Årlig arkivering 2002

Vilken har varit den största svårigheten inför reformen?

– Det har gått långsammare än väntat att få förskrivarna att ange arbetsplatskoder på recepten. Tyvärr drabbas en tredje part, kunden, och inte den förskrivare som har slarvat om koden saknas.

Hur kommer apotekspersonalen att göra om arbetsplatskod saknas på ett recept efter den 1 oktober?

– Det kommer att hanteras på olika sätt i olika landsting. Det ligger inom landstingens ansvarsområde att lösa frågan, även om de kan få hjälp från oss.

Vilken inställning har apotekspersonalen till förändringarna?

– Jag har inte uppfattat att det finns några direkta aversioner mot reformen. Många tycker nog att det känns positivt att medverka till att samhället sparar pengar. Dessutom finns ju lokala, välfungerande överenskommelser om generisk substitution redan idag på många håll, i dessa fall blir förändringen inte så stor.

Hur har pilotkörningarna av nya ATS gått?

– Det har gått ganska problemfritt och systemet har upplevts som ett bra stöd. Vi har använt en delleverans av Läkemedelsverkets lista över utbytbara läkemedel.

Kommer det att bli längre köer på apoteken efter den 1 oktober?

– Det kommer att ta tid att förklara de nya reglerna för kunderna, så i ett initialskede är det möjligt att det blir så.

När Heart Protection Study, HPS, presenterades vid AHA-kongressen i november 2001, möttes den av jubel och breda leenden. Många hetsade upp sig och tyckte att nu var det bevisat att statinerna var ett universalmedel som näst intill borde administreras via dricksvattnet. De med mer sans i kroppen tyckte att publikationen, som till slut kom den 6 juli i år, nog borde inväntas för att se saken i sitt rätta perspektiv.
Enligt svenska bedömare innebär HPS att det nu finns ett mycket stort kunskapsunderlag avseende både primär- och sekundärpreventiv lipidreglerande behandling, även för patienter med låga och normala lipidnivåer. Så pass stort att Läkemedelsverket ska ha en workshop i december för att diskutera nya behandlingsriktlinjer.
– HPS visar att simvastatin har gynnsam effekt på flera riskgrupper än vi känt till tidigare, säger Jan Håkansson, ordförande i SFAM:s läkemedelsråd och distriktsläkare i Krokom.
– För första gången visar en studie att effekten av statiner är positiv oavsett vilken startnivå patienten har. Det får anses revolutionerande att även personer med mycket låga kolesterolvärden har lika bra effekt av behandlingen som de med höga kolesterolvärden, säger Leif Erhardt, docent vid universitetssjukhuset MAS i Malmö.
Det finns dock läkare som är negativa till statinerna och istället manar till försiktighet.
– Som alla andra läkemedel har statinerna både positiva och negativa effekter. Vi har hittills mest hört om de positiva. De många dödsfallen kopplade till Bayers cerivastatin borde emellertid få oss att stanna upp och tänka efter, säger Uffe Ravnskov, docent i Lund.
Svenska läkare som Läkemedelsvärlden har talat med är rörande överens om att statiner långt ifrån ska ges till alla.
– Utifrån vad vi vet i dag ska inte alla ha statiner, säger Ulf de Faire, professor vid Enheten för kardiovaskulär epidemiologi vid Karolinska Institutet.
– Men det behövs en aggressivare policy för att nå uppsatta behandlingsmål. Problemet är att det är både en över- och en underbehandling. Bland hjärt-kärlsjuka, inklusive diabetiker, är man ofta för försiktig.
Enligt det svenska diabetesregistret får enbart 20-25 procent av diabetikerna lipidsänkande behandling.
– Den nivån bör snarare ligga nånstans runt 50-60 procent, anser Peter Nilsson, docent vid universitetssjukhuset MAS i Malmö.

Måste bedöma hela riskprofilen
HPS-studien inkluderade runt 20 000 patienter. Därmed är det den största av alla statinstudier – men även den har sina begränsningar att ha i åtanke när studien värderas.
– Den gäller ej lågriskpatienter eller till exempel män som bara har ett svajigt högt kolesterol. Det krävs fler riskfaktorer för god kostnadseffektivitet. Den gäller inte heller icke-vita populationer och därmed är studien inte utan vidare applicerbar på majoriteten av världens befolkning, menar Peter Nilsson.
Trots det menar många att resultaten av alla de stora studierna (4S, Care, Lipid, Woscops och HPS) är så entydiga att i princip alla med någon riskfaktor bör få en statin.
– Men det räcker inte att bara ha ett förhöjt kolesterol utan andra riskfaktorer. Man måste bedöma hela riskprofilen. Således ökar anamnesens betydelse och provernas betydelse minskar, säger Peter Nilsson.
Samtidigt är de läkare som Läkemedelsvärlden pratat med överens om att den individuella risken måste beaktas.
– Man måste bedöma patientens globala risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom, över ett definierat tidsintervall som ofta är 10 år, säger Leif Erhardt.
Utifrån HPS-resonemanget menar de som är negativa till studiens resultat att medikaliseringen ökar och att friska människor sjukförklaras. Men varken Leif Erhardt eller Peter Nilsson tillhör de negativa.
– Vi talar inte om att sjukförklara och medikalisera friska människor, utan i första hand redan identifierade sjuka människor. För friska människor gäller naturligtvis i första hand livsstilsmodifiering och det kan inte nog understrykas att ett sunt levnadssätt alltid måste vara det första att satsa på, säger Leif Erhardt.
– Statinbehandling bör reserveras för patienter med grav hjärt-kärlsjukdom, patienter som till exempel haft flera hjärtinfarkter eller som har annan allvarlig kärlsjukdom – tillstånd där den förväntade livstiden är kraftigt reducerad. Behandling av friska människor med statiner anser jag vara kontraindicerad.
Dessutom är han oroad för att statinerna är carcinogena, både hos människa och försöksdjur.
– Lägger man ihop data från de två simvastatinstudierna 4S och HPS, finner man att hudcancer, den cancerform man först kan förvänta sig att upptäcka, har ökat signifikant i behandlingsgrupperna, säger Uffe Ravnskov, som egentligen tycker att det skrivs ut på tok för mycket statiner i dag.
– Jag är rädd för att den intensiva marknadsföringen i och med HPS-studien kan leda till en ytterligare ökad förbrukning.
Men Peter Nilsson är inte lika oroad.
– Statinförskrivningen kommer att öka för riskpatienter, dels beroende på HPS-resultaten och dels på att patentskyddet för simvastatin går ut våren 2003.
Eftersom även patentet på pravastatin snart går ut, kommer sannolikt priserna på dessa preparat att sjunka, vilket kan kompensera en ökad användning.

Slopa subventioneringen
Samtidigt som starka krafter vill få läkarna att förskriva mer statiner, höjs allt fler röster för att satsa pengarna mer effektivt.
I Holland oroas läkare av att den nya regeringen kommer att inkludera statiner på en lista med så kallade livsstilsläkemedel. Därmed skulle statinerna höra till de läkemedel som inte bekostas av det holländska högkostnadsskyddet.
I Sverige drivs en liknande linje av Michael Sjöström, docent vid Centrum för nutrition och toxikologi på Karolinska Institutet. I en debattartikel är han kritisk till den alltför stora förskrivningen av statiner.
– Jag tycker inte att statiner är indicerat till den stora massan. Jag tycker att man borde strama upp indikationerna så att de bara används på dem som verkligen är hjärt-kärlsjuka. De som bara har förhöjda kolesterolvärden behöver inte en statinbehandling.
Michael Sjöström vill gå så långt som att helt slopa subventioneringen av statinerna. Pengarna vill han istället lägga på information om bättre kost- och aktivitetsvanor, samt forskning inom området.
Bara en vecka senare fick han mothugg av Arne Melander, ordförande i Stiftelsen Nepi. Han tycker istället att subventioneringen ska behållas, men bara på de statiner som räddar liv.
Enligt en nyligen publicerad rapport från Nepi är det bara simvastatin och pravastatin som har dokumenterad patientnytta avseende morbiditet och mortalitet i randomiserade kontrollerade långtidsstudier. Sådan dokumentation saknas för de två övriga statinerna i Sverige, nämligen atorvastatin och fluvastatin.
I samma rapport slås det fast att nyttan är störst bland hjärtsjuka personer med förhöjda kolesterolvärden; 160-200 sådana patienter måste behandlas för att årligen rädda ett liv. Vidare beräknas det att läkemedelskostnaden för ett vunnet levnadsår blir 100 000 kr för sekundärprevention men 400 000 kr vid primärprevention.

Har inneburit en revolution
Diskussionen har även kommit att röra sig kring vem som ska betala för den snabbt ökande förskrivningen av dessa läkemedel. Med nya behandlingsriktlinjer från Läkemedelsverket, samt stark marknadsföring för att sprida dess budskap, kan förskrivningen formligen komma att explodera. Men det kan vara motiverat.
– Det är en kostnadseffektiv behandling om den ges till patienter med hög risk. I första hand som sekundärprevention och vid primärprevention till patienter med avsevärt förhöjd risk, säger Jan Håkansson.
Kostnadsfrågan engagerar, men de flesta anser att det är en politisk fråga att avgöra vad ett räddat liv får kosta och hur mycket förebyggande behandling ett samhälle ska ha råd med.
– Om ett samhälle inte har råd med väl dokumenterad behandling är det nåt som är fel. Statiner har inneburit en revolution för högriskgrupper. De minskar sjuklighet och död, säger Ulf de Faire.
Jan Håkanssons käpphäst innefattar dock ett större begrepp än bara kostnader.
– Läkarkåren måste tillägna sig den svåra konsten att värdera risker. Utifrån det måste läkaren utforma interventionsåtgärder med lyhördhet för patientens synpunkter och respekt för patientens integritet, säger Jan Håkansson.
Fredrik Hed

Denna fråga kommer att diskuteras inom berörda organ inom LIF.

Richard Bergström

Cecilia Kennerfalk

Läkemedelsindustriföreningen

Läkemedelsvärldens faktureringsadress är enligt följande:

Läkemedelsakademin i Stockholm AB

Att: Läkemedelsvärlden

Box 1136

111 81 Stockholm

Den mest kända effekten av statiner är att de sänker plasmakoncentrationerna av det onda kolesterolet, LDL. Statinerna hämmar ett enzym som är avgörande för kolesterolsyntesen. LDL kan sänkas med upp till 60 procent. Triglyceridnivåerna reduceras också, och det goda kolesterolet, HDL, stiger.

Det enzym som påverkas är inblandat i syntesen av andra ämnen också. Man vet att statiner därför ger vasodilatation och motverkar inflammation.

? Det är viktigt att poängtera att det här är olika kunskapsnivåer. Ju lägre LDL desto lägre dödlighet, det behöver man inte ifrågasätta. Det andra är intressanta nya aspekter som fordrar fortsatta prövningar, säger professor Anders G Olsson på Hälsouniversitetet i Linköping.

? Det är komplext och jag tror det är viktigt att man inte fäster för stor vikt vid de här effekterna. Det ligger i industrins intresse att hävda andra effekter än bara kolesterolsänkningen. Man vill gärna hävda att man är bättre på att hämma inflammation eller liknande. Men sedan måste man ju översätta det i färre hjärtinfarkter eller minskad dödlighet, och där finns ju inga som helst data.

–? Sedan är ju frågan om det här skiljer mellan olika statiner. Jag har inte sett några data på att någon statin skulle vara bättre än någon annan på det här området. I alla fall inte så att man kan dra kliniska slutsatser.

För Björn Beerman på Läkemedelsverket är de mindre utforskade effekterna av statiner viktiga för resonemang kring subventionering av läkemedlen. Eftersom effekten på inflammation och vasodilatation kan påverka statiners effektivitet så tycker han att en bra kolesterolsänkning i sig inte kan motivera att ett läkemedel får ingå i förmånssystemet.

Förhöjda kolesterolvärden är inte enbart en riskfaktor för hjärtkärlsjukdom utan har på senare år visat sig innebära en ökad risk även för demens och benskörhet.
Sambandet mellan kardiovaskulära riskfaktorer och Alzheimers sjukdom är idag ett av de mest aktiva områdena inom Alzheimerforskningen. Studierna kring benskörhet har däremot visat ett mer oklart samband.

Visar skyddande effekt
Tre nya studier som presenterades på den stora Alzheimerkongressen i Stockholm i juli bekräftar resultaten från tidigare epidemiologiska studier som indikerat ett samband mellan statiner och minskad risk för sjukdomen. Den nya forskningen ger också vissa förklaringar till varför och hur dessa läkemedel kan påverka cellulära processer som orsakar Alzheimers sjukdom.
I en studie i Boston, USA, reducerade statiner den relativa risken att utveckla Alzheimers sjukdom med 39 procent. Studien omfattade 895 alzheimerpatienter och 1 483 familjemedlemmar till alzheimerpatienter. Med ett detaljerat frågeformulär samlade forskarna information om diet, ålder kön, utbildning, tidigare sjukdomar och läkemedelsbehandling.
Studien är den största hittills som undersökt sambandet och den första studien som inkluderat patienter från Afrika.
Forskarna som gjort studien menar att statiner är den enda kolesterolsänkande behandling som visar en signifikant skyddande effekt.

Förklarar statineffekten
En studie som gjorts i London pekar på biokemiska mekanismer som kan stå för statinernas skyddande effekt. I cellkultur hittade forskarna samband mellan statiner, kolesterolnivåer och produktionen av beta-amyloid som aggregerar till de skadliga plack som orsakar Alzheimers sjukdom. Forskarna fann att användning av statiner för att reducera kolesterolnivåer drastiskt sänkte produktionen av beta-amyloid. Tidigare har forskargruppen visat att ökat cellulärt kolesterol ökar bildning av beta-amyloid.
Även japanska forskare har studerat effekten av statiner på beta-amyloid. De fann att statiner i cellkultur reducerade produktionen av beta-amyloid och att reduktionen var direkt proportionell till statindosen.
Kosten har betydelse
Resultaten av en stor finsk studie bekräftade betydelsen av att sänka riskfaktorer som högt blodtryck och högt kolesterol. Miia Kivipelto vid universitetet i Kuopio i Finland menar att dessa riskfaktorer är lika viktiga som genetiska. Hon har tillsammans med sina kolleger gjort en studie på 1 449 patienter som har följts av finska epidemiologer sedan 1972.
Miia Kivipelto har kommit fram till att individer som har den så kallade Alzheimergenen har omkring dubbelt så stor risk än andra att utveckla sjukdomen. Men om dessa personer också har högt blodtryck löper de fem gånger högre risk att utveckla Alzheimer sjukdom och om de dessutom har höga kolesterolvärden är risken åtta gånger högre än friska personer utan genetisk riskfaktor.
Miia Kivipelto tror att det är mer effektivt att förebygga sjukdomen med fettsnål mat än att behandla den.
? Att sätta in behandling när sjukdomen redan har visat sig har kanske inte lika stor effekt eftersom det redan finns mycket förändringar i hjärnan, säger hon.
?Men å andra sidan kan statiner ha andra gynnsamma effekter och för de som redan har höga kolesterolnivåer är det naturligtvis viktigt att behandla med statiner. Blivande randomiserade studier får visa om statiner har någon roll i behandlingen av Alzheimers sjukdom.

Osäker påverkan på benskörhet
Statinerna hämmar samma biokemiska nedbrytningsväg som aminobisfosfonater och därför har man antagit att läkemedelsgruppen kan ha en gynnsam effekt även på osteoporos.
Tidiga lovande resultat av djurstudier och ett par observationsstudier stödde sambandet mellan statinanvändning hos äldre och minskning av risk för höftfrakturer. Dessa observationer har dock inte bekräftats i randomiserade studier.
Birgitta Gerne

Antalet globala storsäljande läkemedel i stil med Astrazenecas omeprazol (Losec) väntas blir allt färre i framtiden. Thomas Lönngren, ordförande för den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA, redovisade vid en konferens nyligen siffror som visar att antalet ansökningar om godkännande för så kallade NCE:s (New Chemical Entities) minskat kraftigt de senaste åren.

Monumentala förväntningar

Därför blir de fåtal guldägg som industrin levererar allt viktigare. Astrazenecas statinpreparat rosuvastatin (Crestor) väntas bli ett av dessa och allt annat än en monumental försäljningsframgång skulle göra aktiemarknaden besviken. Världsmarknaden för statiner beräknas vara värd över 14 miljarder amerikanska dollar och växer stadigt.
En strid ström av studieresultat om rosuvastatin har presenterats vid internationella konferenser; nu senast vid European Society of Cardiology (ESC) i Berlin i början av september. Sammantaget har medlet visat sig sänka LDL-kolesterolnivåerna bättre än statinerna på den nuvarande marknaden. Den senast publicerade studien jämförde rosuvastatin med atorvastatin (Lipitor) över hela doserings-
intervallet 5-80 mg, och visade på en i genomsnitt 8,4 procent större LDL-sänkning för Astrazenecas preparat.
Skillnaden är också signifikant större än den man normalt ser vid en dubblering av dosen av de befintliga statinerna (sex procent). Studier har också visat på en mer effektiv höjning av det goda HDL-kolesterolet.
I juni 2001 inlämnades registreringsansökningar för rosuvastatin i EU och USA. I EU väntas medlet godkännas i referenslandet Nederländerna under hösten och enligt Astrazeneca bör preparatet finnas på apo-
ftekshyllorna senast i början av 2003. I USA har dock produktlanseringen försenats; FDA begärde i början av augusti in ytterligare dokumentation som ska inlämnas under första kvartalet 2003. Sedan har FDA rätt att ta sex månader på sig för att ta ställning till de nya uppgifterna.
? Det handlar inte om nya studier utan information om längre tids behandling från pågående studier. Detta krav ska ses i skenet av vad som hände med Lipobay förra sommaren. Inget tyder dock hittills på att det finns något samband mellan den kraftigare kolesterolsänkningen och en eventuell ökad frekvens av den aktuella biverkningen, snarare verkar biverkningsnivån vara på samma nivå som för övriga statiner, säger Ann-Charlotte Knutsson på Astrazeneca.

Fantastisk nyhet ? eller?

?Fantastiska nyheter för såväl patienter som den medicinska världen?, fastslår huvudförfattaren till den senaste Crestor-studien i Astrazenecas pressmeddelande. Men hur stort är egentligen behovet av ytterligare en statin, som visserligen sänker LDL och höjer HDL något bättre, men där studier som belägger en minskad dödlighet i hjärtkärlsjukdom inte lär publiceras på länge än?
Tesen ?the lower the better? avseende LDL lär bli fundamental i Astrazenecas marknadsföring liksom i Pfizers nuvarande för atorvastatin ? men stämmer den verkligen?
? Jag ser inget behov av någon ny ?superstatin?. Jag känner inte till några resultat som talar för att en statin med högre potens vad gäller LDL-sänkning också skulle ha en bättre mortalitetssänkande effekt på aktuella patientgrupper. Mycket talar för att mortalitetssänkningen inte medieras via LDL-sänkningen utan via någon annan mekanism, säger Anders Hernborg, distriktsläkare i Laholm.
Han kallar atorvastatins framgång osportslig.
? Bättre resultat på surrogatvariabler som LDL och HDL kan i detta fall bara fungera som hypotesgrundande. För att man ska byta från simvastatin och pravastatin till atorvastatin eller det nya medlet krävs stora jämförande kliniska studier som visar bättre effekt på för patienterna meningsfulla effektmått, det vill säga ?hårda endpoints?.
Anders G Olsson, professor och föreståndare för Kliniskt forskningscentrum vid Hälsouniversitetet i Linköping, som medverkat i kliniska prövningar för samtliga statiner på marknaden samt rosuvastatin, håller inte med. Enligt honom är resonemanget stelbent ? lägre är högst sannolikt också bättre ? och han anser att rosuvastatin i högsta grad fyller en funktion.
? Det är visat att kolesterolsänkning förlänger livet och det är biologiskt sett plausibelt att en sänkning långt ner under målnivåerna är fördelaktig. Visst behöver detta dokumenteras, men samtidigt måste man använda det sunda förnuftet. Vi vet hur naturen fungerar, och det finns inga skäl att tro att grundreglerna inte skulle gälla även vid lägre kolesterolnivåer, säger Anders G Olsson.

Absorptionshämmare på väg

Vid sidan av rosuvastatin är det nya blodfettssänkande preparat som ligger närmast marknaden MSD och Schering Ploughs gemensamma kolesterolabsorptionshämmare ezetimibe (Zetia). Medlet är det första som selektivt blockerar upptaget av kolesterol från födoämnen och gallsyra i tarmen, och är främst avsett som tillägg till statinterapi.
? Man uppnår då en potentierad effekt som kan liknas vid den man ser vid tillägg av preparat vid hypertonibehandling. Den extra LDL-sänkningen är i storleksordningen 20-25 procent, säger Thomas Philipsson, produktchef för Zetia på MSD.
Enligt en fas III-studie som offentliggjordes på ESC-kongressen i Berlin i början av september sänker kombinationen atorvastatin och ezetimibe LDL-kolesterolet bättre än en dubblerad normaldos av atorvastatin.

Den 8 augusti i fjol meddelade Bayer att man med omedelbar verkan återkallat sitt statinpreparat cerivastatin (Lipobay) från samtliga marknader i världen där det funnits registrerat.
Orsaken var ett stort antal rapporter om muskelpåverkan av typen rabdomyolys. Globalt hade 52 dödsfall på grund av biverkningen kommit till företagets kännedom; i 32 fall var cerivastatin det enda blodfettssänkande medlet och i resterande fall hade medlet kombinerats med lipidsänkaren gemfibrozil (Lopid).

?Uppgift för sjukvården?

Även övriga statiner på marknaden kan ge rabdomyolys, men gör det av allt att döma betydligt mer sällan än cerivastatin. Denna klasseffekt för statingruppen är ingen nyhet och anges exempelvis tydligt under Varningar och försiktighet i Fass för samtliga statiner på den svenska marknaden. Biverkningen är dosberoende; antalet fallrapporter av rabdomyolys ökade med ökande dos av cerivastatin.
Med dagens avancerade system för biverkningsrapportering kan man undra om 52 personer verkligen ska behöva dö innan ett läkemedels farlighet upptäcks och preparatet tas från marknaden.
? Ingen hade behövt dö om kommunikationen mellan läkare och patienter hade fungerat som den skulle. Biverkningstypen var känd och tydliga varningstexter fanns som talade om att behandlingen skulle stoppas vid de aktuella symtomen. Det här är ett typexempel på vad dålig kommunikation mellan läkare och patienter kan ställa till, säger Björn Beermann, professor vid Läkemedelsverket.
? Vår uppgift på Läkemedelsverket är i första hand att se till att det finns adekvata varningstexter, vilket vi också gjort i detta fall. Att läkarna inte läser på eller inte ger information är ett stort problem. I första hand faller det under hälso- och sjukvården och Socialstyrelsen.

Åtgärder i november

Utöver detta aktualiserar händelseförloppet frågan om dagens system för biverkningsmonitorering efter godkännandet verkligen är optimala.
? Fram till godkännandet är de flesta överens om att området är välreglerat. Det har också länge funnits en insikt om att kunskapen vid godkännandet är ofullständig. Händelserna förra sommaren har gjort att vi startat en diskussion om hur systemet för att upptäcka biverkningar efter godkännandet kan förbättras. Här kommer beslut om konkreta åtgärder, både på EU-nivå och nationellt, att presenteras senast i slutet av november, säger Ingemar Persson, professor vid Läkemedelsverket.