Årlig arkivering 2004

Vi farmacevter leker inte läkare, vi är fullt införstådda med att det är läkaren som ställer diagnos och bland annat ordinerar läkemedel. Men det är vi som är läkemedelsexperterna, vi ägnar ju det mesta av vår tid åt läkemedel. Det åligger oss att vid expedition av läkemedel förvissa oss om att patienten kan använda sitt läkemedel på rätt sätt. Det ska vi göra genom individuellt anpassad information. Detta står att läsa i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Så även om läkaren gett sin patient fullödig information, är det vår arbetsuppgift att ta reda på att så skett. När det gäller biverkningar är det nog oftare fabrikanternas bipacksedlar som skrämmer patienterna än samtalen med oss. Jag kan naturligtvis inte svara för alla mina kollegor, men de flesta av oss pratar biverkningar, när patienten frågar. Vår avsikt är verkligen inte att skada förtroendet mellan läkare och patient, vi har också patientens bästa för ögonen.

Avslutningsvis vill jag uppmana till bättre samarbete mellan läkare och farmacevter. Vi vet att en stor del av de patienter som kommer akut till sjukhusen gör det på grund av felaktig läkemedelsanvändning. Så både läkare och farmacevter har ett viktigt arbete att förhindra onödigt lidande och onödiga kostnader, och det kan vi göra tillsammans.

Anneli Åkesson
Leg. receptarie
Dosapoteket, Malmö

I en artikel i Läkemedelsvärlden (nr 1-2/04, sid 36, reds anm) kritiseras Läkemedelsverket för att bedömningen av losartan har ?gått väl snabbt?. Handläggningen tog tio månader. Det finns en allmän uppslutning för att nya rön skall komma till patienten så snart som möjligt. Godkännandet byggde på ett fåtal publicerade studier och materialet var förhållandevis lätt att överblicka.

Losartan godkändes den 20 mars 1998 för behandling av hjärtsvikt när behandling med ACE-hämmare ansetts olämplig. Dokumentationen var begränsad och byggde på att analyser av två placebokontrollerade fas III-studier (1, 2) samt ELITE-studien (3) talade för att losartan reducerar risken för förtidig död och att denna effekt är åtminstone likvärdig effekten av kaptopril. Då dokumentationen var begränsad ansåg Läkemedelsverket att vid hjärtsvikt bör patienterna i första hand behandlas med ACE-hämmare. Om patienterna av någon anledning inte tolererar sådan behandling, till exempel på grund av hosta, skulle losartan kunna vara ett andrahandsmedel för att minska dödligheten i den svåra sjukdomen hjärtsvikt speciellt som studierna talade starkt emot negativa effekter av behandling med losartan.

Läkemedelsverket kritiseras även av Liedholm för att ännu inte ha godkänt indikationen hjärtsvikt för candesartan. Grunden för att en indikation ska godkännas är att berört företag lämnar in en ansökan för utredning. Någon ansökan har dock inte inlämnats vad gäller candesartan och hjärtsvikt.

Att avgiftsfinansieringen skulle påverka handläggningstiderna i det enskilda fallet är långsökt. Avgiften relaterar till typen av åtgärd, inget annat. Den som tjänar pengar på att sälja produkten bör betala för samhällets kostnader för försäljningstillstånd och efterkontroll.

Gunnar Alvan
Generaldirektör
Läkemedelsverket

Detta utspelade sig i slutet av januari på apoteket Hjorten i Västerås. En äldre dam kommer in och önskar bli expedierad Lanzo 30 mg samt Magnecyl 500 mg (dosering 1×3). I kundkommunikationen mellan farmacevten och kunden framgår att hon sedan en längre tid tillbaka ordinerats Lanzo 30 mg efter en större operation av magsäcken. Receptet på Magnecyl var nytt och hade tilldelats henne efter ett telefonsamtal med en läkare.

Farmacevten ifrågasätter magnecylordinationen då patienten inte kan redogöra för att hon har någon smärta, dels på grund av eventuell kontraindikation med lanzoordinationen. Förskrivande läkare kontaktas och receptet ändras till Magnesium Recip 120 mg. Tid för expedition av kunden blev 30 minuter. Kunden var nöjd med handhavandet av ärendet.

Vad tänker den förskrivande läkaren efter detta samtal med farmacevten? Är hon irriterad över att farmaceuten ifrågasatt hennes ordination eller är hon tacksam för att sjukvården eventuellt besparats pengar och resurser på att behöva ta emot denna patient i framtiden? Skulle jag som ansvarig farmacevt hellre sett till effektiv expeditionstid och besparat väntande kunder längre väntetid genom att förbise magnecylreceptet?

Har inte ni som läkare ansvar/ skyldighet att i alla lägen se till patientens bästa även om det innebär att en annan profession går in och åtgärdar misstag? Gjorde jag fel i detta ärende? I så fall har jag nog enligt ert inlägg gjort mig skyldig till ineffektivitet i många fler fall. Ber ödmjukast om ursäkt….

Martin Elfverson, Farmacevt
Apoteket Hjorten, Västerås

Docenten och läkaren Leif Bergdahl i Täby kritiserar i ett inlägg i nr 1-2/04 farmaceuters information till patienterna. För att understryka hur allvarligt han ser på denna interferens med läkarens exklusivitet skriver han: ?Jag har mycket ofta fått informera mina patienter om att kolesterolsänkande mediciner har biverkningar som dock aldrig leder till döden, men att ett högt kolesterol ofta orsakar ond bråd död!

Därför vill jag gärna ta över den bergdahlska pekpinnen och med den rikta Bergdahls uppmärksamhet på (1) det faktum att den kolesterolsänkande medicinen cerivastatin (Lipobay) indrogs efter det att ett stort antal dödsfall inträffat i ett tillstånd som förvisso kan framkallas med samtliga statiner (rhabdomyolys), (2) att sänkning av ett högt kolesterol hos medelålders (skotska) män utan påvisad hjärtsjukdom förhindrar ETT dödsfall per år om man behandlar 556 sådana män (effekten dessvärre dock ej signifikant), (3) att inga motsvarande siffror finns för kvinnor, (4) att beläggen för ett högt kolesterols betydelse för förhöjd mortalitet är bräckligare än vad Berdahl synes tro (fråga till exempel Lars Werkö), (5) att statinernas gynnsamma effekt hos hjärtsjuka patienter är dåligt relaterad till omfattningen av kolesterolsänkningen och alltmer antas bero på andra mekanismer än på kolesterolsänkningen.

Visst finns det en risk att farmaceuter kan skrämma patienter. Själv blir jag mera skrämd av bristfälliga terapeutiska kunskaper hos mina egna kolleger.

Arne Melander
Professor, leg. läkare
Chef, stiftelsen NEPI

Målet för läkemedelsforskningen bör vara att få fram effektiva läkemedel inom de områden där de saknas mest. Eftersom endogena faktorer i hög utsträckning påverkas av människans omgivning måste preklinisk forskning samspela med klinikers observationer och erfarenheter för att målet skall nås. Samtidigt som forskningsgränsen mellan dessa två världar försvagats, har dock förutsättningarna för dem blivit alltmer olika.

Den prekliniska forskningen har stora resurser och utvecklas snabbt. Resultaten är patenterbara. Genomforskning, proteomics och biomarkörer är exempel på heta forskningsområden. Läkemedel och in vitro-diagnostika, som bygger på resultat inom dessa områden, förväntas leda till behandlingar med snabbare tillfrisknande som följd.

Den kliniska forskningen är på efterkälken. Antalet patienter i kliniska prövningar har halverats de sista fyra åren. Forskning, som inte är uppdragsfinansierad, har dåligt med resurser. Kunskapsläget inom diagnos, prognos, läkemedelskombinationer, biverkningar och långvarigt bruk släpar efter. Beror de uteblivna genombrotten i dagens läkemedelsforskning på att för få prekliniska forskare har kontakt med patientvärlden?

Vad orsakar eftersläpningen? Byråkratiseringen av sjukvården och inflödet av personal som saknar medicinsk utbildning? Har fokus flyttats från behandling och forskning till folkhälsa och upplysning? Har vi fått ett ledarskapsideal som åsidosätter personligheter med forskningsintresse?

Någon återvändo till den roll klinisk forskning tidigare haft skymtar inte. Mer resurser till vården är inte lösningen, eftersom dessa tas om hand av andra intressenter än forskare. Vart tog till exempel den sparade miljarden på generisk substitution vägen?

Mer klinisk forskning kan åstadkommas om denna får större utrymme på andra vårdverksamheters bekostnad, men en sådan förändring saknar stöd i landstingen. Läkemedelsförmånsnämnden har däremot förutsättningar att förändra. Subventionsgraden ska ju anpassas till behandlingsresultatet, det vill säga hur positiv relationen mellan diagnos, prognos och läkemedelseffekt är (Subventionen av Viagra föll på svårigheten ? ingen svårighet enligt viss expertis ? att diagnostisera erektil dysfunktion). Ju mer hänsyn till förutsättningarna för läkemedels insättande nämnden tar, desto mer stöd kommer den kliniska forskningen att få.

En åtgärd kan emellertid omgående vidtas för att närma biomedicinsk grundforskning till patientnära forskning. Ta med diagnos och förskrivningsorsak i den omdiskuterade läkemedelsdatabasen!

Enligt en teori krymper vissa områden av hjärnan vid depression. Den teorin har stärkts av djurförsök utförda i USA som visar att dagens antidepressiva läkemedel hjälper till att återbilda hjärnceller i hippocampus. En annan amerikansk studie, utförd på 38 kvinnor, visar att det finns ett samband mellan storleken på hippocampus och behandling med antidepressiva medel (se LMV 9/03).

Experter på depression bedömer dessa rön som betydelsefulla för hur framtidens antidepressiva kommer att verka.

? Det är i djurförsök solklart att de antidepressiva vi använder ökar nervcellstillväxten i hippocampus, säger Lars von Knorring.

Hans Ågren, professor i psykiatri vid Huddinge Universitetssjukhus, anser att stimulera cellnybildning och motverka celldöd i hippocampus är det intressantaste spåret i jakten på nya antidepressiva. En del redan existerande mediciner, som litium och antiepileptika, skulle kunna verka på det sättet, men läkemedel som är mer riktade och specifika står för dörren, menar Ågren.

Ett problem med dagens antidepressiva är att de har lång anslagstid. En tänkbar anledning till det är att det är just tillväxten av hjärnceller som leder till resultat och att det tar viss tid innan hippocampus ökat i volym från behandlingens början. Om det här kartläggs mer kommer vi kanske att få läkemedel som verkar på samma sätt som nervcellernas tillväxtfaktorer.

Kortisol som måltavla

En annan linje i forskningen är att minska kortisolhalten hos patienterna.

? Hyperkortisolemi i samband med depression är känt sen 25 år tillbaka. Därför är en av de enklaste och mest spännande idéerna att reducera kortisol hos deprimerade, säger Lars von Knorring.

Det finns olika sätt att göra det. Ett är att blockera Corticotropin Releasing Hormon (CRH) som styr insöndringen av kortisol från binjuren.

Alternativt kan man med hjälp av antiglukokortikoid behandling minska kortisolhalten i blodet. Tanken är densamma fast i det senare fallet verkar medicinen perifert i stället för centralt.

Lars von Knorring tror att det kommer att dröja minst fem år innan vi får se färdiga mediciner som är riktade mot kortisol. Några företag bedriver forskning om kortisol och depression, men den är fortfarande i ett relativt tidigt skede.

Kortisoldämpning kan också bli aktuellt vid behandling av stress. Depression och stress är två tillstånd med liknande hormonspegel och det är möjligt att vi i framtiden kommer att få antidepressiva medel med särskild antistress-profil (se LMV 1-2/01). Kortisolbehandling skulle enbart kunna hjälpa depressions- och stresspatienter med förhöjda nivåer av hormonet.

Nya antidepressiva behövs

Antidepressiva läkemedel har i princip sett likadana ut sen 1950-talet. Visserligen är läkemedlen idag mer selektiva för noradrenalin eller serotonin, men alla som finns nu fungerar enligt principen att höja halten monoaminer i hjärnan.

Lars von Knorring menar att det behövs nya typer av mediciner och att det finns tre viktiga skäl till det.

För det första tar det lång tid för SSRI och tricykliska antidepressiva (TCA) att börja verka, vilket leder till att en del patienter avbryter behandlingen eftersom biverkningarna är särskilt uttalade i början. För det andra blir många patienter inte helt återställda även om de blir bättre och det tredje skälet är att 20 procent inte svarar på läkemedel.

? Dessa patienter måste byta till något som verkar på ett helt annat sätt, säger von Knorring.

Conny Nordin, professor i psykiatri vid Linköpings universitet, anser att även om det vore bra med nya antidepressiva borde de som finns idag utnyttjas optimalt i första hand. Framför allt är det viktigt att kunskapen om SSRI och TCA ökar bland alla läkare som skriver ut dem. Kunskap om dosering och vilken biverkningsprofil de olika medicinerna har skulle vara till stor nytta för patienterna. Att bestämma blodkoncentration rutinmässigt skulle också gagna patienterna.

Ett annat viktigt steg i att förbättra användandet av de befintliga medlen är att testa olika läkemedel mot olika symtom.

? Egentlig depression defineras genom att 5 av 9 symtom är uppfyllda. Det innebär att en patient som uppfyller kriterierna 1-5 och en patient som uppfyller kriterierna 5-9 endast har ett symtom gemensamt. Ändå får de samma diagnos och samma behandling, säger Nordin.

Många vägar att gå

Förutom nervcellstillväxt och kortisolbehandling finns det flera andra vägar att gå för att finna nya verkningsmekanismer. De viktigaste av dem är substans P-antagonister, neuropeptid Y-agonister och NMDA-analoger.

Neuropeptiden substans P medierar smärta, men har också visat sig ha samband med depression. Djurförsök har visat att höga nivåer av substans P leder till beteende som tyder på oro och ångest. Hypotesen är att blockad av substans P-receptorer hos människor har en ångestdämpande och antidepressiv effekt.

Det företag som varit längst fram i utvecklingen av substans P-antagonister mot depression är MSD, men i höstas lades programmet ner i fas tre. Den antidepressiva effekten av det aktuella preparatet nådde inte upp till förväntningarna. Däremot används samma preparat, aprepitant, mot illamående som utlöses av cytostatikabehandling. Aprepitant har nyligen blivit godkänt av Läkemedelsverket.

Flera företag har haft substans P-antagonister i pipeline för olika indikationer. Bland annat Novartis, GSK och Pfizer. Inger Ahlenius som är medicinskt ansvarig för CNS-forskning på Pfizer bekräftar att de har en substans P-antagonist under utveckling men vill inte uttala sig om när det nya preparatet kommer ut på marknaden eftersom mycket kan hända på vägen.

Enligt specialister på depression kommer substans P-blockare att komma.

? Samtliga djurtester av substans P-antagonister ser bra ut. Därför kommer det med stor sannolikhet förr eller senare komma substans P-antagonister mot depression, säger Lars von Knorring.

Det har visat sig att deprimerade ofta har låga nivåer av neuropeptid Y i ryggmärgsvätskan. Enligt uppgift har flera företag provat substans Y-agonister mot depression.

NMDA-receptorantagonister kan bli intressanta som antidepressiva, men enligt Hans Ågren är de ännu intressantare för att dämpa ångest.

Nya SSRI

Det kommer också att komma ett antal nya SSRI-preparat de närmaste åren, men de kommer inte att tillföra något väsentligt, menar Lars von Knorring.

De kan medföra färre biverkningar. Ett stort problem idag är de sexuella biverkningarna. Medicinering leder ofta till minskad sexlust. Sömnlöshet och ångest under insättningsperioden är andra sidoeffekter. Om biverkningarna minskar är det givetvis av stor vikt för patienterna, men några dramatiska förändringar på effektsidan tror inte Lars von Knorring kommer att ske innan läkemedel med nya verkningsmekanismer finns tillgängliga.

I januari anordnade EU:s läkemedelsnämnd CPMP ett expertmöte där den omdebatterade frågan om behandling av barn och ungdomar med SSRI-läkemedel dryftades. Tomas Salmonson, svensk ledamot i CPMP, hade trott att anteckningar från expertmötet skulle finnas på bordet vid CPMP:s ordinarie januarimöte, men så blev inte fallet. Nu kommer ärendet att tas upp på februarimötet istället, efter denna tidnings pressläggning.

Det mesta tyder enligt honom på att nämnden inte väljer samma restriktiva linje som Storbritannien, som kontraindicerat vissa SSRI till patienter under 18 år.

? Jag tror att slutdokumentet kommer att spegla en tveksamhet till att använda kontraindikationer som Storbritannien gjort. Stämningen är att experterna är tveksamma till den hårda linje som Storbritannien driver, säger Tomas Salmonson.

Amerikanska FDA höll en hearing den 2 februari, där det framkom att myndigheten nu delar den brittiska bedömningen om att data talar för att behandling med SSRI hos ungdomar ger en ökad suicidrisk. Innan man genomför eventuella regulatoriska åtgärder ska dock en ny oberoende analys genomföras av forskare vid Columbiauniversitetet.

I Sverige, liksom i de flesta andra EU-länder, skrivs antidepressiva läkemedel av SSRI-typ ut till barn och ungdomar i relativt stor omfattning trots att inget läkemedel är godkänt på indikationen. Detta sker trots att det sedan en tid tillbaka råder konsensus om att läkemedlen inte har en lika positiv effekt hos barn och ungdomar som hos vuxna.

De studier som gjorts har visserligen gett motsägelsefulla resultat, men de som inte lyckats visa någon positiv klinisk effekt dominerar. SBU:s aktuella genomgång omfattade nio studier av antidepressiva läkemedel, och av dessa visade fyra ? bara dessa har publicerats ? positiva effekter.

? En stor brist är att ingen av studierna som vi granskat pågått längre än tio veckor. Behandlingsbehovet kvarstår oftast efter den tidsrymden. Eftersom vi inte haft tillgång till alla opublicerade data har vi inte kunnat värdera den omtalade eventuella ökade risken för självmord, säger Sten Thelander, projektsamordnare vid SBU.

Fluoxetin (Fontex) är det enda läkemedel som visat en positiv effekt hos barn i upprepade studier.

Oroande liten kunskap

Även den andra huvudfåran i depressionsbehandlingen, psykoterapi, är dåligt utvärderad för barn och ungdomar. SBU bedömde att bara tre av 19 studier man hittat inom fältet höll hög standard. Dessa visade på positiva korttidseffekter för tre olika terapiformer, men frekvensen av återfall var hög efteråt och behovet stort av ny eller fortsatt behandling.

Studier som jämför läkemedel och psykoterapi saknas, liksom studier av läkemedelsbehandling och samtidig psykoterapi, trots att det senare ofta är vad som rekommenderas.

? Sammantaget är kunskapsläget oerhört bristfälligt. Ungdomsåren utgör en sårbar fas och det är oroande att vi vet så litet om vad man egentligen bör göra vid depressionssjukdomar i denna ålder. De antidepressiva läkemedlens effekt på den växande hjärnan är inte utredd, säger Sten Thelander.

För äldre patienter med depression är effekten av både läkemedel och psykoterapi väl dokumenterad upp till 75 års ålder. Men för personer över 80 år finns det inga studier alls. Samtidigt har studier visat att äldre oftare har mindre uttalade symtom samt att deras symtom inte passar in i nuvarande diagnoskategorier.
? Det är en stor grupp patienter som behandlas helt utan stöd i några studier. Det är en stor brist, sa professor Kerstin Hagenfeldt, ordförande i SBU:s styrelse vid en presskonferens när rapporten lades fram.
Ett viktigt område är också kopplingen till andra sjukdomar. Depressioner är vanliga vid många kroniska kroppsliga sjukdomar som diabetes, hjärtkärlsjukdom, MS och andra neurologiska sjukdomar. Det saknas idag studier som kan svara på frågan om en effektiv behandling av depressionen förbättrar prognosen för den kroppsliga sjukdomen.

Utsatt grupp
Patienter med bipolär sjukdom är en särskilt utsatt grupp där prognosen när det gäller social funktion och arbetsförmåga är sämre än för egentlig depression.
? Därför är det allvarligt att dagens behandling av bipolära syndrom har ett mycket otillfredsställande stöd i kontrollerade studier. Forskningen har varit mycket begränsad och resultaten från flera pågående studier kommer inte på flera år, sa Nina Rehnqvist, chef för SBU.
Litium är det bäst dokumenterade läkemedlet för den akuta behandlingen av både depressiva som maniska episoder samt som förebyggande behandling.
Observationsstudier talar för att behandling med antidepressiva läkemedel riskerar att utlösa akuta manier, men också tillstånd av ?rapid cycling?, som innebär mer än tre episoder av mani eller depression under ett år.

Psykoterapi lika bra
SBU konstaterar att vid lindriga och måttliga depressioner finns det dokumenterat att flera slags psykoterapier kan ge lika god effekt som läkemedel. Effekten av psykoterapi kommer dock långsammare än för läkemedel.
Mest undersökta och bäst bevisade bland psykoterapierna är beteendeterapi, kognitiv terapi och olika kombinationer av dessa. Det som är gemensamt för de verksamma psyko- terapierna är att de inriktar sig på beteendeproblem som är kopplade till depressionen.
? Tyvärr är väldigt få terapeuter i landet utbildade i dessa metoder, sa professor Marie Åsberg, ordförande för SBU-projektet.
Utländska studier har visat goda behandlingsresultat när man har använt patientundervisning, telefonstöd, elektroniska påminnelser om behandlingsprinciper samt god tillgång till psykologer med utbildning i korttidspsykoterapier.

Tveksamma fördelar
SBU har även granskat hälsoekonomiska data. Det har gjorts ett stort antal studier där nyare läkemedel jämförts med äldre och ofta billigare medel. En kritisk granskning av dessa tyder på att de totala kostnaderna skiljer sig obetydligt mellan äldre och nyare antidepressiva, konstaterar man i rapporten.
Men om man ser till observationsdata och livskvalitetsforskning verkar de nyare medlen ha fördelar. Kostnadseffektiviteten när det gäller psykoterapeutiska metoder har inte jämförts med läkemedelsbehandling i studier av tillräcklig kvalitet, menar SBU.
Enligt rapporten skulle de flesta personer med depression kunna bli helt bra, men för att uppnå det krävs att de behandlingar som finns utnyttjas bättre.
? Idag är många nöjda med att patienten mår lite bättre, ambitionerna måste höjas inom vården, sa Nina Rehnqvist.