Årlig arkivering 2002

?Ny svensk storindustri? löd rubriken på en notis i Dagens Nyheter den 14 februari 1913. Läsarna meddelades att stiftelseurkunden för ?ett stort kemiskt-tekniskt aktiebolag? snart skulle inlämnas.

Frågan om att starta upp ett svensk företag för tillverkning av läkemedel hade stötts och blötts i apotekarkretsar ända sedan mitten av 1890-talet. Man ville ta upp kampen med tyska och schweiziska bolag som då dominerade den svenska markanden för fabrikstillverkade mediciner. Men av olika skäl hade de svenska planerna aldrig kommit längre än till diskussioner. I sanningen låg också att det fram till detta år 1913 hade varit förbjudet i lag att fabriksmässigt tillverka läkemedel. Nu skulle det emellertid ske en ändring. I juni samma år hölls den konstitutionerande bolagsstämman för det nystartade företaget, som döptes efter latinets ord för stjärna till AB Astra. Den första vd:n blev apotekaren Knut Sjöberg.

Planerna var storstilade, och tillverkningsmetoder för ett 40-tal preparat fanns utarbetade. Fabrikstomten, som till en början uppläts av aktiebolaget Kero, låg enligt en redogörelse i Svensk farmacevtisk tidskrift ?fyra minuter från kajplats i Södertälje? och var framsynt nog ?tillräckligt stor äfven för en beräknad större utveckling av fabriken?. Mycket riktigt gick starten och de första åren enligt planerna. Men efter första världskriget inträdde sämre tider. Bolaget köptes 1918 av AB Svensk färgämnesindustri, ASF, som skulle starta upp en nationell kemisk storindustri i klass med dem på kontinenten. Det mesta gick dock snett, och snart stod företaget vid ruinens brant.

Om man ser till senare tiders debatter kanske det var ironiskt att det var staten som via Vin- och spritcentralen grep in och räddade ASF:s anläggningar i Södertälje. Tanken från den socialdemokratiska regeringens sida var att företaget skulle ingå i ett statligt läkemedelsmonopol. Dessa planer kom dock på skam efter regeringsombildning och opinionsstorm.

På initiativ av grosshandlaren Erik Kistner övertogs slutligen Astra för av ett konsortium. Köpeskillingen för det då skuldtyngda läkemedelsbolaget blev symbolisk, en krona! I konsortiet ingick även bankdirektören Jacob Wallenberg, och Astra tog därmed första steget in i Wallenbergsfären. Även om den ekonomiska uppförsbacken skulle fortsätta en tid blev övertagandet från Vin- och spritcentralen en brytpunkt. Det moderna läkemedelsföretaget Astra skulle nu ta form.

Med målmedvetna rationaliseringar och satsningar under ledning av vd:n Börje Gabrielsson gjorde att bolaget gick med vinst från och med 1929. När Gabrielsson slutade som vd 1957 hade Astras omsättning ökat hundrafalt. I början 30-talet gavs utrymme för att ta det viktiga steget att ? om än i liten skala ? starta egen forskning. Under kemisten Bertil Sjögrens ledning utvecklades flera preparat, däribland leverpreparatet Hepaforte mot perniciös anemi och det inkomstbringande sulfapreparatet Sulfatiazol. Under 40-talet följde Astra upp med en satsning på penicillin, en preparatgrupp som under lång tid framöver skulle vara en viktig del av Astras produktportfölj.

Astra hade fått vind i seglen, och via köpen av Tika 1939 och Apotekare Paul G Nordströms fabriker i Hässleholm (senare omdöpt till Hässle) 1942 blev Astra landets dominerande läkemedelsföretag.

Kemister vid Stockholms högskola uppfinner Xylocain

Den 9 oktober 1947 inkom till företagsledningen i Södertälje ett telegram, som torde vara ett av de viktigaste i Astras historia. Erik Bjäringer som var Astras representant i USA lämnade nämligen beskedet att en utredare på det amerikanska patentverket ?antydde? att patentet på ett nytt lokalbedövningsmedel äntligen skulle godkännas. Den officiella bekräftelsen kom två veckor senare. Lokalbedövningsmedlet i fråga var naturligtvis Xylocain, ett läkemedel som skulle ge Astra världsrykte som ?House of Anaestic?.

Historien bakom Xylocains tillkomst rymmer många detaljer som skulle kunna höra hemma i en skröna. Det sägs till exempel att en av dess uppfinnare under tågresan till kontraktsförhandlingen med Astra kom på att man glömt att testa preparatets egenskaper vid tandbedövning, och att han därför gick in på tågtoaletten för att göra en provinjektion i munhålan på sig själv!

Sant är i alla fall att kemisten Nils Löfgren vid Stockholms högskola i början av 40-talet syntetiserat ett antal substanser med lokalbedövande effekt. Tidigare under 30-talet hade han tillsammans med den äldre kollegan Holger Erdtmans tagit fram ett antal substanser med lokalbedövande effekt. Ingen ansågs dock vara bättre än det då dominerande prokain. Nu hade Löfgren fortsatt att modifiera substanserna. Men han kunde inte avgöra om hans nya ämnen hade bra egenskaper med den gängse metoden att pröva effekten på tungan.

Då kom hans unge elev Bengt Lundqvist in i bilden. Det var samme man som senare enligt myten ska ha injicerat sig själv under tågresan till Södertälje. Lundqvist hade läst medicinsk litteratur om injektionsteknik och gick sonika hem till sitt inackorderingsrum och prövade substanserna på sig själv, bland annat genom lumbalpunktion. Hans besked till Löfgren var sedan glasklart, en av substanserna hade överlägsna egenskaper.

Så upptäcktes första gången den enastående effekten hos lidokain, substansen som skulle bli aktiv ingrediens i läkemedlet med handelsnamnet Xylocain. Flera läkemedelsföretag erbjöds att köpa rätten till den nya läkemedelssubstansen. Både Leo och Pharmacia tackade nej. Astras forskningschef Bertil Sjögren hade dock bra kontakt med Löfgren, och till slut kunde bolaget köpa rätten till substansen. Patent förvärvades och fyra år senare kunde Xylocain lanseras på den svenska marknaden i januari 1948.

Utomlands blev lanseringen knepigare, då Astra ofta fick bygga upp helt nya försäljningsorganisationer för varje land. Den viktigaste marknaden var då som nu USA. Här tog det först tre år innan patentet godkändes. Sedan skulle FDA och de amerikanska läkare- och tandläkaresällskapen övertygas om fördelarna med Xylocains snabba och enastående effekt. Detta arbete och den vidare lanseringen gick dock desto smidigare, mycket tack vare insatser av apotekaren Börje Jalar, som blev vd för Astras dotterbolag i USA.

I mitten av 50-talet hade namnet Xylocain seglat ut över världen. Intäkterna från försäljningen gjorde det möjligt för bolaget att satsa på andra forskningsprojekt. Med ord av Astras förre informationschef Sven Sundling, som vid årsskiftet kommer ut med en bok om företagets historia, var ?Sulfatiazol startmotorn och Xylocain lokomotivet som drog Astra under flera decennier?.

Men för Astras och kanske också Xylocainets del hade historien tett sig mycket annorlunda om någondera Leo eller Pharmacia insett potentialen i Nils Löfgrens och Bengt Lundqvists substans, när de först blev erbjudna den.

Arvid Carlsson stakar ut vägen

En vårdag 1961 hölls ett möte mellan Ivan Östholm, som var forskningschef på Hässle, och Arvid Carlsson, som var professor i farmakologi vid Göteborgs universitet och sedermera Nobelpristagare i medicin. Östholm hade ordnat träffen för att han ville få Carlssons bedömning av några forskningsprojekt. Carlsson ska ha lyssnat artigt och berömt Östholms företag för deras kreativa kemister men sagt att man egentligen borde skrota alla projekten och satsa på något nytt. Det ?nya? var att utveckla läkemedel genom att utgå från nya biologiska principer. Carlsson hade också ett tips om man borde rikta in sig på substanser som blockerade de adrenerga betareceptorerna på hjärtat. Det kunde nämligen vara en bra angreppspunkt för att lindra arytmier.

Hässle som alltså hade köpts av Astra 1942 flyttades 1954 till Göteborg, där det var tänkt att den akademiska miljön vid universitet och Sahlgrenska sjukhuset skulle komma bolaget till godo. Samma strategi fanns i tankarna när Astra två år senare startade Draco i Lund. Båda etableringarna skulle visa sig bli lyckosamma satsningar.

Samma år som flytten till Göteborg anställdes apotekaren Ivan Östholm som laboratoriechef vid Hässle. Många personer kom att ligga bakom de framgångar som det lilla bolaget inom Astrakoncernen skulle inhösta. Ivan Östholm är dock den person som framför andra skulle personifiera utvecklingen. Med sina visioner, engagemang, och entusiasm drog han upp riktningen för forsknings- och utvecklingsverksamheten på Hässle.

?Våra produkter skulle tillföra något nytt, vara unika. Sådana produkter skapar man bara om man har största möjliga kompetens. Det hade vi eller skaffade oss på olika sätt. Vi var först i Sverige med att anställa docentkompetenta forskare. Dessutom insåg vi innan några andra värdet av den kliniska farmakologin?. Så har Ivan Östholm själv kort beskrivit Hässles framgångskoncept.

En av Östholms främsta förmågor var att knyta de rätta kontakterna med forskare inom klinik och akademi. Ändå sedan tidigt 50-tal hade många av Hässles forskarkontakter anlitats av företaget som konsulter. De kunde då vid regelbundna träffar komma med idéer och kritik på Hässles projekt, något som var av stor betydelse för bolagets utveckling. Ett axplock av de personer som kom att verka vid Hässle eller i nära kontakt med företaget är förutom ovan nämnde Arvid Carlsson också den schweiziske kemisten Hans Corrodi, klinikerna Lars Werkö och Lennart Sölvell, farmakologen Bengt Åblad, samt Göran Schill, professor i analytisk kemi vid Farmacevtiska institutet i Stockholm.

Mötet mellan Östholm och Carlsson den där majdagen 1961 torde vara ett praktexempel på betydelsen av nära samarbete mellan universitetsforskning och svensk läkemedelsindustri. För Hässle ledde mötet på snåriga vägar fram till blodtrycksläkemedlen Aptin och Seloken. Det senare preparatet skulle bli en storsäljare större än Xylocain. Mötet torde också för svenskt bekommande vara en gräns mellan det äldre kemiorienterade sättet att ta fram läkemedel och dagens moderna ?drug discovery-verksamhet? med ett integrerat samarbete biologer och kemister emellan.

Vägen till Hässles framgångar var de höga ambitionerna till trots inte spikrak. Man kämpade med knappa forskningsmedel, och pengar från moderbolaget var i det decentraliserade Astra svåra att få. I stället fick Hässle lita till försäljningen av egna produkter som Novalucol, Ferromyn-S och Kinidin Duretter. När stora investeringar gjordes i nya moderna anläggningar i Mölndal kom dock ett stort stöd från moderbolaget under ledning av vd Arne Wegerfelt.

Hässles första orginalläkemedlet blev Aptin som lanserades 1967, vilket för övrigt var samma år som bolaget flyttade till Mölndal. Systerpreparatet, den selektiva betablockeraren Seloken, följde upp 1975. Kalciumflödeshämmaren Plendil kompletterade hjärt-kärlportföljden 1988. Tillsammans med Astra Dracos astmapreparat, först kärlvidgaren Bricanyl och sedan kortisonpreparatet Pulmicort, fick Astra produkter som verkligen kunde mäta sig på den breda internationella marknaden för hjärta-kärl och andningsvägar. 1979 var det första året som försäljningssiffrorna i resten av världen översteg motsvarande siffror i Norden. Astra, vars tillkomst i början av seklet mycket hängde ihop med viljan att ta svenska marknadsandelar från utländska företag, hade nu blivit ett läkemedelsföretag som själv tog stora marknadsandelar utomlands.

Och mer skulle komma. 1988 lanserades ett magsårsmedel som befäste Astra position som ett av de mest expansiva läkemedelsbolagen i världen. På Astra Hässle hade man lyckats ta fram en magsyraminskande substans med ? skulle det visa sig ? helt ny verkningsmekanism. Flera gånger var substansen i det närmaste dödsdömd, men forskarna kämpade envetet vidare och överkom både biverkningslarm och företagsledningens skepsis mot projektet. Efter 22 år av utvecklingsmödor kunde Astra lansera ett magsårsmedel av dittills oskådad effektivitet. Medlet döptes efter sin förmåga att minska sekretionen av syra (på engelska low secetion) till Losec.

Neurosedynkatastrofen sätter säkerheten i fokus

?Västtyskt stopp för farlig medicin.? Så löd rubriken i en liten baksidesnotis i Dagens Nyheter den 27 november 1961. Preparatet var ett sömnmedel och hette Contergan. Det såldes receptfritt på tyska apotek och fanns registrerat under inte mindre än 51 handelsnamn i hela världen. I Sverige innehades försäljningslicensen av Astra som sålde preparatet under namnet Neurosedyn.

Vad som uppdagats i Västtyskland var att sömnmedlet satts i samband med ett ökat antal missbildningar, där barnen föddes med deformerade ben och armar. I Sverige väckte nyheten till en början ingen större uppmärksamhet. Det dröjde tre veckorna innan Neurosedyn-tabletterna och -mixturen drogs in. Då hade preparatet sålts i nästan tre år. Ett av Astras marknadsföringsargument var att toxiciteten var ?extremt låg?. Senare skulle det visa sig att Neurosedynanvändningen resulterat i att ett hundratal missbildade barn föddes i Sverige.

När omfattningen av Neurosedynkatastrofen slutligen uppdagades tog en engagerad debatt fart i media. Några år senare startade en process där de anhöriga begärde skadestånd av Astra. Rättegångarna drog ut på tiden, då det fanns många tveksamma fall det var svårt att bevisa och motbevisa om mödrarna verkligen tagit Neurosedyn. På initiativ av styrelseordförande Jacob Wallenberg erbjöd till slut Astra en förlikning. Den kom till stånd 1969 och innebar att endast en misstanke om att barn hade skadats av Neurosedyn skulle resultera i skadestånd. Totalt har Astra avsatt 150 miljoner kronor till Neurosedynoffren.

I hela världen föddes runt tio tusen barn med skador orsakade av sömnmedlet. Få enskilda händelser har fått så stor betydelse för utvecklingen av nya läkemedel. Säkerhetsaspekterna av läkemedels sattes i fokus som de aldrig gjorts förut. För Astras del satt Neurosedynkatastrofen djupa spår.

I september 1983 fattade Astras ledning ett kontroversiellt beslut att dra in det nya antidepressiva läkemedlet Zelmid. Bara ett år tidigare hade det godkänts i flera länder. Ursprungligen hade Zelmid kommit till i samarbete med Arvid Carlsson. Han hade lanserat en ny farmakologisk idé om att selektiv serotoninåterupptagshämning kunde vara en ny väg till bättre antidepressiva läkemedel. Zelmid var det första läkemedlet med denna verkningsmekanism. Ett år senare kom några fallrapporter där läkemedlet knöts till allvarliga förlamningssymtom hos några patienter. Astras vd Ulf Widengren satte det säkra före det osäkra. Preparatet drogs in. En bidragande orsak torde ha varit att man till varje pris ville undvika en ny Neurosedynkatastrof.

Att utvecklingsprojekt stoppas på grund av biverkningar hör till vardagen för den forskande läkemedelsindustrin. Men Astra fick efteråt kritik för att man inte gick vidare med en annan substans med samma verkningsmekanism. Bolagets försprång var nämligen stort. Tio år senare lanserade amerikanska Lilly ett läkemedel vid namn Prozac, som hade samma mekanism som Zelmid. På Lilly var man garanterat glada över att Astra inte vidareutvecklade Zelmidkonceptet.

Astra gifter sig med brittiska Zeneca

På onsdagsmorgonen den 9 december 1998 möttes Astras anställda i Södertälje av stora rosa pappersblad som var uppsatta vid ingångarna till bolagets anläggningar. Pappersbladen var löpsedlar för tidningen Dagens industri, som förkunnade att Astra skulle gå samman med det brittiska läkemedelsföretaget Zeneca.

Affären resulterade i världens tredje största läkemedelsföretag, och nyheten dominerade det svenska nyhetsflödet. På torsdagen ägnade Dagens industri hela tio sidor åt den planerade fusionen. Bland de första att bli informerade var näringsminister Björn Rosengren. Från att vid bolagsstarten ha uppmärksammats med en liten baksidesnotis i rikstidningarna hade Astras väl och ve nu blivit en nationalekonomisk angelägenhet.

Börskursen för Astra hade i stort sett pekat uppåt sedan Losec lanserades tio år tidigare. Vid sidan av Ericson blev Astra det tyngsta bolaget på Stockholmsbörsen. Namnet på magsårsmedlet kom att bli synonymt med ett företags framgångssaga. Från 1995 och under resten av 90-talet var Losec världens mest sålda läkemedel. Astra blev ett av de snabbaste växande läkemedelsbolagen i världen.

Samtidigt förändrades läkemedelsmarknaden, som i takt med det övriga samhället gick mot en globalisering. Utvecklingen av nya läkemedel blev också alltmer mer krävande och kostsam. Flera stora läkemedelsjättar gick därför samman för att skapa samordningsfördelar och möjliggöra de enorma satsningar som krävdes för att upprätthålla en bred forskning. Astra blev därvid inget undantag.

När sammanslagningen offentliggjordes mottogs den med blandade känslor. Kritiker menade att Astra nu övergav den väg som tidigare lett till framgång, det vill säga att växa av egen kraft. Att huvudkontoret skulle flyttas till London och att företaget officiellt blev brittiskt, var också en källa till oro. Samtidigt rasade man i Storbritannien över att kontrollen av den alltigenom viktiga forskningen lades i Sverige. Astras ledning, med vd Håkan Mogren i spetsen, tog dock tämligen lätt på kritiken. Sammanslagningen med Zeneca hade förberetts i tre år. En viktig fördel var att företagens terapiområden passade bra ihop, liksom att de bägge bolagens organisation och kultur lämpade sig för varandra.

I slutändan gav ändå 96,4 procent av Astras aktieägare sitt bifall till sammanslagningen. I backspegeln två och ett halvt år senare får nog fusionen betraktas som en av de mest lyckade inom branschen. Allt gnissel som präglade sammanslagningen mellan Kabi-Pharmacia och amerikanska Upjohn lyste till exempel med sin frånvaro.

Ändock kvarstår den både före och efter sammanslagningen mest regelbundna frågeställningen kring Astra: hur ska man kunna hålla uppe försäljningen sedan patenten på Losec går ut i början detta århundrade? Det är förvisso osannolikt att bolaget någonsin i framtiden kommer att kunna ta fram en ?blockbuster? av Losecs dignitet, men som den stora läkemedelsjätte AstraZeneca blivit krävs att nya storsäljare lanseras med jämna mellanrum. Sedan Losec kom ut på marknaden har Astras egen forskning inte lyckats ta fram ett nytt preparat som varit i närheten att mäta sig med den berömda magsårsmedicinen. Detta trots att antalet anställda inom forskning och utveckling har mångdubblats under 90-talet. Under de närmsta åren hoppas AstraZeneca framförallt på fem ?megabrands?: Losecuppföljaren Nexium, astmamedlet Symbicort, cancerpreparatet Iressa, lipidsänkaren Crestor och koagulationshämmaren Exanta. Om man bland dessa preparat letar efter ?blågul originalitet? är det bara Exanta som både härrör från de tidigare svenska företagsdelarna och bygger på en ny unik mekanism.

I kontrast mot Pharmacia som lagt ner eller sålt ut i princip all preklinisk forskning i Sverige, fortsätter AstraZeneca emellertid att ha stor tilltro till den egna forskningen att leverera ?candidate drugs?. Ett gott betyg kom i januari när branschtidskriften R&D Directions utnämnde AstraZenecas pipeline till den mest lovande i världen. Framtiden får utvisa om någon av de sextiotal substanser som bolaget har under utprovning kan bli ett nytt Xylocain eller ett nytt Losec.

Källor i urval

Skrivna:

Lindqvist, Kjell & Sundling, Sven: ?Xylocain: en uppfinning, ett drama, en industri?. Södertälje 1993

Östholm, Ivan: ?Från örtavkok till läkemedel, framgångar och bakslag i medicinernas värld under 50 år?. Stockholm 1991

Holm, Erik: ?Hässle 1904?1988, en berättelse om hur apotekslaboratoriet i Hässleholm utvecklades till ett internationellt forskningsföretag?. Mölndal 1992

Bergström, Per & Westerling, Rune: ?Astra: forskning?produkter?framtid?. SFT , 76: 816?867.

Tidningsklipp från dags- och fackpress.

Muntliga

Samtal med Sven Sundling, mångårig informationschef på Astra och tidigare sekreterare i bolagets styrelse.

Intervju i kårtidningen Farmis-Reptilen med Ivan Östholm, tidigare forskningschef på Hässle.

Vi sammanställde vår rapport om jämförpriser/jämförkostnader efter önskemål från flera läkemedelskommittéer. De kommittémedlemmar som tog del av rapporten innan den trycktes var mycket positiva till den.

Hoffmanns viktigaste invändning mot rapporten tycks vara att vi använde ordet ?jämförpriser? i titeln. Vi håller med om att ?jämförkostnader? kunde ha varit en deskriptivt korrektare term. Vi valde emellertid ?jämförpriser? då det är den term som de flesta är bekanta med i vanliga handelssammanhang.

Vi klargjorde dessutom i den inledande texten att jämförpris i sammanhanget var liktydigt med den faktiska kostnaden per DDD under år 2000 för varje läkemedel som togs upp i rapporten. Vi tror därför att de flesta kan nyttja tabellerna utan att bli förvirrade.

Såhär i nyårstider är det ju brukligt att stanna upp ett slag för att begrunda den tid som gått, bedöma vad som kan förbättras, ofta konkretiserat i mer eller mindre ambitiösa nyårslöften. När det gäller framtiden glömmer vi äldre alltför lätt att det inte är vi som ska forma den, utan våra barn. Beträffande framtidens mediciner kan det därför vara intressant vad våra nyutexaminerade farmaceuter har för visioner.

Jag avslutade i går en avancerad kurs i Galenisk Farmaci, dvs den delen av farmaceututbildningen som behandlar formulering, tillverkning och förpackning av bruksfärdiga läkemedelsformer. Denna kurs är en bland många kurser som studenterna frivilligt får välja som specialisering i slutet av sin 5-åriga utbildning. Vår kurs avslutades med en muntlig examination, där olika galeniska och biofarmaceutiska problem diskuterades. En fråga som jag ställde till mina 15 studenter var följande: Hur tror ni framtidens läkemedel kommer att se ut? Jag fick till min stora glädje och förvåning följande svar:

– Läkemedel med mer specifik receptoraffinitet.

– Endogena läkemedel med cellulärt inriktad absorption,
genterapi och läkemedel med immunologisk effekt.

– Pulmonär tillförsel av proteiner, exempelvis insulin

– Transdermala system, t ex elektroporation

– Degraderbara mikropartiklar som bärare för exempelvis orala vacciner och för lokal målstyrning till cancerceller.

– Individanpassning av läkemedel, t ex förundersökning av patienters resistens mot antihypertensiva läkemedel samt pumpar

Dessa ungdomliga visioner inger trygghet inför den stundande ålderdomen. Men samtidigt saknade jag några viktiga svar, t ex sambandet mellan mental/fysisk hälsa och immunförsvaret och immunologins stora betydelse i sammanhanget. Lustigt nog träffade jag samma dag en trevlig person i 60-årsåldern i bastun efter träningspasset på Friskis & Svettis.

Han hade varit på Kreta på semester och ådragit sig en salmonellainfektion. När han lades in på Akademiska sjukhuset blev läget mycket allvarligt eftersom bakterierna hade nått blodomloppet. Han behandlades med ciproxin, men verkan uteblev och läget blev ytterst kritiskt. Som ni förstår överlevde han mirakulöst nog och läkaren förklarade tillfrisknandet som en följd av hans extremt goda fysik. Detta exempel bekräftade det intressanta sambandet mellan mental/fysisk hälsa och immunförsvaret. Denna kunskap tillämpas redan idag, inom primärvården, där man börjat ordinera motion vid sidan om den vanliga medicineringen.

En annan, tidigare underskattad hälsofaktor är engagemanget och bemötandet av sjuka människor, vilket bl a är bevisat genom den välkända placeboeffekten. Sedan har vi de okonventionella, behandlingsmetoderna akupunktur och zonterapi. Den gemensamma teorin bakom dessa metoder är avgjort sund, eftersom de syftar till att manipulera kroppens immunförsvar. Immunförsvaret är ju centralt vid alla sjukdomar, vare sig det gäller att bekämpa tumörer och infektioner eller fel i detsamma orsakande autoimmuna sjukdomar och allergier. Genterapi och stamcellsforskning i all ära, men nyckeln till framtidens läkemedel liggar nog i utvecklingen av immunologin.

Dessutom måste vi vara vaksamma på utvecklinen inom genterapin. Det är oerhört viktigt att via genmanipulering kunna bota ärftliga sjukdomar, men med kännedom om hur stora ekonomiska krafter som styr samhället idag och med tanke på hur enfaldigt vi människor fortfarande beter oss i världspolitiken måste vi vara vaksamma på riskerna med missbruk av denna nya teknik. Jag tvivlar på att vi ännu är tillräckligt mogna att sätta oss över den genuppsättning som formas under växlande betingelser under hundratals miljoner år. En naiv analogi, men dock intressant är hur det gick när våra fysiker började manipulera atomkärnan för 60 år sedan. Vad hade hänt om Hitler haft tillgång till dagens kunskaper om genmanipulering? Vetenskapens utveckling, med dess oväntade överaskningar är fascinerade. Jag skulle inte bli förvånad om jag på min hundraårsdag får uppleva att sjukdomar botas med healing istället för med genterapi och stamceller.

Den 30 november 2001 hölls en presskonferens vid Tufts University som kom att skaka läkemedelsindustrin. Tufts University Centre for the Study of Drug Development (CSDD) presenterade färska siffror för kostnaderna för läkemedelsutveckling. År 2000 ligger snittkostnaden/NCE på 802 miljoner dollar, mer än åtta miljarder svenska kronor! Sedan slutet av 80-talet har kostnaderna i de närmast fyrdubblats (se figur). Bara sedan 1996 har kostnaderna ökat med tre miljarder! CSDD visar att de är den kliniska utvecklingsfasen som är kostnadsdrivande. Den årliga kostnadsökningstakten är i snitt fem gånger högre för den kliniska fasen jämfört med den prekliniska fasen. I själva verket har den prekliniska fasens kostnader bara stigit med inflationen. Det framgår med all tydlighet att byråkratiseringen av kliniska prövningar står för en betydande del av kostnadsökningen.

Parallellt med skenande kostnader sjunker effektiviteten i forskning och utveckling (FoU). Av samtliga kandidater som går in i klinisk utveckling dör mer än 60 procent på vägen. Merparten av kandidaterna dör tyvärr alldeles för sent, under fas II och III, vid en tidpunkt då nästan 90 procent av alla planerade kostnader är investerade. Uttryckt i andel av FoU investeras 72 procent i kandidater som misslyckas och inte når marknaden. Den sjunkande effektiviteten hotar även framtida investeringar. Med nuvarande introduktionstakt av NCE på markanden (27 NCE/år, varav 1-2 ?blockbusters?) kommer räntabiliteten på satsat kapital (ROI) bli så låg (i storleksordningen 1-5 procent) att framtida investeringar är reellt hotade (enligt PriceWaterhouse Coopers).

Är då dessa fakta bekymmersamma? Ja, i alla högsta grad. Kostnaderna för läkemedelsutveckling bärs av patienterna i sista hand via plånboken, skatter och/eller försäkringar. Med nuvarande kostnadsutveckling kommer enbart en minoritet att ha råd. I förlängningen kan nya läkemedel bli en bristvara. Offentliga organ befinner sig också i en besynnerlig situation. Å ena sidan ansvara offentligheten för de allt ökade kraven på läkemedel (inget kostnadsansvar) samtidigt som man å andra sidan förfasar sig över kostnaderna (som man till stor del är ansvarig för). Staten har inte bara ett ansvar för att ?skydda? konsumenterna, man har också ett ansvar för att effektiva och säkra läkemedel skall finnas tillgängliga till en ?rimlig? kostnad.

Läkemedelsutvecklingen måste genomgå ett rejält paradigmskifte där samtliga aktörer måste ta ett ansvar för en mer kostnadseffektiv process med bibehållen kvalitet/säkerhet. Hur detta skulle kunna genomföras strategiskt beskrevs för mer än fem år sedan av Lewis Sheiner, Carl Peck med flera. Principen om ?the learning-confirming cycle? innebär att den kliniska processen struktureras i en mer omfattande, ?lärande? fas (traditionellt fas I och II) följt av en mindre omfattande ?konfirmerande? fas (fas III). Säkerhetsaspekter skulle kunna studeras genom att vi inför en ny princip av prövningar benämnda ?large scale simple safety trials?. Dessa prövningar utförs på ett stort patientmaterial med mycket enkel design (fåtal CRF!) och en robust målsättning. Genom att vi lär oss mer om hur ett kandidatläkemedel verkligen fungerar (PK/PD driven utveckling), ökar sannolikheten för att vi inte investerar omfattande kapital i kandidater som är tveksamma. På så sätt kan vi förskjuta tiden bakåt för när en kandidat ?rensas ut ur portföljen?. Ett paradigmskifte av detta slag kräver förändring i den regulatoriska processen och inte minst i läkemedelsindustrins tolkning av den. Genom att all klinisk utveckling styrs av guidelines, guidelines som av det mäktiga QA-samhället betraktas som ?lag?, förhindras delvis en sådan process idag. Den omfattande floran av guidelines är helt och hållet strukturerade kring konfirmerande principer. Lärande studier har andra målsättningar (mer informativa än test av nollhypotesen), analyseras på annat sätt (modeller, per protokoll), kan inkludera heterogena patientmaterial med mera. Många av de guidelines (ICH, CPMP med flera) som är aktuella idag, har många år på nacken och skulle behöva revideras med ovan beskrivna principer i åtanke. Så har till exempel ett flertal undersökningar visat att upp till 40 procent av dosresponsstudier misslyckas, misslyckande som i mycket beror av att vi använder icke informativ design (konfirmerande istället för lärande). Nyligen har Peck och medarbetare också visat att 25 procent av alla läkemedel som registreras genomgår dosändringar (lägre doser) efter ett par år på marknaden.

Att principen om den lärande-konfirmerande cykeln är kostnadseffektiv har demonstrerats i ett fåtal fall under senare år. Registreringen av remifentanil (Ultiva) nyligen visade en rekordkort utvecklingstid (fem år i jämförelse med ?snittiden? som idag ligger på cirka tio år) till en totalkostnad väsentligt under åtta miljarder.

Byråkratiseringen av kliniska prövningar är ett annat område som borde kritiskt granskas och studeras. GCP, som i sig är sunt, nödvändigt och oumbärligt har fått en tolkning som alltmer ifrågasätts ur kostnadseffektivitetssynpunkt. GCP fokuserar enligt mångas mening alltför mycket på format istället för innehåll. Att göra ?rätt saker? är minst lika betydelsefullt som att göra ?saker rätt? ur kvalitetssynpunkt. Som ett exempel av många kan nämnas jakten på signaturer och datering av CRF som idag ockuperar en stor del av CRA:s verksamhet (för att inte tala om GCP-audits). Hur viktigt är detta ur ?outcomes?-synpunkt? Om en NDA innehåller studier av 3000 patienter, med i snitt 50 CRF/per patient (inte ovanligt!), och om 1 procent av CRF (1500 CRF) saknar signatur/datum, har denna ?avvikelse? någon som helst betydelse för utfallet (effektivitet/säkerhet)? Att döma av CSDD:s studie är (tolkningen av) GCP ett stort kostnadsproblem.

Det finns ett stort behov av seriös forskning kring effektiviteten av våra kvalitetssystem (GCP och dess tolkning). Sådana forskningsprojekt skulle kunna ges oss värdefull information kring faktiska kostnader samt vägledning kring hur systemen skulle kunna förbättras/effektiviseras. De vetenskapliga instrumenten för en omorientering av läkemedelsutvecklingen finns redan, vi behöver initiativ från både industrin och myndigheter med ömsesidig respekt för problemet!

ORDLISTA

CRA Clinical research associate

CRF Case record form

GCP Good clinical practice

NCE New chemical entity

NDA New drug application

PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics

QA Quality assurance

R&D Research & Development

Att vara hund är inte lätt. Begränsad tillgång på mat, toalettbesök bara när husse eller matte vill, tvingas gå i koppel ? inte konstigt de blir lite deppiga ibland.

Men lugn, det finns bot tillhands, skriver Aftonbladet. Läkemedlet klomipraminhydroklorid (Clomicalm) är speciellt framtaget för ändamålet. Den veterinära indikationen är "separationsrelaterade tillstånd hos hund som yttrar sig i form av destruktivt beteende".

I sin värdering av Clomocalm skriver LV: "Den kliniska effekten ? är mycket begränsad. I första hand bör problemet lösas ? genom att hundar ej lämnas ensamma under långa tidsperioder."

Astma Influensa orsakar betydande sjuklighet hos barn och vuxna med astma och därför rekommenderar de flesta länder vaccination. Men det finns misstankar om att vaccinering kan förvärra astman. En nyligen gjord systematisk genomgång
av litteratur som gäller säkerhet av influensavaccin var inte entydig.
För att undersöka säkerheten hos inaktiverat influensavaccin gjorde forskare vid American Lung Association i USA en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad multicenterstudie på 2 032 patienter med astma (i åldern 3 till 64 år). Studien visar att influensavaccinet är säkert för barn och vuxna med astma ? även för de med svår astma. Forskarna kunde inte identifiera någon subgrupp baserat på sjukdomens svårighetsgrad som ökar antalet astmaanfall och astmans svårighetsgrad var lika vare sig man fått vaccin eller placebo. Studien visar att influensavaccinering inte förvärrar astma. Forskarna menar att det bevisar att de gällande riktlinjerna för immunisering av patienter med astma är säkra. Forskarna drar slutsatsen att alla med astma bör vaccineras varje år för att därmed minska dödlighet och sjukdom.
New England Journal of Medicine 2001;345:1529

Tarmsjukdomar En ny studie visar att en faktor, MIF (cytokine makrophage-migration inhibitory factor), spelar en viktig roll i uppkomsten av Crohns sjukdom. Olika sätt att påverka effekten av MIF kan innebära framtida möjligheter att behandla sjukdomen, forskare i Boston, USA, hävdar att kolit beror på samverkan mellan slemhinnans immunsystem och tarmbakterier. Vid kolit stimulerar bakteriella produkter immunsystemet kontinuerligt vilket orsakar att MIF frisätts.
Cytokinet har en mängd proinflammatoriska funktioner som att upphäva den immunsuppressiva effekten av steroider och öka produktionen av tumör nekrosfaktor, TNF, samt kväveoxid hos immunceller.
Forskarna undersökte plasmakoncentrationer av MIF hos patienter med aktiv Chohns sjukdom samt faktorns roll i djur-
modell av kolit. De fann att patienter med Crohns sjukdom hade högre plasmakoncentrationer av MIF än i den friska kontrollgruppen och att Crohns sjukdom orsakade ökade nivåer av MIF i plasma.
Även djurförsök visade att kolit har samband med MIF och att faktorn krävdes för sjukdomsutveckling både i akut och kronisk musmodell av kolit.
Administrering av monoklonala antikroppar som blockerade MIFs verkan förhindrade sjukdomsutveckling samt under-
tryckte etablerad kolit.
Nature Immunology (2001;2:1061)

Stroke Forskare vid Columbia Presbyterian Medical Center i New York, USA, jämförde effekten av warfarin och ASA hos
2 206 patienter som hade haft en icke kardiogen ischemisk stroke.
Forskarna fann ingen signifikant skillnad mellan grupperna när det gällde ny stroke eller dödsfall ? 17,8 procent i warfaringruppen och 16 procent i ASA-gruppen. Andelen som fick större blödning var låg och lika i båda grupperna, men patienter i warfaringruppen hade fler mindre blödningar än i ASA-gruppen.
En tidigare studie har visat att warfarin är effektivare än aspirin när det gäller att förhindra en ny stroke hos patienter med förmaksflimmer. Den aktuella amerikanska studien visar resultat för patienter utan förmaksflimmer och där är alltså warfarin inte effektivare än ASA.
Det är därför viktigt att fastställa korrekt diagnos eftersom de bör påverka valet av terapi ? warfarin för patienter med förmaksflimmer och ASA för resen av patienterna eftersom det är billigare och kräver mindre övervakning av patienterna ? är den slutsats forskarna drar av studien.
New England Journal of Medicine (2001;345:1444)

Fetma Under de senaste 20 åren har förekomsten av fetma och övervikt hos både barn och vuxna ökat dramatiskt. Över hälften av alla vuxna i USA och delar av Europa är överviktiga och i u-länderna är det ett växande problem. Tidsperspektivet och den geografiska spridningen motsäger en genetisk koppling till övervikt.
Sambandet mellan födelsevikt och övervikt senare i livet har undersökts i många studier och visar på ett generellt positivt samband trots att det varierar i storlek. Men vissa studier har också rapporterat en J-formad eller U-formad relation med en högre förekomst av fetma både för de lägsta och de högsta födelsevikterna, vilket tyder på ett mer komplext samband. Andra studier har funnit att snabb viktuppgång i barndomen förutsäger fetma i vuxen ålder.

En möjlig anledning till studiernas varierande resultat kan vara att vikten har mätts vid olika åldrar eller att man inte har tagit hänsyn till faktorer som matvanor, fostertidens längd, föräldrarnas vikt eller socioekonomiska förhållanden.

Snabb viktuppgång riskfaktor
I British Medical Journal (2001;323:1331-1335) publicerades en engelsk studie vars syfte var att utvärdera hur födelsevikten påverkar BMI vid olika åldrar samt om denna relation kvarstår när man har tagit hänsyn till faktorer som födelsevikt och hur mycket vikten har ökat under barndomen.
Studien baseras på 10 683 personer som var födda 1958 och som sedan följdes upp till 33 års ålder. Resultatet visade ett svagt positivt samband mellan födelsevikt och BMI samt att risken för vuxenfetma var högre hos de som hade ökat mycket i vikt före sju års ålder. Det gällde i större utsträckning män än kvinnor och mest ökade de män i vikt som hade haft en låg födelsevikt samt ? med ett svagare samband ? de som hade smala mammor.
Forskarna kan inte förklara varför födelsevikt och barndomstillväxt är relaterade till utveckling av vuxenfetma hos män medan sambandet inte är lika starkt hos kvinnor. Mammans vikt verkar däremot svara för relation mellan födelsevikt och BMI hos både män och kvinnor.
Generellt visade studien att den positiva relationen mellan födelsevikt och BMI hade samband med moderns vikt ? tyngre mödrar får tyngre barn som tenderar att bli tyngre vuxna. Faderns vikt hade däremot inte någon inverkan på risk att bli överviktig som vuxen ? men där är resultatet mer osäkert eftersom det inte är lika väl dokumenterat, påpekar forskarna.
Om sambandet mellan mor och barn är biologiskt eller beteendemässigt betingat, om det är påverkan före eller efter födseln, kan inte sägas säkert utifrån denna studie. Men forskarna menar att resultatet ändå visar att det ger långtidsfördelar att förhindra fetma hos gravida ? både för barnen och för kvinnorna själva.
I studien hade faktorer som graviditetens längd, socialklass, moderns ålder och moderns rökvanor ingen inverkan på vikten vid 33 års ålder.

Betydelse för behandling
När det gäller behandling har både beteendepåverkan och läkemedelsterapi hittills visat begränsad effekt när det gäller att behandla fetma. Därför är prevention genom åtgärder på samhällsplan ett logiskt fokus. I de komplexa samband som finns mellan födelsevikt och senare fetma samt viktutvecklingen i barndomen kan nyckeln finnas till effektiva preventiva strategier, menar forskarna. ?Det kanske är viktigare att koncentrera sig på att satsa på sociala åtgärder för att förhindra barnfetma än att ta fram läkemedel för de som redan är feta?.

Risk för utvecklingsländer
Studiens resultat är också viktigt ur det perspektivet att fetma blir ett allt vanligare problem i utvecklingsländer i takt med att man går över till en mer västerländsk livsstil. Det hävdar en expert som kommenterar studien i samma numer av BMJ (sid 1320).
I dessa länder är kvinnorna ofta smala till följd av en fattig barndom och de får i stor utsträckning barn med låg födelsevikt. Förändrade ekonomiska förhållande och ändrad livsstil gör att barnen växer snabbt, kanske särskilt pojkar eftersom de ofta får förmåner när det gäller att fördela maten mellan syskonen.

Generell riskfaktor
Resultaten är också viktiga eftersom kombinationen låg födelsevikt och snabb viktuppgång har identifierats som en riskfaktor även för andra kardiovaskulära riskfaktorer som ökat blodtryck.
Det finns exempelvis studier som har visat att risken för hjärtkärlsjukdom är ökad hos kvinnor som var korta vid födseln men som sedan växte snabbt samt hos män som vägde lite vid födseln och ökade mycket i vikt senare i livet. Flera hypoteser om varför kompensatorisk tillväxt kan vara en hälsorisk senare i livet har presenterats, en del från djurförsök, men hittills är det mest spekulationer och mycket lite är känt som kan överföras på människa.

ASA och warfarin lika bra för strokepatienter

En ny studie visar att ASA och warfarin är lika effektivt när det gäller att förhindra ett nyt insjuknande hos strokepatienter utan förmaksflimmer.

Stroke Forskare vid Columbia Presbyterian Medical Center i New York, USA, jämförde effekten av warfarin och ASA hos
2 206 patienter som hade haft en icke kardiogen ischemisk stroke.
Forskarna fann ingen signifikant skillnad mellan grupperna när det gällde ny stroke eller dödsfall ? 17,8 procent i warfaringruppen och 16 procent i ASA-gruppen. Andelen som fick större blödning var låg och lika i båda grupperna, men patienter i warfaringruppen hade fler mindre blödningar än i ASA-gruppen.
En tidigare studie har visat att warfarin är effektivare än aspirin när det gäller att förhindra en ny stroke hos patienter med förmaksflimmer. Den aktuella amerikanska studien visar resultat för patienter utan förmaksflimmer och där är alltså warfarin inte effektivare än ASA.
Det är därför viktigt att fastställa korrekt diagnos eftersom de bör påverka valet av terapi ? warfarin för patienter med förmaksflimmer och ASA för resen av patienterna eftersom det är billigare och kräver mindre övervakning av patienterna ? är den slutsats forskarna drar av studien.
New England Journal of Medicine (2001;345:1444)

Cytokin nytt terapeutiskt mål för inflammatorisk tarmsjukdom

Genom att hämma ett cytokin som har samband med inflammatorisk tarmsjukdom hoppas amerikanska forskare kunna ta fram ny behandling av Crohns sjukdom.

Tarmsjukdomar En ny studie visar att en faktor, MIF (cytokine makrophage-migration inhibitory factor), spelar en viktig roll i uppkomsten av Crohns sjukdom. Olika sätt att påverka effekten av MIF kan innebära framtida möjligheter att behandla sjukdomen, forskare i Boston, USA, hävdar att kolit beror på samverkan mellan slemhinnans immunsystem och tarmbakterier. Vid kolit stimulerar bakteriella produkter immunsystemet kontinuerligt vilket orsakar att MIF frisätts.
Cytokinet har en mängd proinflammatoriska funktioner som att upphäva den immunsuppressiva effekten av steroider och öka produktionen av tumör nekrosfaktor, TNF, samt kväveoxid hos immunceller.
Forskarna undersökte plasmakoncentrationer av MIF hos patienter med aktiv Chohns sjukdom samt faktorns roll i djur-
modell av kolit. De fann att patienter med Crohns sjukdom hade högre plasmakoncentrationer av MIF än i den friska kontrollgruppen och att Crohns sjukdom orsakade ökade nivåer av MIF i plasma.
Även djurförsök visade att kolit har samband med MIF och att faktorn krävdes för sjukdomsutveckling både i akut och kronisk musmodell av kolit.
Administrering av monoklonala antikroppar som blockerade MIFs verkan förhindrade sjukdomsutveckling samt under-
tryckte etablerad kolit.
Nature Immunology (2001;2:1061)

Det har nu gått drygt ett år sedan Arvid Carlsson fick Nobelpriset i medicin för sina upptäckter om dopamin och dess betydelse. Han är fortfarande lika verksam med att ta reda på mer om hjärnan och dess signalsubstanser ? nu med fokus på en helt ny läkemedelsprincip som kallas dopaminstabilisering.
Trots att hans akademiska grupp har skiftat till att bli ett aktiebolag, Carlsson Research AB, finns man kvar högst upp på Farmakologiska institutionen på medicinarberget ? något som gör att han skämtsamt kallas ?Carlsson på taket?.

När Nobelpriset tillkännagavs blev han i ett slag en riktig kändis även utanför den medicinska världen, men rent personligt tycker han inte att priset har förändrat livet så mycket.
? Jag har fått mindre fritid än jag hade innan. Man är plötsligt en guru som ska uttala sig om allt och jag har fått en otrolig massa inbjudningar av alla de slag, säger han.

Arvid Carlsson är vid det här laget van vid utmärkelser, sedan 1970-talet har han tilldelats det mesta som finns av prestigefyllda priser. Han är lite förvånad över att Nobelpriset är så mycket mer i allas ögon, både bland allmänhet och kolleger.

? Det är en helt annan mediabevakning världen över när det gäller Nobelpriset ? något vi ska vara glada över. Det finns knappast något som gör Sverige mer känt än Nobelpriset ? utom möjligen IKEA.
För arbetet har priset inneburit en väldig skillnad, inte minst i relation till universitetet. På sikt behöver bolaget större lokaler och man har länge letat efter en lämplig tomt. Efter att Nobelpriset kom fanns det plötsligt tre att välja mellan.
När det gäller samarbetet med industrin har företaget ännu inte haft tillfälle att testa om priset har gett några fördelar. Bolaget bildades 1998 och då reste Arvid Carlsson runt i hela världen för att hitta investerare.
? Det visade sig sedan att sjätte AP-fonden, som är mer eller mindre granne med oss, var intresserade och lade in 60 miljoner i bolaget. Det räcker kanske ytterligare ett eller två år och sedan finns det olika alternativ. Antingen säljer vi av ytterligare en bit av vårt bolag, som förhoppningsvis har fått ett högre värde, delvis genom Nobelpriset, eller också ingår vi ett avtal med ett stort läkemedelsbolag om någon substans som vi har patentskydd på, säger han.

Inte för sent
De upptäckter som gav Arvid Carlsson Nobelpriset gjordes redan på 1950-talet, men han tycker inte att han har fått vänta för länge på priset.
? Andra har tyckt att det kommer sent ? inte jag, säger han roat.

? På sätt och vis var det bra att det kom nu, om jag hade fått det tidigare skulle jag kanske inte ha fått de andra utmärkelserna. Ska man vara lite krass är det också mycket mer pengar idag än för 20 år sedan och när det gäller vårt bolag är det en fördel priset kommer nu när vi befinner oss i en avgörande fas.
Han tycker också att det är trevligt att det har anknytning till 100 årsjubileumet, det har inneburit extra mycket festligheter.

Forskarbanan given
För Arvid Carlsson var det från början inte självklart att han skulle bli läkare, men eftersom han kommer från en akademisk familj var någon form av forskning naturligt.
? Men de andra var humanister så där gick jag min egen väg. Jag tyckte att man skulle vara lite mer ?nyttig?, säger han.
Att han skulle ägna sig åt hjärnans signalsubstanser var mycket en slump. Sin avhandling skrev han inom ett helt annat område ? kalciumomsättningen. Vid den tidpunkten fick han rådet att satsa på något som var mer centralt i farmakologin och Arvid Carlsson tyckte själv att biokemisk farmakologi hade framtiden för sig.

En äldre vän ? professor Sune Bergström, som sedermera också fick Nobelpriset ? hjälpte honom att komma till den legendariske Bernhard B Brodie som var chef för ett laboratorium vid National Institute of Health i USA.
? Det var en fantastisk tur eftersom det var ett laboratorium som låg precis i forskningsfronten, säger Arvid Carlsson.

Dopaminhypotesen

På så sätt kom han rakt in i det område som han sedan har ägnat resten av livet åt. När Arvid Carlsson efter sex månader återvände till Lund, där familjen fanns kvar, skiftade hela forskargruppen område och började arbeta med hjärnans signalsubstanser.
Vid den tiden var det inte känt att det finns en signalsubstans i hjärnan som heter dopamin. Brodie och hans grupp arbetade med det närbesläktade serotoninet och hade funnit att om man ger ett antipsykotiskt medel ? Reserpin ? så försvinner serotonin från hjärnan.
Men Arvid Carlsson ville undersöka vad Reserpin hade för inverkan på noradrenalin. När han testade det fick han samma resultat som Brodie hade fått med serotonin.

? Det var det första som ledde oss in på dopamin. Vi spekulerade i att det berodde på en brist på signalsubstanserna och undersökte detta vidare.
När serotonin tillfördes hände inte så mycket men när man gav ett förstadium till noradrenalin ? L-dopa ? fick man en väldigt dramatisk effekt och alla symtom som hade framkallats av reserpin försvann. När man fann att det inte var noradrenalinet som hade kommit tillbaka undersökte man substansen mellan L-dopa och noradrenalin ? dopamin.
Vid den tiden var den allmänna uppfattningen att dopamin saknade fysiologisk aktivitet. Men Arvid Carlsson kunde visa att beteendeeffekterna direkt korrelerade till bildningen av dopamin. Han såg också att fördelningen i hjärnan var en helt annan än för noradrenalin och att dopamin fanns i delar av hjärnan som har med rörelsekontroll att göra. Han kunde också visa att behandling med L-dopa återställde dopaminhalten i hjärnan och därmed rörelseförmågan. Det ledde fram till teorin att dopamin är av stor betydelse för uppkomsten av Parkinsons sjukdom.
Allt detta skedde inom loppet av ett par år i slutet av 1950-talet och är det som konkret motiverade Nobelpriset.

Kemisk överföring viktig
Vid den tiden var den allmänna uppfattningen att all överföring av information mellan hjärnans nervceller var elektrisk. Därför ville man inte acceptera Arvid Carlssons teori att dopamin var en transmittorsubstans. På ett möte 1960 i London skakade alla experter på huvudet åt hans observation.
Arvid Carlsson hade året innan fått en professur vid Göteborgs universitet. I samarbetade med professor Nils-Åke Hillarp, som hade utvecklat en metod där man i mikroskopet kunde se var i hjärnan de olika signalsubstanserna sitter, kunde han visa att kemisk signalöverföring är viktigt även i hjärnan.

Som en följd av detta utvecklades L-dopa som läkemedel och är sedan 1970-talet fortfarande det preparat som har haft och har störst betydelse vid behandling av Parkinsons sjukdom.
? Egentligen var det här med Parkinsons sjukdom ett sidospår ? naturligtvis ett mycket viktigt sådant, säger Arvid Carlsson.
? Vårt huvudintresse var psykoser och i samband med att vi kartlade hjärnans signalsubstanser förstod vi också att de nya antipsykotiska medlen verkade genom att blockera receptorerna för dopamin. Forskningen utvecklades sedan till frågan om hur schizofreni och psykoser uppkommer. Teorin att det är en överfunktion av dopamin som spelar roll för uppkomsten kom vi in på 1963.
Vad som sedan hände var att läkemedelsföretagen utvecklade allt mer specifika medel ? något som egentligen inte innebär någon vinst för behandlingen, menar Arvid Carlsson. Det kan leda till en för stark påverkan och allvarliga neurologiska biverkningar.
Det ledde fram till den hypotes som hans företag nu arbetar efter och som går ut på att ett antipsykotiskt medel inte får sänka dopaminfunktionen under normalläge.
? Dopamin är så viktigt för oss för att vi ska fungera, det har inte bara med rörelseapparaten att göra. Det allra viktigaste tror jag är belöningssystemet, det är det som driver oss i allt vi gör, säger Arvid Carlsson.

Jämnare dopaminfunktion
Han började därför leta efter substanser som ger jämnare dopaminnivåer och kom in på så kallade partiella dopaminagonister. De tog fram prototypen för en sådan som nu prövas i kliniska studier av en kollega till Arvid Carlsson i USA. Det finns också andra partiella agonister på gång som kan nå marknaden inom ett par år.
? Det är en princip som jag tror mycket på och när de kommer får nog de gamla medlen svårt att stå sig i konkurrensen. Fördelen med partiella agonister är att man kan aldrig komma ner i en underfunktion av dopamin som är besvärande.

Helt ny princip
De nya dopaminstabilatorerna som Carlsson Research utvecklar verkar enligt en annan princip. De liknar varandra genom att de både kan sänka eller höja dopaminfunktionen så att den blir normal oavsett om den från början varit för hög eller för låg.
Att man gick vidare med stabiliserare i stället för partiella agonister berodde på att det var en ny och mer spännande princip och att stabiliserarna har en bättre oral tillgänglighet.
En svårighet i utvecklingen av dopaminstabiliserarna har varit att de inte visar effekt in vitro, vilket har gjort många skeptiska. Däremot visade sig substansen ha unika egenskaper i djurstudier.
Carlsson Research har flera dopaminstabiliserare under utveckling och de två som kommit längst är ACR 16, som just nu undersöks i fas I-studier och OSU6162 som idag ägs av Pharmacia.
? Vi utvecklade OSU6162 tillsammans med dåvarande Upjohn och där hade vi väldigt lovande resultat i djurstudier. Det gjorde att vi inledde kliniska pilotstudier på flera indikationer som långt framskriden Parkin-
sons sjukdom med besvärande dyskinesier av L-dopa samt Huntingtons sjukdom, säger Arvid Carlsson.

? Det är humanitärt utomordentligt angeläget att dessa patienter får behandling och där är vi väldigt missnöjda med Pharmacia som inte alls har drivit projektet.
Arvid Carlsson önskar förhandla med Pharmacia om att ta över OSU6162 för att kunna utveckla båda substanserna.
Den mest lovande indikationen för dopaminstabiliserarna, förutom biverkningar av L-dopa och Huntingtons sjukdom, är schizofreni.
? Ett annat tänkbart område är hela missbruksområdet. Där verkar dessa substanser genom att kapa topparna som drogen ger, vilket gör att man inte får den förväntade kicken. Jag tror också att det kan finnas stora kategorier bland äldre som kan behöva en mild stimulans De har en stor benägenhet, särskilt om de blir ensamma, att bara bli sittande. Det är ett sorts inaktivitetssymtom som liknar depression, säger Arvid Carlsson.

Stabilisering ny princip
Stabiliserarna innebär en helt ny princip för läkemedelsbehandling och Arvid Carlsson tror att principen kan vara tillämplig även på andra signalsubstanser som exempelvis noradrenalin. Områden i hjärnan som är centrala för noradrenalin kan vara för känsliga för allt som är nytt eller farligt och det kan vara störande för vårt psyke. Eventuellt kan det kanske också ingår i psykosmekanismen.

Prozacs föregångare
Depressionsbehandling är också ett område där Arvid Carlsson gjort stora insatser. I samarbete med Hässle/Astra utvecklade han zimelidin ? det första SSRI-läkemedlet.
Det var 1968 som Arvid Carlsson fann att tricykliska antidepressiva inte bara verkade på återupptaget av noradrenalin utan också på serotonin. Detsamma gällde en del antihistaminer, bland annat feniraminerna och difenhydramin. På basen av feniraminerna utvecklades zimelidinet som senare drogs in på grund av biverkningar och Astra lade ner all forskning på serotonin.
? Men Lilly fortsatte där vi hade slutat och tog difenhydraminet som var vårt andra uppslag och utvecklade det till Prozac. Om Astra i stället hade förstått vilket guldägg de hade så kunde de haft Prozac flera år före Lilly. Man hade också kunnat komma till rätta med zimelidinets biverkningar som sannolikt var dosberoende, menar han.

Inte lyckopiller
Arvid Carlsson vänder sig emot benämningen lyckopiller och den debatt som fördes när Prozac lanserades.
? Boken ?Listening to Prozac? är oerhört intressant. Den visar hur vagt gränsområdet mellan sjukt och friskt är. Det finns människor som man med gängse diagnostik inte skulle klassa som sjuka och ändå kan de fungera mycket bättre med Prozac.
Arvid Carlsson tycker att det ofta kommer in lite av moraliserande i debatten kring SSRI.

? Det verkar lite som att vissa människor vill styra och ställa för andra. De accepterar inte att varje människa har rätt att själv välja vad man vill med sitt liv ? givetvis efter att ha fått ingående information.

Eftersom det kommer allt fler rapporter om biverkningar med SSRI finns det stort behov av bättre läkemedel. Det är inte uteslutet att stabiliserare kan vara verksamma även här, menar Arvid Carlsson

Revolutionen dröjer
Arvid Carlsson är inte odelat optimistisk inför den genetiska revolutionen.
? Jag skulle vilja säga att det dröjer 25 år, kanske längre, innan resultaten kommer. Det är ett så stort steg mellan generna och den slutliga mänskliga maskinen. De flesta stora sjukdomar är också multifaktoriella där många gener och omgivningsfaktorer spelar in. Där tror jag inte att genetiken ens inom 25 år kan bidra med lösning. Se bara till Huntingtons sjukdom där genen är identifierad, liksom det protein som genen gör, och det har ändå inte resulterat i någonting.

Dinosaurieeffekt
Den nya tekniken driver också utvecklingen mot allt större läkemedelsföretag. Det ligger enorma investeringar i allt det nya och de som inte lyckas blir uppköpta. Arvid Carlsson tycker att de stora läkemedelsföretagen ofta lider av ?dinosaurieproblem? ? maskineriet blir trögt och byråkratiskt. Samtidigt kommer avknoppningar av mindre företag och det är där innovationerna sker.
? Det är en ny och intressant struktur på hela området som är väldigt spännande. Vi är glada att vi med vårt företag ligger rätt i tiden på det viset, säger Arvid Carlsson.
Det bekymrar honom att forskningsklimatet försämras och att Europa halkar efter USA. Det allvarligaste är att unga forskare flyttar ut. Eftersom USA är en enda stark marknad kan de investera i forskning på ett helt annat sätt.
? Men vi kan ha en del fördelar här i Europa. Genom att vi inte är så uniforma är det större chans att det kommer originella idéer. Många gånger har idéerna fötts här och sedan tagits över av USA, säger han.
Arvid Carlsson tycker att tilldelningen av forskningsmedel är ?chockerande dålig? i Sverige idag.

? Jag kan bara jämföra med hur det var på min tid. Under de år jag gjorde mina upptäckter som ledde till Nobelpriset var jag nybörjare på mitt område, jag var 33 år, men jag hade fem duktiga tekniker och två ingenjörer plus ett par doktorander.
? Hade det varit idag hade jag inte kunnat göra dessa upptäckter. Det är en väldigt allvarlig försämring, säger Arvid Carlsson.
Det är naturligtvis det som gör att jag har bildat ett bolag. Det är en nödvändighet eftersom resurserna inom den akademiska forskningen är så små. Men det kan också leda till ett snabbare kommersiellt utnyttjande av forskningsresultat.

Nyfikenheten styr
Idag är 33 personer anställda i Carlsson Research. Arvid Carlssons idé har hela tiden varit att företaget ska bestå av lika delar farmakologer och läkemedelskemister.

? Allt vi gör baseras på studier på de intakta organismerna i hjärnan. Vad som kan vara ett problem när man har det som huvudsaklig approach är att man inte alltid vet om det man ser är en primär eller sekundär reaktion. Fördelarna är att vi ser saker som ger oss uppslag.

Det är just det ovissa som är så spännande med arbetet, menar Arvid Carlsson. Att följa olika teorier och se vart de leder.
? Det är helt klart att nyfikenheten spelar en stor roll ? man vill veta mer och förstå mer. Vårt område är spännande och det är trots allt mycket som vi inte vet om den mänskliga hjärnan. I förhållande till det som fortfarande är okänt, så vet vi egentligen nästan ingenting, säger Arvid Carlsson.