Den 30 november 2001 hölls en presskonferens vid Tufts University som kom att skaka läkemedelsindustrin. Tufts University Centre for the Study of Drug Development (CSDD) presenterade färska siffror för kostnaderna för läkemedelsutveckling. År 2000 ligger snittkostnaden/NCE på 802 miljoner dollar, mer än åtta miljarder svenska kronor! Sedan slutet av 80-talet har kostnaderna i de närmast fyrdubblats (se figur). Bara sedan 1996 har kostnaderna ökat med tre miljarder! CSDD visar att de är den kliniska utvecklingsfasen som är kostnadsdrivande. Den årliga kostnadsökningstakten är i snitt fem gånger högre för den kliniska fasen jämfört med den prekliniska fasen. I själva verket har den prekliniska fasens kostnader bara stigit med inflationen. Det framgår med all tydlighet att byråkratiseringen av kliniska prövningar står för en betydande del av kostnadsökningen.
Parallellt med skenande kostnader sjunker effektiviteten i forskning och utveckling (FoU). Av samtliga kandidater som går in i klinisk utveckling dör mer än 60 procent på vägen. Merparten av kandidaterna dör tyvärr alldeles för sent, under fas II och III, vid en tidpunkt då nästan 90 procent av alla planerade kostnader är investerade. Uttryckt i andel av FoU investeras 72 procent i kandidater som misslyckas och inte når marknaden. Den sjunkande effektiviteten hotar även framtida investeringar. Med nuvarande introduktionstakt av NCE på markanden (27 NCE/år, varav 1-2 ?blockbusters?) kommer räntabiliteten på satsat kapital (ROI) bli så låg (i storleksordningen 1-5 procent) att framtida investeringar är reellt hotade (enligt PriceWaterhouse Coopers).
Är då dessa fakta bekymmersamma? Ja, i alla högsta grad. Kostnaderna för läkemedelsutveckling bärs av patienterna i sista hand via plånboken, skatter och/eller försäkringar. Med nuvarande kostnadsutveckling kommer enbart en minoritet att ha råd. I förlängningen kan nya läkemedel bli en bristvara. Offentliga organ befinner sig också i en besynnerlig situation. Å ena sidan ansvara offentligheten för de allt ökade kraven på läkemedel (inget kostnadsansvar) samtidigt som man å andra sidan förfasar sig över kostnaderna (som man till stor del är ansvarig för). Staten har inte bara ett ansvar för att ?skydda? konsumenterna, man har också ett ansvar för att effektiva och säkra läkemedel skall finnas tillgängliga till en ?rimlig? kostnad.
Läkemedelsutvecklingen måste genomgå ett rejält paradigmskifte där samtliga aktörer måste ta ett ansvar för en mer kostnadseffektiv process med bibehållen kvalitet/säkerhet. Hur detta skulle kunna genomföras strategiskt beskrevs för mer än fem år sedan av Lewis Sheiner, Carl Peck med flera. Principen om ?the learning-confirming cycle? innebär att den kliniska processen struktureras i en mer omfattande, ?lärande? fas (traditionellt fas I och II) följt av en mindre omfattande ?konfirmerande? fas (fas III). Säkerhetsaspekter skulle kunna studeras genom att vi inför en ny princip av prövningar benämnda ?large scale simple safety trials?. Dessa prövningar utförs på ett stort patientmaterial med mycket enkel design (fåtal CRF!) och en robust målsättning. Genom att vi lär oss mer om hur ett kandidatläkemedel verkligen fungerar (PK/PD driven utveckling), ökar sannolikheten för att vi inte investerar omfattande kapital i kandidater som är tveksamma. På så sätt kan vi förskjuta tiden bakåt för när en kandidat ?rensas ut ur portföljen?. Ett paradigmskifte av detta slag kräver förändring i den regulatoriska processen och inte minst i läkemedelsindustrins tolkning av den. Genom att all klinisk utveckling styrs av guidelines, guidelines som av det mäktiga QA-samhället betraktas som ?lag?, förhindras delvis en sådan process idag. Den omfattande floran av guidelines är helt och hållet strukturerade kring konfirmerande principer. Lärande studier har andra målsättningar (mer informativa än test av nollhypotesen), analyseras på annat sätt (modeller, per protokoll), kan inkludera heterogena patientmaterial med mera. Många av de guidelines (ICH, CPMP med flera) som är aktuella idag, har många år på nacken och skulle behöva revideras med ovan beskrivna principer i åtanke. Så har till exempel ett flertal undersökningar visat att upp till 40 procent av dosresponsstudier misslyckas, misslyckande som i mycket beror av att vi använder icke informativ design (konfirmerande istället för lärande). Nyligen har Peck och medarbetare också visat att 25 procent av alla läkemedel som registreras genomgår dosändringar (lägre doser) efter ett par år på marknaden.
Att principen om den lärande-konfirmerande cykeln är kostnadseffektiv har demonstrerats i ett fåtal fall under senare år. Registreringen av remifentanil (Ultiva) nyligen visade en rekordkort utvecklingstid (fem år i jämförelse med ?snittiden? som idag ligger på cirka tio år) till en totalkostnad väsentligt under åtta miljarder.
Byråkratiseringen av kliniska prövningar är ett annat område som borde kritiskt granskas och studeras. GCP, som i sig är sunt, nödvändigt och oumbärligt har fått en tolkning som alltmer ifrågasätts ur kostnadseffektivitetssynpunkt. GCP fokuserar enligt mångas mening alltför mycket på format istället för innehåll. Att göra ?rätt saker? är minst lika betydelsefullt som att göra ?saker rätt? ur kvalitetssynpunkt. Som ett exempel av många kan nämnas jakten på signaturer och datering av CRF som idag ockuperar en stor del av CRA:s verksamhet (för att inte tala om GCP-audits). Hur viktigt är detta ur ?outcomes?-synpunkt? Om en NDA innehåller studier av 3000 patienter, med i snitt 50 CRF/per patient (inte ovanligt!), och om 1 procent av CRF (1500 CRF) saknar signatur/datum, har denna ?avvikelse? någon som helst betydelse för utfallet (effektivitet/säkerhet)? Att döma av CSDD:s studie är (tolkningen av) GCP ett stort kostnadsproblem.
Det finns ett stort behov av seriös forskning kring effektiviteten av våra kvalitetssystem (GCP och dess tolkning). Sådana forskningsprojekt skulle kunna ges oss värdefull information kring faktiska kostnader samt vägledning kring hur systemen skulle kunna förbättras/effektiviseras. De vetenskapliga instrumenten för en omorientering av läkemedelsutvecklingen finns redan, vi behöver initiativ från både industrin och myndigheter med ömsesidig respekt för problemet!
ORDLISTA
CRA Clinical research associate
CRF Case record form
GCP Good clinical practice
NCE New chemical entity
NDA New drug application
PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics
QA Quality assurance
R&D Research & Development