Nyfikenheten driver Arvid Carlsson vidare

Att Arvid Carlsson blev läkare var inget självklart val. I motsats till familjetraditionens humanistiska inriktning ville han ägna sig åt något som var mer ?nyttigt?. Han anade tidigt att receptorfarmakologi hade framtiden för sig och de banbrytande upptäckterna kring dopamin skedde inom loppet av ett par år i slutet av 50-talet.

24 jan 2002, kl 11:02
0

Det har nu gått drygt ett år sedan Arvid Carlsson fick Nobelpriset i medicin för sina upptäckter om dopamin och dess betydelse. Han är fortfarande lika verksam med att ta reda på mer om hjärnan och dess signalsubstanser ? nu med fokus på en helt ny läkemedelsprincip som kallas dopaminstabilisering.
Trots att hans akademiska grupp har skiftat till att bli ett aktiebolag, Carlsson Research AB, finns man kvar högst upp på Farmakologiska institutionen på medicinarberget ? något som gör att han skämtsamt kallas ?Carlsson på taket?.

När Nobelpriset tillkännagavs blev han i ett slag en riktig kändis även utanför den medicinska världen, men rent personligt tycker han inte att priset har förändrat livet så mycket.
? Jag har fått mindre fritid än jag hade innan. Man är plötsligt en guru som ska uttala sig om allt och jag har fått en otrolig massa inbjudningar av alla de slag, säger han.

Arvid Carlsson är vid det här laget van vid utmärkelser, sedan 1970-talet har han tilldelats det mesta som finns av prestigefyllda priser. Han är lite förvånad över att Nobelpriset är så mycket mer i allas ögon, både bland allmänhet och kolleger.

? Det är en helt annan mediabevakning världen över när det gäller Nobelpriset ? något vi ska vara glada över. Det finns knappast något som gör Sverige mer känt än Nobelpriset ? utom möjligen IKEA.
För arbetet har priset inneburit en väldig skillnad, inte minst i relation till universitetet. På sikt behöver bolaget större lokaler och man har länge letat efter en lämplig tomt. Efter att Nobelpriset kom fanns det plötsligt tre att välja mellan.
När det gäller samarbetet med industrin har företaget ännu inte haft tillfälle att testa om priset har gett några fördelar. Bolaget bildades 1998 och då reste Arvid Carlsson runt i hela världen för att hitta investerare.
? Det visade sig sedan att sjätte AP-fonden, som är mer eller mindre granne med oss, var intresserade och lade in 60 miljoner i bolaget. Det räcker kanske ytterligare ett eller två år och sedan finns det olika alternativ. Antingen säljer vi av ytterligare en bit av vårt bolag, som förhoppningsvis har fått ett högre värde, delvis genom Nobelpriset, eller också ingår vi ett avtal med ett stort läkemedelsbolag om någon substans som vi har patentskydd på, säger han.

Inte för sent
De upptäckter som gav Arvid Carlsson Nobelpriset gjordes redan på 1950-talet, men han tycker inte att han har fått vänta för länge på priset.
? Andra har tyckt att det kommer sent ? inte jag, säger han roat.

? På sätt och vis var det bra att det kom nu, om jag hade fått det tidigare skulle jag kanske inte ha fått de andra utmärkelserna. Ska man vara lite krass är det också mycket mer pengar idag än för 20 år sedan och när det gäller vårt bolag är det en fördel priset kommer nu när vi befinner oss i en avgörande fas.
Han tycker också att det är trevligt att det har anknytning till 100 årsjubileumet, det har inneburit extra mycket festligheter.

Forskarbanan given
För Arvid Carlsson var det från början inte självklart att han skulle bli läkare, men eftersom han kommer från en akademisk familj var någon form av forskning naturligt.
? Men de andra var humanister så där gick jag min egen väg. Jag tyckte att man skulle vara lite mer ?nyttig?, säger han.
Att han skulle ägna sig åt hjärnans signalsubstanser var mycket en slump. Sin avhandling skrev han inom ett helt annat område ? kalciumomsättningen. Vid den tidpunkten fick han rådet att satsa på något som var mer centralt i farmakologin och Arvid Carlsson tyckte själv att biokemisk farmakologi hade framtiden för sig.

En äldre vän ? professor Sune Bergström, som sedermera också fick Nobelpriset ? hjälpte honom att komma till den legendariske Bernhard B Brodie som var chef för ett laboratorium vid National Institute of Health i USA.
? Det var en fantastisk tur eftersom det var ett laboratorium som låg precis i forskningsfronten, säger Arvid Carlsson.

Dopaminhypotesen

På så sätt kom han rakt in i det område som han sedan har ägnat resten av livet åt. När Arvid Carlsson efter sex månader återvände till Lund, där familjen fanns kvar, skiftade hela forskargruppen område och började arbeta med hjärnans signalsubstanser.
Vid den tiden var det inte känt att det finns en signalsubstans i hjärnan som heter dopamin. Brodie och hans grupp arbetade med det närbesläktade serotoninet och hade funnit att om man ger ett antipsykotiskt medel ? Reserpin ? så försvinner serotonin från hjärnan.
Men Arvid Carlsson ville undersöka vad Reserpin hade för inverkan på noradrenalin. När han testade det fick han samma resultat som Brodie hade fått med serotonin.

? Det var det första som ledde oss in på dopamin. Vi spekulerade i att det berodde på en brist på signalsubstanserna och undersökte detta vidare.
När serotonin tillfördes hände inte så mycket men när man gav ett förstadium till noradrenalin ? L-dopa ? fick man en väldigt dramatisk effekt och alla symtom som hade framkallats av reserpin försvann. När man fann att det inte var noradrenalinet som hade kommit tillbaka undersökte man substansen mellan L-dopa och noradrenalin ? dopamin.
Vid den tiden var den allmänna uppfattningen att dopamin saknade fysiologisk aktivitet. Men Arvid Carlsson kunde visa att beteendeeffekterna direkt korrelerade till bildningen av dopamin. Han såg också att fördelningen i hjärnan var en helt annan än för noradrenalin och att dopamin fanns i delar av hjärnan som har med rörelsekontroll att göra. Han kunde också visa att behandling med L-dopa återställde dopaminhalten i hjärnan och därmed rörelseförmågan. Det ledde fram till teorin att dopamin är av stor betydelse för uppkomsten av Parkinsons sjukdom.
Allt detta skedde inom loppet av ett par år i slutet av 1950-talet och är det som konkret motiverade Nobelpriset.

Kemisk överföring viktig
Vid den tiden var den allmänna uppfattningen att all överföring av information mellan hjärnans nervceller var elektrisk. Därför ville man inte acceptera Arvid Carlssons teori att dopamin var en transmittorsubstans. På ett möte 1960 i London skakade alla experter på huvudet åt hans observation.
Arvid Carlsson hade året innan fått en professur vid Göteborgs universitet. I samarbetade med professor Nils-Åke Hillarp, som hade utvecklat en metod där man i mikroskopet kunde se var i hjärnan de olika signalsubstanserna sitter, kunde han visa att kemisk signalöverföring är viktigt även i hjärnan.

Som en följd av detta utvecklades L-dopa som läkemedel och är sedan 1970-talet fortfarande det preparat som har haft och har störst betydelse vid behandling av Parkinsons sjukdom.
? Egentligen var det här med Parkinsons sjukdom ett sidospår ? naturligtvis ett mycket viktigt sådant, säger Arvid Carlsson.
? Vårt huvudintresse var psykoser och i samband med att vi kartlade hjärnans signalsubstanser förstod vi också att de nya antipsykotiska medlen verkade genom att blockera receptorerna för dopamin. Forskningen utvecklades sedan till frågan om hur schizofreni och psykoser uppkommer. Teorin att det är en överfunktion av dopamin som spelar roll för uppkomsten kom vi in på 1963.
Vad som sedan hände var att läkemedelsföretagen utvecklade allt mer specifika medel ? något som egentligen inte innebär någon vinst för behandlingen, menar Arvid Carlsson. Det kan leda till en för stark påverkan och allvarliga neurologiska biverkningar.
Det ledde fram till den hypotes som hans företag nu arbetar efter och som går ut på att ett antipsykotiskt medel inte får sänka dopaminfunktionen under normalläge.
? Dopamin är så viktigt för oss för att vi ska fungera, det har inte bara med rörelseapparaten att göra. Det allra viktigaste tror jag är belöningssystemet, det är det som driver oss i allt vi gör, säger Arvid Carlsson.

Jämnare dopaminfunktion
Han började därför leta efter substanser som ger jämnare dopaminnivåer och kom in på så kallade partiella dopaminagonister. De tog fram prototypen för en sådan som nu prövas i kliniska studier av en kollega till Arvid Carlsson i USA. Det finns också andra partiella agonister på gång som kan nå marknaden inom ett par år.
? Det är en princip som jag tror mycket på och när de kommer får nog de gamla medlen svårt att stå sig i konkurrensen. Fördelen med partiella agonister är att man kan aldrig komma ner i en underfunktion av dopamin som är besvärande.

Helt ny princip
De nya dopaminstabilatorerna som Carlsson Research utvecklar verkar enligt en annan princip. De liknar varandra genom att de både kan sänka eller höja dopaminfunktionen så att den blir normal oavsett om den från början varit för hög eller för låg.
Att man gick vidare med stabiliserare i stället för partiella agonister berodde på att det var en ny och mer spännande princip och att stabiliserarna har en bättre oral tillgänglighet.
En svårighet i utvecklingen av dopaminstabiliserarna har varit att de inte visar effekt in vitro, vilket har gjort många skeptiska. Däremot visade sig substansen ha unika egenskaper i djurstudier.
Carlsson Research har flera dopaminstabiliserare under utveckling och de två som kommit längst är ACR 16, som just nu undersöks i fas I-studier och OSU6162 som idag ägs av Pharmacia.
? Vi utvecklade OSU6162 tillsammans med dåvarande Upjohn och där hade vi väldigt lovande resultat i djurstudier. Det gjorde att vi inledde kliniska pilotstudier på flera indikationer som långt framskriden Parkin-
sons sjukdom med besvärande dyskinesier av L-dopa samt Huntingtons sjukdom, säger Arvid Carlsson.

? Det är humanitärt utomordentligt angeläget att dessa patienter får behandling och där är vi väldigt missnöjda med Pharmacia som inte alls har drivit projektet.
Arvid Carlsson önskar förhandla med Pharmacia om att ta över OSU6162 för att kunna utveckla båda substanserna.
Den mest lovande indikationen för dopaminstabiliserarna, förutom biverkningar av L-dopa och Huntingtons sjukdom, är schizofreni.
? Ett annat tänkbart område är hela missbruksområdet. Där verkar dessa substanser genom att kapa topparna som drogen ger, vilket gör att man inte får den förväntade kicken. Jag tror också att det kan finnas stora kategorier bland äldre som kan behöva en mild stimulans De har en stor benägenhet, särskilt om de blir ensamma, att bara bli sittande. Det är ett sorts inaktivitetssymtom som liknar depression, säger Arvid Carlsson.

Stabilisering ny princip
Stabiliserarna innebär en helt ny princip för läkemedelsbehandling och Arvid Carlsson tror att principen kan vara tillämplig även på andra signalsubstanser som exempelvis noradrenalin. Områden i hjärnan som är centrala för noradrenalin kan vara för känsliga för allt som är nytt eller farligt och det kan vara störande för vårt psyke. Eventuellt kan det kanske också ingår i psykosmekanismen.

Prozacs föregångare
Depressionsbehandling är också ett område där Arvid Carlsson gjort stora insatser. I samarbete med Hässle/Astra utvecklade han zimelidin ? det första SSRI-läkemedlet.
Det var 1968 som Arvid Carlsson fann att tricykliska antidepressiva inte bara verkade på återupptaget av noradrenalin utan också på serotonin. Detsamma gällde en del antihistaminer, bland annat feniraminerna och difenhydramin. På basen av feniraminerna utvecklades zimelidinet som senare drogs in på grund av biverkningar och Astra lade ner all forskning på serotonin.
? Men Lilly fortsatte där vi hade slutat och tog difenhydraminet som var vårt andra uppslag och utvecklade det till Prozac. Om Astra i stället hade förstått vilket guldägg de hade så kunde de haft Prozac flera år före Lilly. Man hade också kunnat komma till rätta med zimelidinets biverkningar som sannolikt var dosberoende, menar han.

Inte lyckopiller
Arvid Carlsson vänder sig emot benämningen lyckopiller och den debatt som fördes när Prozac lanserades.
? Boken ?Listening to Prozac? är oerhört intressant. Den visar hur vagt gränsområdet mellan sjukt och friskt är. Det finns människor som man med gängse diagnostik inte skulle klassa som sjuka och ändå kan de fungera mycket bättre med Prozac.
Arvid Carlsson tycker att det ofta kommer in lite av moraliserande i debatten kring SSRI.

? Det verkar lite som att vissa människor vill styra och ställa för andra. De accepterar inte att varje människa har rätt att själv välja vad man vill med sitt liv ? givetvis efter att ha fått ingående information.

Eftersom det kommer allt fler rapporter om biverkningar med SSRI finns det stort behov av bättre läkemedel. Det är inte uteslutet att stabiliserare kan vara verksamma även här, menar Arvid Carlsson

Revolutionen dröjer
Arvid Carlsson är inte odelat optimistisk inför den genetiska revolutionen.
? Jag skulle vilja säga att det dröjer 25 år, kanske längre, innan resultaten kommer. Det är ett så stort steg mellan generna och den slutliga mänskliga maskinen. De flesta stora sjukdomar är också multifaktoriella där många gener och omgivningsfaktorer spelar in. Där tror jag inte att genetiken ens inom 25 år kan bidra med lösning. Se bara till Huntingtons sjukdom där genen är identifierad, liksom det protein som genen gör, och det har ändå inte resulterat i någonting.

Dinosaurieeffekt
Den nya tekniken driver också utvecklingen mot allt större läkemedelsföretag. Det ligger enorma investeringar i allt det nya och de som inte lyckas blir uppköpta. Arvid Carlsson tycker att de stora läkemedelsföretagen ofta lider av ?dinosaurieproblem? ? maskineriet blir trögt och byråkratiskt. Samtidigt kommer avknoppningar av mindre företag och det är där innovationerna sker.
? Det är en ny och intressant struktur på hela området som är väldigt spännande. Vi är glada att vi med vårt företag ligger rätt i tiden på det viset, säger Arvid Carlsson.
Det bekymrar honom att forskningsklimatet försämras och att Europa halkar efter USA. Det allvarligaste är att unga forskare flyttar ut. Eftersom USA är en enda stark marknad kan de investera i forskning på ett helt annat sätt.
? Men vi kan ha en del fördelar här i Europa. Genom att vi inte är så uniforma är det större chans att det kommer originella idéer. Många gånger har idéerna fötts här och sedan tagits över av USA, säger han.
Arvid Carlsson tycker att tilldelningen av forskningsmedel är ?chockerande dålig? i Sverige idag.

? Jag kan bara jämföra med hur det var på min tid. Under de år jag gjorde mina upptäckter som ledde till Nobelpriset var jag nybörjare på mitt område, jag var 33 år, men jag hade fem duktiga tekniker och två ingenjörer plus ett par doktorander.
? Hade det varit idag hade jag inte kunnat göra dessa upptäckter. Det är en väldigt allvarlig försämring, säger Arvid Carlsson.
Det är naturligtvis det som gör att jag har bildat ett bolag. Det är en nödvändighet eftersom resurserna inom den akademiska forskningen är så små. Men det kan också leda till ett snabbare kommersiellt utnyttjande av forskningsresultat.

Nyfikenheten styr
Idag är 33 personer anställda i Carlsson Research. Arvid Carlssons idé har hela tiden varit att företaget ska bestå av lika delar farmakologer och läkemedelskemister.

? Allt vi gör baseras på studier på de intakta organismerna i hjärnan. Vad som kan vara ett problem när man har det som huvudsaklig approach är att man inte alltid vet om det man ser är en primär eller sekundär reaktion. Fördelarna är att vi ser saker som ger oss uppslag.

Det är just det ovissa som är så spännande med arbetet, menar Arvid Carlsson. Att följa olika teorier och se vart de leder.
? Det är helt klart att nyfikenheten spelar en stor roll ? man vill veta mer och förstå mer. Vårt område är spännande och det är trots allt mycket som vi inte vet om den mänskliga hjärnan. I förhållande till det som fortfarande är okänt, så vet vi egentligen nästan ingenting, säger Arvid Carlsson.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng