Årlig arkivering 2002

Med de revolutionerande resultat som dessa två behandlingar uppvisar är det knappast förvånande att priset för läkemedlen kommer att bli högt. I USA ligger priset på Remicade på cirka 3 600 kronor (450 dollar) per ampull innehållande 100 mg läkemedel. I Sverige tror Helena Nyrén på Schering-Plough att priset kommer att ligga någonstans mellan priset i USA och det licenspris på 5 000 kronor per ampull man tar ut nu. Vid behandling av reumatoid artrit kommer det att innebära att varje infusion kommer att kosta runt 10 000 kronor och en underhållsbehandling cirka 90 000 kronor per år. Vid Crohns sjukdom, där dosen är högre, kommer varje infusion att kosta mellan 15 000 och 20 000 kronor. Eftersom dessa infusioner ges med mycket längre intervall kommer den årliga kostnaden dock att bli lägre för behandlingen av Crohns sjukdom jämfört med reumatoid artrit.
Även för Enbrel kommer årskostnaden för behandling av reuamtoid artrit att ligga mellan 90 000 och 100 000 kronor, enligt Siv Eriksson på Wyeth-Lederle.
Samtliga dessa prisuppgifter är angivna som apotekens inköpspriser vilken innebär att på toppen av dessa priser kommer apotekens påslag.
Priserna på de nya behandlingarna ska jämföras med traditionell behandling inom reumatoid artrit som kostar allt ifrån ett par tusen per år för den vanligaste behandlingen med metotrexat till mellan 20 000 och 30 000 kronor per år för den betydligt ovanligare ciklosporin-behandlingen.
De nya preparaten är med andra ord väsentligt mycket dyrare än tidigare läkemedelsbehandlingar.
Svåra prioriteringar
Den höga kostnaden kommer sannolikt att bli en begränsande faktor för hur stor användning de nya läkemedlen får. Det finns nämligen en redan accepterad strategi vid behandling av reumatoid artrit att använda kraftiga antireumatiska medel redan från början för att försöka minska risken för irreversibla skador på lederna. Detta talar för att man även borde använda de nya läkemedlen redan ganska tidigt i sjukdomsprocessen menar både Ronald van Vollenhoven och Anders Harju, båda vid Reumatologiska kliniken på Karolinska sjukhuset.
? Om man inte tar hänsyn till kostnaden skulle en stor del av RA-patienterna vara kandidater för TNF-alfa-blockad, säger Ronald van Vollenhoven. Men kostnadsaspekten talar ganska starkt emot de nya läkemedlen.
? Detta kan leda till svåra prioriteringfrågor, säger Anders Harju. Det är ingen tvekan om att priset kommer att ha betydelse, men vi vet inte idag hur stor betydelse det kommer att få.
 

Remicade (infliximab) är en monoklonal antikropp mot TNF-alfa som består till 75 procent av den konstanta delen av det humana immunoglobulinet IgG1 och till 25 procent av antikropp mot TNF-alfa från mus. Den monoklonala antikroppen är framtagen av det amerikanska företaget Centocor och har varit godkänd i USA för behandling av den inflammatoriska tarmsjukdomen Crohns sjukdom sedan i augusti förra året. I slutet av januari i år ansökte Centocor även om att få indikationen reumatoid artrit godkänd hos det amerikanska läkemedelsverket FDA.
Gången kommer att vara densamma i Europa, berättar Helena Nyrén, nordisk produktchef för Remicade på Schering-Plough som kommer att marknadsföra läkemedlet i de flesta länder utanför USA.
? Vi har ansökt om godkännande på indikationen Crohns sjukdom i hela EU och hoppas på ett godkännande till sommaren, säger hon. Efter ett första godkännande av Remicade i EU kommer vi att lämna in en ansökan om att även få indikationen reumatoid artrit godkänd, något som vi förhoppningsvis kan få på tre månader.

Enbrel enbart på reumatiod artrit
Det andra TNF-alfa-läkemedlet som förväntas godkännas i EU under 1999 är Enbrel (etanercept) från Immunex, ett dotterbolag till det stora American Home Products. Det är två TNF-alfa-receptorer som är sammansatta med det humana immunoglobulinet IgG1 och bildar på det viset ett lösligt receptorkomplex. Läkemedlet tillverkas genom rekombinant DNA-teknik.
Enbrel godkändes i USA i november förra året på indikationen reumatoid artrit och samma månad ansökte Immunex om godkännande för indikationen juvenil reumatoid artrit, för behandling av barn mellan 4 och 17 år.
Precis som Remicade går Enbrel via den centrala proceduren i det europeiska godkännandesystemet och förväntas godkännas i hela EU i slutet av året.
? Vi har lämnat in en ansökan för behandlingsresistent reumatoid artrit på vuxna, säger Siv Eriksson, medicinsk chef på Wyeth-Lederle, det dotterbolag i American Home Productkoncernen som ska sköta marknadsföringen i Europa. Vi hoppas på ett godkännande i slutet av 1999 och räknar med att börja lanseringen under januari år 2000.
Indikationen juvenil reumatoid artrit kommer att bli aktuell även i Europa, men enligt Siv Eriksson, måste man dock komplettera de amerikanska studierna med ytterligare kliniska prövningar i Europa innan indikationen kan godkännas här. Däremot kan det dröja innan Enbrel blir godkänt för behandling av Crohns sjukdom.
? Det pågår någon enstaka studie på Enbrel vid Crohns sjukdom, säger Siv Eriksson, men det är inte aktuellt att ansöka om den indikationen i nuläget.

Samma verkningsmekanism
Trots att det är två helt olika läkemedel har den monoklonala antikroppen Remicade och den lösliga receptorn Enbrel precis samma principiella verkningsmekanism. De binder selektivt till både lösligt och membranbundet TNF-alfa och förhindrar därmed cytokinen från att binda till TNF-alfa-receptorer på makrofagerna och granulocyterna. Därigenom förhindras den inflammatoriska kaskad som TNF-alfa annars ger upphov till.
Det finns naturligtvis små skillnader i de båda läkemedlens egenskaper som att den monoklonala antikroppen Remicade bara kan binda en TNF-alfa-molekyl, medan den lösliga receptorn Enbrel kan binda två. Enbrel binder även till TNF-beta, en närbesläktad inflammatorisk komponent som frisätts från T-celler, vilket inte Remicade gör. Det är dock oklart om dessa skillnader överhuvud taget har någon klinisk betydelse.
? När det gäller reumatoid artrit spelar det troligen ingen roll eftersom TNF-beta sannolikt inte har någon betydelse vid sjukdomen, säger Anders Harju, överläkare i reumatologi vid Karolinska sjukhuset och en av de som håller på med kliniska prövningar av Enbrel i Sverige.
Skillnader i administreringssätt

Viktigare för valet av läkemedel kommer då sannolikt skillnaderna i administrering att vara. Enbrel kan nämligen tas av patienten själv i två subkutana injektioner per vecka om vardera 25 mg, medan Remicade vid reumatoid artrit ska ges som en tvåtimmars infusion i dosen 3 mg/kg kroppsvikt vecka 0, 2, 6 och sedan var åttonde vecka. Vid Crohns sjukdom ger man istället Remicade i en engångsinfusion om 5 mg/kg kroppsvikt. För att läka ut fistlar vid Crohns sjukdom ska infusionen upprepas efter två och sex veckor.
Den monoklonala antikroppen Remicade består till 25 procent av musantikropp och detta har resulterat i en utveckling av anti-antikroppar mot Remicade hos patienter som fått upprepade doser av preparatet. En antikroppsbildning är något som avsevärt skulle begränsa användbarheten av Remicade, men vid samtidig administrering av lågdos metotrexat hämmas den immunologiska reaktionen och antikroppsbildningen uteblir. Detta innebär ändå en begränsning för Remicade menar Ronald van Vollenhoven, reumatolog vid Karolinska sjukhuset som har erfarenhet från kliniska prövningar av båda preparaten.
? Det finns patienter som av olika anledningar inte kan ta metotrexat och för dessa blir Enbrel det enda alternativet, säger han.

Remarkabla effekter vid reumatoid artrit
De publicerade kliniska studier som beskriver Remicade och Enbrel på de nu aktuella indikationerna är fortfarande ganska få och den enda indikation där man riktigt kan jämföra de två läkemedlen är vid reumatoid artrit hos patienter som inte svarat på traditionell behandling.
Studierna visar att de båda läkemedlen har en tämligen jämförbar effekt där mellan 30 och 40 procent av de tidigare behandlingsresistenta patienterna efter cirka åtta veckors behandling får en förbättring av sin sjukdom på 50 procent enligt kriterier fastställda av ?American College of Reumatology?, patienterna uppnår ACR 50% respons. Visserligen visar studierna att så många som 50 till 70 procent av patienterna uppvisar förbättringar enligt ACR 20% respons, d v s en 20-procentig förbättring, men det är inte ett relevant mått menar Ronald van Vollenhoven.
? Nej, ACR 20% respons är inte en tillräckligt stor förbättring för att patienten ska märka någon större skillnad, säger han. Däremot innebär ACR 50% respons en betydelsefull förbättring för patienten och ACR 70% respons motsvarar en förbättring som helt enkelt inte uppträder spontant. Att dessa preparat kan ge en 50-70-procentig förbättring på så kort tid är att betrakta som mycket bra.
En mycket påtaglig effekt som ofta kommer bort i de kliniska studierna är de nya behandlingarnas påverkan på patienternas trötthet. Patienter med reumatoid artrit upplever många gånger en enorm trötthet som beror på TNF-alfas effekter i CNS.
? Höga halter av TNF-alfa ger en diffus trötthet som kan vara mycket besvärlig för dessa patienter, säger Anders Harju. Patienterna berättar ofta själva att den minskade tröttheten är det de snabbast och tydligast märker av behandlingen.

Första stegen i en ny era
Det är alltså ingen tvekan om att de kommande läkemedlen ses som rejäla framsteg inom både reumatologin och gastroenterologin. ?En ny era har inletts?, ?ett genombrott i behandlingen? är omdömen som fällts. Samtidigt som man vare sig inom reumatologin eller gastroenterologin tror att anti-TNF-alfa-behandling är den slutgiltiga lösningen för patienterna.
? Detta är första steget i en lång process och dessa läkemedel är absolut inte de slutgiltiga lösningarna, det finns en hel mängd alternativ att utforska efter detta, säger Ronald van Vollenhoven. Dessutom är det kliniska svaret fördelat på ett ganska märkligt sätt. 70?80 procent av patienterna svarar väl medan de andra inte svarar alls ? det finns inga däremellan. Detta säger mig att vi inte har förstått sjukdomen eller sjukdomsprocessen helt och hållet ännu.
Och han får medhåll av Tryggve Ljung, gastroenterolog på Karolinska sjukhuset och ansvarig för de kliniska studierna av Remicade på patienter med Crohns sjukdom.
? TNF-alfa är tveklöst en viktig komponent i förloppet vid Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ge en effekt på upp till 80 procent av patienterna, men det är fortfarande 20 procent som inte svarar, säger han.

Komplicerat dos-effektsamband vid Crohns
Det är bara Remicade som är undersökt kliniskt för behandling av Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ha ett komplicerat dos-effektsamband. Vid den första, öppna, dosstudien 1996 gav man Remicade 1, 5, 10 och 20 mg per kg kroppsvikt i en engångsinfusion till fem patienter i varje grupp. Hela 90 procent hade svarat på behandlingen efter fyra veckor, medan man efter 12 veckor kunde konstatera att 1 mg per kg kroppsvikt var en alltför låg dos. Mellan de övriga tre dosnivåerna fanns det dock inget klart dos-effektsamband.
Den första dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien utfördes 1997 på 108 behandlingsresistenta patienter med medelsvår till svår Crohns sjukdom som fick Remicade 5, 10 respektive 20 mg per kg kroppsvikt som engångsinfusion. Efter fyra veckor hade 81 procent av patienterna som fick 5 mg/kg svarat på behandlingen medan betydligt färre ? 50 respektive 64 procent av patienterna som fick 10 respektive 20 mg/kg ? hade svarat. D v s den lägsta dosen hade den bästa effekten och den högsta dosen hade den näst bästa effekten.
Ytterligare dos-effektstudier är dock inte aktuella från Schering-Plough och Centocors sida eftersom man menar att man redan har funnit den optimala dosen.
? Vi har inte några dos-effektstudier på gång, säger Helena Nyrén på Schering-Plough. 5 mg/kg är ju den dos som visat sig vara effektivast i de studier som gjorts.
För hela en tredjedel av de behandlade patienterna (samtliga doser) var effekterna så goda att sjukdomen gick i remission efter fyra veckor, att jämföra med fyra procent i placebo-gruppen.
Vid behandling av Crohns-patienter med fistlar har man i en studie på 94 patienter visat att infusion av 5 mg/kg Remicade i tre omgångar med två respektive fyra veckors mellanrum mycket snabbt läkte ut över hälften av fistlarna hos mer än två tredjedelar av patienterna. Den högre dosen 10 mg/kg visade sig även här ge ett sämre resultat.
? Även om så många som 80 procent av patienterna svarar enligt studiekriterierna, som innebär en sänkning på mer än 70 poäng av ?Crohn?s Disease Activity Index?, så är den stora vinsten att mer än hälften av patienterna blir helt besvärsfria, d v s når CDAI under 150, så snabbt, säger Tryggve Ljung.
Han menar också att det sannolikt bara är en tidsfråga innan den lösliga receptorn Enbrel också blir godkänd för behandling av Crohns sjukdom.
? Jag kan inte tänka mig att det skulle vara någon skillnad mellan dessa båda preparat, de har ju precis samma mekanism, säger han.

Nära det ideala läkemedlet
När det gäller biverkningar har förvånansvärt få allvarliga sådana noterats i de kliniska studierna med tanke på läkemedlens potens och dess drastiska effekter.
För Remicade har man sett en något ökad frekvens av allmänna biverkningar som huvudvärk, diarré, utslag och hosta. Dessutom en något förhöjd risk att drabbas av övre luftvägsinfektion.
Den enda biverkan som, vid behandling med Enbrel, uppträder signifikant oftare än vid placebo är lokala reaktioner vid injektionsstället som rodnad, klåda, smärta och svullnad.
Sammantaget visar alltså den kliniska dokumentationen att anti-TNF-alfa-behandling uppnår synnerligen goda resultat på en stor andel av de tidigare behandlingsresistenta patienterna med reumatoid artrit eller Crohns sjukdom utan att behandlingen är behäftad med några allvarligare biverkningar. 

Det var redan i slutet av 1800-talet som dr William Coley, kirurg vid New Yorks Memorial Hospital, första gången upptäckte spåren av TNF-alfa. Han kunde till sin förvåning notera att vissa av hans kirurgiskt behandlade cancerpatienter genomgick en spontan tumörregression när de drabbades av en infektion. Denna observation resulterade så småningom i att man började leta efter en substans med anti-tumör-egenskaper som skulle frisättas vid kroppens immunsvar på en infektion.
Men det tog nästan hundra år innan Tumör-Nekros-Faktorn TNF-alfa hittades av Lloyd Old och hans kollegor vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, också det i New York. De kunde då visa att de isolerat ett protein från makrofager som kunde nekrotisera tumörer hos möss. Förhoppningarna höjdes att man skulle kunna använda den nya upptäckten som ett tumörspecifikt toxin vid behandling av cancer.
Samtidigt, rätt över gatan från Lloyd Olds laboratorium, sökte Antony Cerami och hans kollegor vid Rockefeller-universitetet efter den faktor som orsakar den patogena nedbrytningsprocessen vid kroniska infektioner. De hittade ett protein som de kallade ?cachectin? ? som löst översatt från grekiskan betyder ?i dåligt skick? ? på grund av sin förmodade roll som orsaken till den viktminskning som kan uppträda vid infektioner.

Funnit samma protein
Inom något år insåg de båda forskargrupperna att de, oberoende av varandra, hittat samma protein. Men det faktum att cachectin/TNF-alfa inte visade sig vara selektivt toxisk för tumörer utan även kunde orsaka vävnadsskador, och till och med dödlig chock, hos försöksdjur gjorde att man började tvivla på proteinets användbarhet vid cancerbehandling.
Istället tände den insikten ett hopp om att kunna använda den nya kunskapen om cachectin/TNF-alfa vid behandling av allvarliga blodförgiftningar (sepsis), som trots antibiotikabehandling där bakterierna eliminerades hade en fortsatt hög dödlighet. Beviset för att TNF-alfa är det protein som orsakar dödligheten vid blodförgiftning kom 1987 då Kevin Tracey och hans forskargrupp vid North Shore University Hospital i New York kunde visa att monoklonala antikroppar riktade mot TNF skyddade babianer med inducerad blodförgiftning trots att de alltså hade replikerande bakterier i blodomloppet.
Nu vet man att TNF-alfa är ett cytokin ? en hormonliknande signalsubstans i inflammationskaskaden ? vars vävnads
skadande effekter är manifesterade i ett antal patogena tillstånd som kakexi (utmärgling och kraftlöshet, på engelska cachexia jfr cachectin) vid exempelvis cancer och hiv-infektion, olika autoimmuna sjukdomar, avstötning av transplantationsorgan och vid infektioner.

Inflammationskaskadens generaler
? Proteinet TNF-alfa produceras i olika celler involverade i kroppens immunförsvar, främst makrofager och granulocyter, säger Ulf Andersson, barnreumatolog vid Astrid Lindgrensjukhuset i Stockholm som också forskar kring TNF-alfa.
Man har funnit att TNF-alfa produceras och frisätts som svar på ett stort antal olika stimuli, både endogena och exogena. Den rådande meningen är att TNF-alfa är den centrala signalsubstans som startar en komplex cytokin, hormonell och cellulär signalkaskad som är kroppens skyddsmekanism på inkräktande eller hotande stimuli.
Ett typiskt sådant stimulus är bakterie-endotoxin som sätter igång produktionen av TNF-alfa i makrofagerna. Cirka 20?30 minuter efter exposition av toxinet frisätter cellerna stora mängder TNF-alfa. Dessa inflammationskaskadens första signalsubstanser stimulerar sedan makrofager och andra immunceller att frisätta ett antal pro-inflammatoriska cytokiner, bl a interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 samt kväveoxid NO, och i och med det är hela inflammationskaskaden igång.
På detta sätt agerar TNF-alfa som inflammationskaskadens generaler, de står högst upp i hierarkien och utan dem startar inget krig ? ingen kaskad ? mot inkräktaren eller hotet.
? Det är ingen tvekan om att man kan se TNF-alfa som en grundbult i den inflammatoriska kaskaden, säger Ulf Andersson.

Skydd mot infektioner
och skador
En tid efter TNF-attacken (mellan timmar och dagar, beroende på vilket stimuli som orsakat den) upphör sedan syntesen av TNF-alfa i makrofagerna för att, trots närvaro av stimuli, omöjligen kunna stimuleras till TNF-frisättning på mellan 3?7 dagar.
? Samtidigt som syntesen av TNF-alfa upphör i makrofagerna släpper de ut mellan 100 och 1 000 gånger så många lösliga TNF-alfa receptorer som de gjort TNF-molekyler tidigare. Detta för att snabbt binda upp cirkulerande TNF-alfa och avgränsa inflammationen, säger Ulf Andersson.
På detta sätt får kroppen alltså stopp på den aggressiva kaskaden, lika snabbt som den började, för att skydda sig mot de inflammatoriska cytokinernas vävnadsförstörande effekter.
TNF-alfas roll är densamma i alla undersökta däggdjur och man menar att proteinet har konserverats genom evolutionen på grund av att det har skyddat värden mot infektioner, skador och angrepp.
? Det är helt klart att i normalfallet är TNF-alfa bra att ha, säger Ulf Andersson.

Olika effekter vid överskott
Men så går något snett i regleringen av systemet. Vissa personer får ett ständigt påslag av makrofagerna och en kronisk syntes och frisättning av TNF-alfa vilket leder till att alldeles för mycket TNF-alfa finns i kroppen.
? Varför detta sker är det idag ingen som begriper, säger Ulf Andersson, men en teori går ut på att kroppen misslyckas med att förgöra inkräktaren och därför för ett ständigt krig emot den. Detta kan man se vid t ex cancer och hiv-infektion som i båda fallen resulterar i en utmärgling av patienterna som är typisk för kroniskt förhöjda TNF-alfa-nivåer.
TNF-alfa har nämligen också metabola effekter som resulterar i att kroppen övergår i katabolism samtidigt som cytokinet, när det kommer in i CNS påverkar patienterna så att de tappar aptiten och drabbas av en slags utmattning, trötthet. Dessa effekter är de man tror ligger bakom den förlust av muskler, anemi, anorexi och viktförlust som drabbar många cancer- och hiv-patienter.
Men utmärgling är dock inte den värsta effekten av en förhöjd produktion av TNF-alfa. Vid blodförgiftning orsakad av svåra bakterieinfektioner kan man uppnå höga koncentrationer av systemiskt cirkulerande TNF-alfa vilket leder till att blodkärlen skadas och börjar läcka vätska samtidigt som den vaskulära muskulaturen slappnar av. Denna kombination av händelser leder till ödembildning och kraftigt sänkt blodtryck vilket i sin tur slutligen leder till systemisk kollaps och septisk chock som resulterar i döden.

Orsakar reumatoid artrit?
Men förhöjda TNF-alfa-nivåer spelar också en avgörande roll vid lokala inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och Crohns sjukdom.
Vid reumatoid artrit har man funnit en lokal produktion av TNF-alfa i de inflammerade lederna. TNF-alfa verkar där dels genom att stimulera produktionen av andra cytokiner, kväveoxid och superoxidradikaler som alla har en vävnadsförstörande effekt och dels genom att inducera enzym som bryter ner brosk och ben.
Men varför makrofagerna utsöndrar TNF-alfa i lederna är fortfarande en gåta.
? Hypotesen är att det är något i leden som stimulerar makrofagerna att tillverka cytokinet. Det alla nu letar efter är det antigen som driver på TNF-produktionen, säger Ulf Andersson.
Frisättningen av TNF-alfa sker mycket lokalt i själva leden. Aktiverade makrofager hittar man i stor mängd i ledhinnan, men däremot inte i någon högre utsträckning i den omgivande ledvätskan. Ulf Andersson menar att man skulle kunna jämföra situationen vid reumatoid artrit med en cancertumör eftersom ledhinnan tillväxer på ett ganska okontrollerbart sätt och det är där som kroppens försvar sätter in sin attack. Men TNF-alfa har också visats ha en mer orsakande roll vid reumatoid artrit. Man har i djurförsök på transgena möss ? som försetts med genen för humant TNF-alfa så att de överproducerar cytokinet ? visat att de snabbt drabbas av kronisk polyartrit som isolerad kronisk inflammation.
? Detta resultat kom som en fullständig överraskning för alla, säger Ulf Andersson, inflammation generellt i många organ hade varit rimligt att tro, men inte lokal artrit.
Detta innebar startskottet för tankarna om att behandla reumatoid artrit med TNF-alfa-hämning och de första försöken på människa inleddes 1992.

Hämning ger tillfrisknad
Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom med okänd orsak som vanligen debuterar i 20?30-årsåldern, även om det finns exempel där sjukdomen debuterat på både mycket unga (3?4 år) och mycket gamla (70?80 år). Sjukdomen framskrider ofta med en periodisk aktivitet med en individuell frekvens.
Inflammationen kan uppträda var som helst i mag-tarmsystemet, från mun till rektum, men det vanligaste är en inflammation i övergången mellan tunntarm och tjocktarm samt i tjocktarmen. Symtomen består främst av diarré, buksmärta och allmänt illamående och patienterna får ofta fistlar vid inflammationsstället.
Det är gott om proinflammatoriska cytokiner i tarmvävnad från patienter med Crohns sjukdom och här finns givetvis TNF-alfa, interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 och kväveoxid, NO, samtliga representerade.
Även här var det djurförsök som gjorde att man först insåg värdet av att hämma TNF-alfa. Och den första studien på kortikosteroidresistenta patienter från 1993 visade att en stor majoritet av de tidigare behandlingsresistenta patienterna genomgick en total klinisk remission på kort tid. 

Intresset för medicinsk press ökar i Sverige. Det kan man utläsa av förra årets upplagesiffror från Tidningsstatistik AB (TS) som offentliggjordes den 1 mars i år. Bland de tidningar som förra året kunde delas upp i ?vinnare? och ?förlorare? är det i år en betydligt positivare bild som visas. De flesta tidningarna ökar sina upplagor ? det är bara Farmacifacket och Vårdfacket som står helt still respektive backar något.
En trend är också att det är de tidningar som inte är knutna till någon fackförening som Läkemedelsvärlden, Landstingsvärlden och Dagens Medicin som ökar mest.
Toppar både i reella tal
och procentuellt
Läkemedelsvärlden ökade förra året sin TS-kontrollerade upplaga från 1997 års 8 300 exemplar till sin högsta upplaga någonsin, 9 200 exemplar ? en ökning med 900 exemplar, eller 10,8 procent. I och med detta toppar tidningen listan över upplageförändringen bland de medicinska tidningarna i Sverige, både i reella tal och procentuellt. Som god tvåa kommer Landstingsvärlden med en ökning med 800 exemplar till 10 600 exemplar och på tredje plats Dagens Medicin med en ökning med 400 exemplar till 17 700 exemplar.
I övrigt är det ganska små förändringar i upplagorna på mellan 100 och 200 exemplar där t ex Farmacevtisk Revy även i år ökar med 100 exemplar till 7 800 exemplar och Läkartidningen med sin ökning med 200 exemplar är tillbaka på 1996 års TS-siffror ? 29 400 exemplar.
Ökar på alla fronter
Det är tredje året i rad som Läkemedelsvärlden ökar sin TS-kontrollerade upplaga och tidningen har sedan 1995 sammanlagt ökat med över 20 procent. Bakom dessa upplageökningar ligger en strategisk och målmedveten satsning på att försöka nå fler professionellt läkemedelsintresserade i samhället, främst inom hälso- och sjukvården.
Läkemedelsvärlden har under den här tiden både lyckats bli mer tillgänglig för en större läkemedelsintresserad läsekrets som t ex läkare, sjuksköterskor och landstingspolitiker samtidigt som tidningen har vunnit ytterligare läsare bland tidningens huvudsakliga läsekrets, apotekare och receptarier. 

En studie som publicerades i tidskriften Fertility and Sterility visar att johannesört, röd solhatt och ginko biloba i höga doser kan skada reproduktiva celler. Forskarna undersökte fyra vanliga naturmedel i USA, förutom de tre nämnda även extrakt från solfjäderspalmbär.
Studien bestod av två delar, en som undersökte äggcellers förmåga att bli befruktade och en som undersökte naturmedlens inverkan på spermier. Omogna äggceller, oocyter, från hamster utsattes för naturmedelslösning eller kontrollsubstans i en timme och man undersökte sedan hur mänsklig sperma lyckades tränga in i oocyterna. I den andra delen av studien undersöktes DNA hos naturmedelsbehandlade spermier via elfores. Eftersom det inte finns några data om koncentrationen av dessa naturmedel i sädesvätska eller serum har man utgått från rekommenderade dagliga doser.
´

Odugliga spermier
Extrakt från solfjäderspalm var det enda naturmedel som inte hade en hämmande effekt på spermiernas förmåga att tränga in i oocyterna. Höga koncentrationer av johannesört ( 0,6 mg/ml) resulterade i att inga spermier lyckades tränga in i oocyterna. Höga koncentrationer av röd solhatt och ginko biloba resulterade i en reduktion av antalet spermier som penetrerade oocyterna. Vid låga koncentrationer ( 0,06 mg/ml) blev resultatet för de fyra medlen detsamma som i kontrollgruppen.
Johannesört och röd solhatt orsakade även DNA-förändringar. Spermier som exponerats för 0,6 mg/ml johannesört uppvisade mutationer. Solfjäderspalmbär och ginko biloba förändrade inte spermiernas DNA.
Forskarna menar att man bör fråga par som söker för barnlöshet om de äter johannesört och i så fall ge rådet att pröva med att sluta med det. 

Konsumenter i USA spenderade mer än 96 miljarder kr på naturmedel förra året. Det är nästan dubbelt så mycket som 1994 och försäljningen fortsätter att öka med mer än 10 procent varje år.
Vad ligger bakom denna plötsliga renässans för örtmediciner som funnits i tusentals år? I botten ligger en önskan hos alla åldrande 40-talister att försöka ta kontroll över sitt medicinska öde. Det hävdar författarna till en artikel om hälsokost-boomen i USA i Time Business (1998;152).  ?Konventionella läkemedel upplevs som kemiska och onaturliga och sjukvården som allt mer byråkratisk. Det gör att lättillgängliga örter och andra komplement verkar allt mer attraktiva?, skriver författarna.
De storsäljande preparaten i USA är ginko biloba som närmare 11 miljoner amerikaner tar regelbundet mot dåligt minne följt av johannesört mot depression som prövades av 7,5 miljoner och echinacea mot förkylning av 7, 3 miljoner.

Vill vara med
Andelen amerikaner som prövar örtläkemedel kan väntas öka ännu mer nu när flera stora läkemedelsföretag ger sig in på naturmedelsområdet. Pålitliga varunamn som Bayers One-A-Day och välkända företag som Warner-Lambert och Whitehall-Robins Healthcare enheten av American Home Products lanserar alla örter i nya glättade förpackningar. Även SmithKline Beecham testade naturmedel på några ställen i USA förra sommaren.
Invasionen av läkemedelsföretag på hälsokostmarknaden kan på lång sikt leda till en ökad standardisering av naturmedlen och fler krav på kontrollerade studier. Det kan också bidra till att ge naturmedlen en mer seriös prägel. Men under tiden kan den ökade konkurrensen leda till sänkta krav och sämre kvalitet på naturprodukterna.
Nykomlingarnas kampanjer visar att naturmedelsföretagen har anledning att känna sig hotade Bayer och Whitehall-Robins spenderar totalt 600 miljoner kr för att lansera nya örtläkemedel. I marknadsföringen försöker man vara tydligare i budskapet om vad medlen skall användas för. Bayer valde att inte använda örter i namnen på sina nya piller utan använde i stället beteckningar som Förkylnings Tider, Minne och Koncentration.
Till skillnad mot läkemedel kan de flesta örtextrakt inte patenteras. Det gör att företagen blir mindre intresserade av att satsa pengar på studier av medlen. Det gör att det finns massor av produkter på marknaden som man vet rätt lite om.

Läkarna mer positiva
 Att intresset för naturmedel ökar i USA märks även på att amerikaner i allt större utsträckning vänder sig till den komplementära medicinen. Det visar en artikel i JAMA förra året. De flitigaste användarna är högutbildade kvinnor och många besök görs i förebyggande syfte. Anledningen till att kvinnorna valde denna form av medicinering var hos 42 procent upplevd ohälsa ? ofta rygg-nackproblem, ångest, ledbesvär och huvudvärk. De övriga vidtog alternativa åtgärder i förebyggande syfte. Totalt hade 40 procent av alla amerikaner prövat komplementär medicin.
När efterfrågan ökar lär sig den medicinska professionen gradvis ? och ibland motsträvigt ? mer om för- och nackdelar hos naturläkemedlen. Mer än 50 procent av medicinska högskolor i USA har idag kurser i okonventionell medicin som homeopati och akupunktur.

Sverige följer efter
Även i Sverige finns ett allt större intresse för naturläkemedel. 40 procent av svenska folket använder naturläkemedel någon gång per år och 10 procent använder det dagligen enligt en undersökning från Apoteket AB. Den preliminära försäljningen för 1998 uppskattar Hälsokostrådet kommer att ligga på 2,4 miljarder kr, vilket kan jämföras med försäljningen för 1990 som var 1,3 miljarder.
Åke Färnlöf, ordförande i Hälsokostrådet, tror att vi kommer att få se en liknande utveckling som i USA där stora läkemedelsföretag satsar på alternativ medicin även om vi ännu inte kommit lika långt.
? Jag har märkt ett ökande intresse från etablerade läkemedelsföretag och även från läkarkåren för olika kurser och temadagar om naturmedel, säger han.
Av de etablerade läkemedelsföretagen i Sverige är det hittills bara Boehringer Ingelheim som satsar både på traditionella läkemedel och naturmedel. 

I Storbritannien har regeringen lagt ett förslag till förändringar i primärvården som bland annat innebär att man inrättar ?one-stop health shops? där primärvård, apotek, tandläkare och optiker ska arbeta tillsammans. Lagens syfte är att göra det enklare för patienterna genom att samla olika former av hälsotjänster under samma tak. Reformen ska också öka det lokala ansvaret för sjukvården och ge hälso- och sjukvårdspersonalen större inflytande över vården.
Olika delar av sjukvården ska samverka för att ge bästa möjliga vård. Ett av förslagen innebär till exempel att läkaren skickar receptet till apoteket så att medicinen kan hämtas direkt efter läkarbesöket.
I lagförslaget ingår också att varje individ i Storbritannien ska få ett elektroniskt patientkort. Där ska alla medicinska data om patienten registreras.
I lagförslaget ingår också att man inrättar ?drop-in-hälsocentraler? vid stora affärsgator, dagkirurgi vid lokala vårdcentraler och en ny typ av hälsocentra där man kan få råd och behandling av sjukgymnaster, fotvårdsspecialister m m.

Trend i tiden
Ett öppenvårdsapotek av den nya modellen invigdes i slutet av februari i norra London. Förutom apotekspersonal finns en anställd läkare och sjuksköterska liksom företrädare för alternativ behandling. Efter att ha fått råd från apotekaren kan kunderna boka tid för lämplig behandling.
? Apoteksansvariga måste hela tiden investera i verksamheten och utveckla ny typ av service för att stärka apotekens roll i primärvården, sade apoteksinnehavaren David Sharpe. Det nya apoteket visar hur olika specialister kan bidra med lämplig och närliggande vård för patienter och kunder. Att sjukvårdspersonal samarbetar med företrädare för olika inriktningar av hälsovården är en trend som ligger i tiden. 

Parallellimporterade Losec-kapslar får inte säljas efter den 30 juni 1999. Kammarrätten i Stockholm upphävde den 26 februari en tidigare dom från Länsrätten i Uppsala län, som gav parallellimporterande företag rätt att fortsätta sälja Losec.
Men parallellimportörerna har begärt prövningstillstånd, överklagat kammarrättsdomen, hos Regeringsrätten.
När Läkemedelsverket beslutade om avregistrering av Astras kapselform vid årsskiftet fick parallellimportörerna ett halvår på sig att avveckla sina lager av Losec-kapslar.
Parallellimportörerna tog Läkemedelsverkets beslut om avregistrering till Länsrätten i Uppsala län, som beslutade enligt företagens önskningar.
Nya turer
Ulf Janzon, VD för Paranova Läkemedel och ordförande i parallellimportörernas förening, är förvånad över att ingen av de två svenska domstolarna gått till EG-domstolen för att få större klarhet i den grundläggande frågan: är det en risk för folkhälsan om parallellimporterade läkemedel har en annan beredningsform än originalet?
Företagen har begärt inhibition, det vill säga att Länsrättens dom ska gälla tills Regeringsrätten fattat sitt beslut i sakfrågan. Om inhibition beviljas får företagen fortsätta sälja Losec-kapslar tills vidare.
Företagen har också begärt förlängd dispens från Läkemedelsverket till den 30 september.
Läkemedelsverket är tillfreds med Kammarrättens dom, att domstolen tagit intryck av verkets synsätt.
Chefsjurist Bengt Sjöberg tror däremot inte att en eventuell dom i Regeringsrätten skulle minska osäkerheten i andra frågor än den aktuella.
? Det ändras inte heller om EG-domstolen kopplas in, säger han. 

De nya migränläkemedlen zolmitriptan och naratriptan
kan orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk i högre utsträckning än tidigare preparat. Det hävdar forskare/läkare i tidningen the Lancet. Men frågan är omdiskuterad eftersom patienterna ofta äter flera typer av värkmedicin samtidigt.
Introduktionen av triptaner som sumatriptan (Imigran) i migränterapin har för många patienter inneburit en bättre behandling jämfört med de tidigare godkända ergotaminderivaten. Andra generationens triptaner ? zolmitriptan (Zomig) och naratriptan (Naramig) ? har en förbättrad farmakologisk profil med högre oral biotillgänglighet och förlängd halveringstid jämfört med sumatriptan. Men baksidan av detta kan vara en ökad benägenhet att orsaka huvudvärk. Enligt en tysk rapport i tidningen the Lancet (1999;353:378) kan alla medlemmar i triptanfamiljen orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk och risken med den andra generationens triptaner kan till och med vara högre.

Även vid låg dos
Rapporten baserar sig på 11 fallrapporter av patienter som drabbats av kronisk daglig huvudvärk eller ökad migränfrekvens efter användning av zolmitriptan eller naratriptan i minst 6 månader. Den dos per vecka som kan ge denna biverkan av de nya potenta 5-HT agonisterna är lägre än man tidigare trott. Rapporten visar att de kritiska doserna kan vara så låga som tre tabletter, eller 7,5 mg, i veckan. Tiden till huvudvärken kommer kan vara kortare med de nya triptanerna som har en signifikant högre affinitet och verkan på 5-HT receptorerna jämfört med sumatriptan eller ergotaminderivat. För patienter som får triptaner kan en ökad attackfrekvens vara det första tecknet på att man håller på att utveckla läkemedelsinducerad huvudvärk.
Frågan om triptaner kan orsaka läkemedelsinducerad huvudvärk har diskuterats av och till under åren. Professor Carl Dahlöf vid Migränkliniken i Göteborg har i sin praktik sett en del fall där det tycks som om patienterna efter en tid behöver ökad dos för att få samma effekt.
? Men det är fortfarande höljt i dunkel vad som är hönan och ägget, säger han.
Alla är storkonsumenter

Många patienter med läkemedelsinducerad kronisk daglig huvudvärk använder triptaner, bland många andra värkmediciner, dagligen. Den kroniska huvudvärken kan möjligen upprätthållas av triptaner men är aldrig, enligt Carl Dahlöfs uppfattning, initierad av läkemedelsklassen. Triptanerna används av patienterna på samma sätt som de tidigare, eller fortfarande, använder ASA, kodein, ergotamin osv. I studier på långtidsanvändning av triptaner finns heller inget som stöder teorin. Om man jämför genomsnittsdosen och attackfrekvensen under studiernas första sex månader med de sista sex månaderna i en tolvmånaders studie är det ingen skillnad.
Carl Dahlöf menar också att den tyska fallrapporten innehåller för få fall för att man ska kunna dra slutsatsen att de nya triptanerna skulle medföra en högre risk än sumatriptan för kronisk huvudvärk. Eftersom problemet är sällsynt men ändå rapporteras ibland vill Carl Dahlöf samla in mer kunskap. Han går därför ut med en begäran i Lancet till sina internationella kolleger att rapportera misstänkta fall. Det ska vara patienter som har utvecklats ifrån vanliga migränpatienter med cirka två migränattacker i månaden som behandlats med någon triptan och sedan utvecklat daglig huvudvärk.

De omfattande förändringarna på läkemedelsområdet har lett till att regeringen tillsatt en särskild projektgrupp för att ta hand om frågorna. Huvudriktningen är att studera hur överföringen av kostnadsansvaret till Landstingen år 2001 ska gå till. En rad närliggande frågor som påverkar kostnadsansvaret, till exempel läkemedelssubventionen och prisförhandlingarna, ingår också. Projektledare är hovrättsassessor Lennart Östblom.

Komplicerad fråga
Överföringen av kostnadsansvaret för läkemedel till landstingen har bedömts som en svår och komplicerad fråga. År 2001 är det meningen att man ska ha ett nytt system där man inte behöver omförhandla ersättningen varje år. Inriktningen är att det nuvarande systemet ersätts med att ersättningen betalas i form av generellt statsbidrag. 
? En förutsättning är att landstingen och staten kommer överens om hur den här modellen ska se ut, säger Lennart Östblom. Det är en hel del rent praktiska problem som ska lösas liksom vilka kriterier som ska bestämma hur mycket varje landsting ska få.
Det finns även ett antal oklarheter och problem som är kopplade till överföringen av kostnadsansvaret. Det handlar till exempel om vilket inflytande landstingen ska ha över läkemedelssystemet och om nuvarande system med prisförhandlingar av läkemedel ska ändras. Andra viktiga frågor är om det krävs ytterligare åtgärder för att få kontroll över kostnadsutvecklingen inom läkemedelsområdet.
En uppgift för projektet är att bereda frågan om livskvalitetsläkemedel. Där ska man se vad det kan komma för läkemedel och vad det betyder kostnadsmässigt och finansieringsmässigt. Det uppdraget ligger nu på Socialstyrelsen och Läkemedelsverket och ska redovisas den 1 juli.
En annan uppgift är att skriva propositioner på de två betänkande som ligger på läkemedelsområdet. Den första är Läkemedel i priskonkurrens.
? Det är en viktig del av läkemedelsförsörjningen som i hög grad är sammankopplad med kostnadsöverföringen, säger Lennart Östblom. Den ska vi försöka överlämna till riksdagen före sommaren.
Den andra är proposition på Lars Jedings utredningar Läkemedel i vård och handel och Läkemedelsinformation för alla. Den kommer att bli klar tidigast under hösten.
Man ska också följa förmånssystemet och särskilt analysera dess påverkan på kostnadsutvecklingen för att se om det behövs förändringar.
? Där hoppas man naturligtvis att det nya systemet är bättre, att det finns större drivkrafter för att kostnadsutvecklingen kan dämpas, säger Lennart Östblom.

Bättre prognosmetoder
En viktig fråga är att fortlöpande följa kostnadsutvecklingen inom läkemedelsområdet. En viktig del är att få så bra prognosinstrument som möjligt för att kunna se vad som driver kostnadsutvecklingen. SBU har fått i uppdrag att utreda hur man ska kunna förbättra prognosmetoderna och de ska redovisa sin utredning i slutet av sommaren.
Projektet  startades den 1 februari i år och kommer att pågå till år 2001. Till projektet finns en styrgrupp med företrädare för Socialdepartementet och Finansdepartementet. Experter från andra myndigheter som Apoteket AB, Läkemedelsverket, SBU, Socialstyrelsen och Riksförsäkringsverket kommer att tillkallas under projektets gång.

Kanske inte mer än hälften av alla förskrivna läkemedel används enligt förskrivarens intentioner. Läkemedel hämtas inte ut, tas inte av patienten, används felaktigt etc. Detta är inte bra ? varken för patienter eller samhällsekonomin.
Därför har nyligen ett projekt inletts där företrädare för Svensk Sjuksköterskeförening, Svenska Läkaresällskapet, Apotekarsocieteten, Landstingsförbundet, Kommunförbundet och Apoteket AB ingår.
Enligt amerikanska uppgifter kan flertalet av misslyckade läkemedelsbehandlingar förebyggas. Förhoppningen är att läkare, sjuksköterskor och farmaceuter i samverkan kan hitta vägar att minska andelen misslyckade läkemedelsbehandlingar även i Sverige.
? Det finns stor enighet kring att finna metoder för att minska överförbrukning och felanvändning ? men även för att öka användningen på områden där för lite läkemedel används, säger Ragnar Norrby, ordförande i Läkaresällskapet och deltagare i samarbetsgruppen.

Angeläget kort
Ett problem som bidrar till ineffektiv läkemedelsanvändning är bristen på samlad information om alla de läkemedel en enskild patient tar.
? En metod vore om alla försågs med ett aktivt kort (?smartcard?) där all information om den enskildes läkemedelsanvändning finns samlad, ett kort som man alltid bär med sig. Ofta vet patienten inte vilka läkemedel han står på, säger Ragnar Norrby.
Om kort med läkemedelsinformation införs är det oerhört viktigt att den enskildes integritet inte kränks, poängterar Ragnar Norrby. Patienten måste medge att medicinsk och farmaceutisk personal får se informationen. Detta måste fungera även för en medvetslös patient som kommer in akut till sjukhus. 

Socialminister Lars Engqvist vill behålla apoteksmonopolet. Det uttalade han vid en pressträff i samband med förhandlingarna kring den nya vårbudgeten. Samtidigt avvisade han idén om att låta receptfria läkemedel säljas i vanliga affärer.
? Jag vill behålla Apoteket som ett samhällsinstrument. Apoteksmonopolet är viktigt för att läkemedelskonsumtionen inte ska öka ännu mer än den redan gjort, sade han, enligt tidningsuppgifter.
Men Lars Jeding, tidigare utredare av apoteksmonopolet och förespråkare för en avmonopolisering, menar att det är viktigt att inte se för kortsiktigt på denna fråga.
? Jag menar att apoteksmonopolet kommer att upphöra på sikt, säger han. Den utveckling med en avmonopolisering som jag skissat på i utredningen är oundviklig i ett internationellt perspektiv. Att regeringen inte tar steget fullt ut nu måste vara en konsekvens av det politiska läget.

Monopolet ett hinder
Lars Jeding menar att regeringen måste se dessa frågor ur ett helhetsperspektiv där man tar in alla aspekter av liv och hälsa och möjliggör för sjukvårdshuvudmännen att faktiskt ta det totala ansvaret. Och där är apoteksmonopolet ett hinder.
? Det är inte hur apoteken fungerar som är bekymret utan den stelbenta strukturen med monopol tillsammans med en föråldrad prisreglering, säger Lars Jeding.
Kortsiktiga kompromisser kan bli mycket dyra för samhället, menar han, och det är därför viktigt att regeringen tar sitt ansvar.
? Det förslag som nu framläggs kommer att innebära att regeringen visserligen får ett andrum med de problem som finns med läkemedelsnotan, men det som oroar mig mest är att regeringen missar chansen att få området liv och hälsa att bli en tillväxtmotor för Sverige, säger han.

Risk för hamstringsvåg
Lars Engqvist har också bekräftat att regeringen har för avsikt att försämra högkostnadsskyddet. Men kritikerna menar att en sådan åtgärd knappast kommer att få någon ekonomisk effekt utan endast skapa en ny hamstringsvåg.
? Att höja gränser för frikort innebär en uppenbar risk för en ny hamstringsvåg likt den vi hade i slutet av 1996, säger Anders Carlsten, ordförande i Sveriges Farmacevtförbund, SFF. Detta vore mycket olyckligt. Det är en stor risk att den besparingspotential som man räknar med äts upp av en ny hamstring. Dessutom skulle det innebära katastrof på apoteken med en rusning efter läkemedel efter den senaste tidens personella nedrustning och det är ingenting som man bör utsätta vare sig patienter eller apoteken för.

Ta ett helhetsgrepp
Anders Carlsten menar att istället för att se läkemedel enbart som en kostnadsfråga är det hög tid att regeringen tar ett helhetsgrepp om läkemedelsanvändningen.
? Läkemedel är en viktig faktor i sjukvården och det man bör satsa på är att få en bättre användning av dem, säger han. Att säga nej till läkemedel enbart av kostnadsskäl är inte rimligt, istället bör man värdera nyttan som läkemedlen gör. n
 

Erfarenheter från England, Tyskland och Holland visar att det på sikt inte räcker med decentraliserat kostnadsansvar för att dämpa läkemedelskostnaderna.
Decentraliserat kostnadsansvar kan inte ensamt dämpa kostnadsutvecklingen för läkemedel. På lång sikt är det introduktionen och användningen av nya, dyra läkemedel som i huvudsak påverkar kostnadsutvecklingen. Det visar en rapport från Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi, IHE, med titeln ?Läkemedelsförskrivning och kostnadskontroll ? vad kan Sverige lära av England, Tyskland och Holland??. Rapporten fokuseras på effekterna av ett decentraliserat kostnadsansvar och uppföljningen av förskrivningen.
Erfarenheterna från Tyskland visar att läkemedelskostnaderna sjönk med cirka 20 procent det första året efter att allmänläkarna fått ökat ekonomiskt ansvar, men efter drygt tre år var kostnaderna lika höga som före reformen. Erfarenheter från England, där en allmänläkarpraktik kan använda besparingar på läkemedel till annat, visar att läkemedelskostnaderna inte ökade lika kraftigt som hos de som inte hade den möjligheten. I både England och Tyskland ökade förskrivningen av billigare läkemedel.
I Holland är det fram för allt apotekarna som har bidragit till en ökad användning av generiska läkemedel. Där har apotekarna möjlighet att behålla en tredjedel av besparingen när ett billigare preparat än det som förskrivits dispenseras.

Information ger bäst resultat
Erfarenheterna i de tre länderna visar att när de kostnadsdämpande effekterna av byte till billigare läkemedel är uttömda krävs en helhetssyn på förskrivningen, t ex vad nya läkemedel tillför och på vilka indikationer de ska förskrivas. För att åstadkomma det krävs en mer terapiinriktad information som sprids genom rådgivare eller andra informatörer, menar författarna till rapporten.

När generikaföretaget Scand Pharm stämde Astra inför domstol i Norge och Finland ansåg företaget att Astra fått patentförlängningen för Losec på felaktiga grunder. Astra har angivit felaktigt datum för första marknadsgodkännande, hävdas det.
Astras linje är att uppge tidpunkten när Losec kunde säljas, det vill säga när alla tillstånd är klara och att det finns ett pris. Därför har företaget angett mars 1988 på sina ansökningar om förlängt patentskydd.
? Det är vår bestämda uppfattning att ett marknadsgodkännande inte föreligger förrän samtliga kriterier är uppfyllda. Utöver tekniskt godkännande kan det vara krav på förpackning och ett framförhandlat pris. Därför angav vi mars 1988 på samtliga ansökningar om förlängt patentskydd, säger Mats Pårup, chef för Astras patentavdelning.
När Astra anger ?mars 1988? stödjer man sig på publiceringen av en förteckning över läkemedel som godkänts i Luxemburg. Denna har dock inget med prissättning att göra ? det är enbart en inofficiell lista, som publiceras var tredje månad.

Olika tolkningar
I den EU-förordning (1768/92) som ligger till grund för den nationella lagstiftningen inom EES finns heller inget stöd för Astras uppfattning.
? Generellt är det datum för myndigheters beslut om godkännande av läkemedlet som gäller. I förordningen sägs inget om läkemedlets pris, säger Ingela Sjölander, jurist på Patent- och registreringsverket.
Hon var en av Sveriges två representanter på ett EU-möte för nationella experter på området i Bryssel den 3 februari 1995. Ingen av delegationerna på mötet motsade att förordningen ska läsas så.
Förordningen styr tillämpningen om tilläggspatent i hela EES-området, det vill säga bland annat även Norge.
Som visades i förra numret av Läkemedelsvärlden tvingades Astra backa i Storbritannien. Patentmyndigheten fastställde datumet 15 april 1987 för första marknadsgodkännande inom EES.
Det brittiska beslutet är daterat 30 september 1994 ? knappt tre månader innan Astra lämnade in ansökningen om patentförlängning i Norge. Trots detta angavs den 21 mars 1988 som första marknadsföringsgodkännande. Varför?
? En myndighets beslut har ingen bäring i andra länder. Vi begär alltid förlängt patentskydd utifrån vår syn. Sedan är det myndigheternas sak att agera efter vår ansökan. Det finns inga rättsfall som säger hur den nya lagstiftningen ska tolkas, säger Mats Pårup.

Olika besked
Astra har i många offentliga sammanhang starkt poängterat att företaget alltid försvarar sina patent. Inte minst gäller detta för storsäljaren Losec där företaget varit inblandat i en rad rättsliga processer. Därför var företagets agerande i patentförlängningsfrågan i Danmark förvånande.
I ansökan angavs mars 1988 och Luxemburg för första marknadsgodkännande. Ansökan är daterad den 30 juni 1993. I sitt svar till Astra några månader senare skriver det danska Patentdirektoratet att ansökan är ofullständig. Myndigheten begär också in information om patentläget i andra länder. När Astra svarar den 3 januari 1994 vidhålles mars 1988.
Men samtidigt accepterar företaget  i diskussioner med den nederländska myndigheten att den 16 november 1987 är rätt datum för första marknadsföringsgodkännande i Luxemburg. Visserligen hävdar Astra fortfarande att den 21 mars 1988 är det korrekta datumet enligt EU-reglerna ? men samtidigt ville företaget ha ett beslut om förlängt patentskydd.
Den 11 januari 1994 beviljas Astra i Nederländerna förlängt patentskydd utifrån datumet 16 november 1987. Nederländerna tillhör de stater som beviljade patentförlängning för läkemedel godkända efter den 1 januari 1985.

Danskt tillbakadragande
Ungefär ett halvår senare, i början av juni 1994, skriver Patentdirektoratet att Astra inte kan få någon patentförlängning. Skälet är att ansökan hänvisat till fel patent.
En knapp månad senare lämnar Astra in en korrekt patentbeteckning och ber om förlängd tid för att återkomma med en detaljerad ansökan. Här ser det ut som om Astra fortfarande kämpar för att få igenom ett förlängt patent för Losec.
Sedan händer inget förrän Astra i ett kort besked den 30 november 1994 drar tillbaka sin ansökan i Danmark. Företaget motiverar inte sitt beslut.
Något har uppenbart hänt mellan den 30 juni och 30 november.
En gissning är att skriftväxlingen mellan Astra och den brittiska patentmyndigheten bildar bakgrund. Den 19 augusti lämnar Astra in handlingar som visar att omeprazol godkändes i Frankrike redan den 15 april 1987, och den 30 september beviljas Astra förlängt patentskydd baserat på dessa uppgifter. Denna utgång i Storbritannien försvagade uppenbart Astras möjlighet att få sin ansökan godkänd i Danmark.
Den 10 april i år går Astras grundpatent för omeprazol ut i Danmark. Den 30 november 1998 godkändes ett generikum, Omeprazol Generics, av Legemiddelstyrelsen. Lansering väntas inom kort.
I detta fall följde Astra linjen att stämma konkurrenter för patentintrång.

För snart två veckor sedan läckte det ut från förhandlingarna om vårbudgeten att regeringen tillsammans med stödpartierna vänsterpartiet och miljöpartiet kommit överens om att höja gränsen för frikort på läkemedel. Detta för att samhällets kostnader för läkemedel har ökat snabbare än vad man räknat med och regeringen måste spara för att få statsbudgeten att gå ihop. Det är inte utan att situationen känns igen.
Den 1 januari 1997 infördes brådstörtat, och utan föregående konsekvensanalys, det gällande subventionssystemet med högkostnadsskydd för läkemedel. Då skulle man spara närmare en miljard. Hamstringen på hösten innan införandet blev enorm, liksom kostnaden för den. Detta samtidigt som apotekspersonalen fick en helt orimlig arbetssituation. Det finns ingenting som talar för att det skulle bli på något annat sätt denna gång. Alla professionella bedömare anser dessutom att en ny hamstringsvåg till följd av en höjning av frikortsgränsen kommer att äta upp den besparing som höjningen innebär för staten. Det är med andra ord stor risk för att en höjning av frikortsgränsen resulterar i mycket kaos till liten, eller ingen nytta.
Däremot är det tämligen säkert att det skulle ställa till en hel del skada. En hamstringsvåg mitt i semestertider skulle orsaka ett sällan skådat kaos på landets apotek, något som skulle drabba både patienter och apotekspersonal hårt. De flesta som idag innehar frikort är sannolikt äldre personer med många sjukdomar och med ett begränsat ekonomiskt utrymme. Det är också lätt att inse vilka terapeutiska effekter en höjning för med sig, med en ökande grupp som inte hämtar ut sina mediciner av ekonomiska skäl som sedan riskerar att drabbas av förvärrad eller utvidgad sjukdom vilket i sin tur resulterar dels i ytterligare belastning av sjukvården, men framför allt i ytterligare personligt lidande.
Den 27 februari skrev socialministern och Landstingsförbundets ordförande i en debattartikel i DN om utvecklingen inom svensk vård och omsorg. En förklaring till att antalet vårdplatser kunnat halverats och personalstyrkan minskas med 20 procent under 90-talet är, enligt författarna, att nya läkemedel tagits i bruk. Om man nu skulle höja priset på läkemedel minskar deras användning. Redan med nuvarande priser uppger knappt 10 procent av kunderna att de inte har råd att hämta ut sina mediciner. Ska den ökade sjukligheten vid minskad läkemedelsbehandling kompenseras med fler vårdplatser och mer personal igen, d v s tillbaka till 1990?
Det finns dessvärre fortfarande dåliga läkemedel och okunniga förskrivare. Dessa förhållanden är oacceptabla men åtgärdas inte av höjda konsumentpriser utan av tuffare tag från RFV mot undermåliga läkemedel och bättre stödfunktioner åt förskrivarna.
Att regeringen verkar vilja ge sig på symtomet ? kostnaden ? och inte satsar resurser för att komma till rätta med grundproblemet ? en icke optimal läkemedelsanvändning ? skvallrar om en bristande helhetssyn när det gäller läkemedelspolitik. En sådan behandling kommer naturligtvis aldrig att lösa problemet utan endast ge kortsiktiga effekter ? om ens några. Däremot finns risken att en kortsiktig höjning av frikortsgränsen motverkar allt det arbete som läggs ned för att uppnå en mer optimal läkemedelsanvändning genom den terapeutiska turbulens man skapar med en sådan åtgärd.
I slutändan måste man ändå acceptera att läkemedelsbehandling kostar pengar och att nya och effektivare läkemedelsbehandlingar kostar mer pengar än gamla och mindre effektiva. Och samtidigt som man får en högre kostnad får man en ökad effektivitet som måste ge en kostnadsminskning någon annanstans inom sjukvården eller sjukförsäkringssystemet. Men om den helhetssynen saknas och man bara ser läkemedel som en kostnad kommer det fortsätta vara panikartade åtgärder som styr svensk läkemedelspolitik.

Instabil kranskärlssjukdom lämpar sig väl för antitrombotisk terapi eftersom de flesta patienter har tromboser i kranskärlen som leder till en stor risk för akut hjärtinfarkt och hjärtdöd. Under 1990-talet har acetylsalicylsyra i kombination med heparin reducerat dödligheten hos dessa patienter.
Under senare år har flera nya läkemedel provats för att ytterligare minska risken för infarkt och död. Lepirudin (Aventis) är ett rekombinant hirudin som provats i Oasis-II-studien.
10 141 patienter med instabil angina eller misstänkt hjärtinfarkt randomiserades till antingen heparin eller rekombinant hirudin i en dubbelblind studie. Det primära måttet var kardiovaskulär död eller ny hjärtinfarkt inom sju dagar.
Efter sju dagar hade 213 patienter  (4,2 procent) i den heparinbehandlade gruppen  avlidit i kardiovaskulär död eller fått en ny hjärtinfarkt. I den hirudinbehandlade gruppen var antalet 182 personer (3,6 procent). Det innebar en relativ riskminskning för den senare gruppen till 0,84 (95-procentigt konfidensintervall var 0,69?1,02) och p=0,077. Denna riskminskning var ej signifikant.
Om även förekomsten av refraktär angina medräknas steg antalet patienter till 340 i heparingruppen och 284 i hirudingruppen, vilket gav en minskning av den relativa risken till 0,82 (95-procentigt konfidensintervall var 0,59?0,99) och p=0,0125.
Effektiviteten hos hirudin avspeglades också i att hirudin orsakade fler omfattande blödningar än heparin ? behov av transfusioner uppstod i 59 fall i hirudingruppen och 34 fall i heparingruppen. Men den ökade blödningsrisken återspeglades inte i fatala händelser. Antalet livshotande blödningar och fall av hemorragisk stroke var desamma i båda patientgrupperna.
I en ledarkommentar  understryker Lars Wallentin, professor i kardiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, att patienter med instabil kranskärlssjukdom löper en ökad risk under en till tre månader efter det att de initiala symtomen debuterade. De nya antitrombotiska läkemedlen tycks minska riskerna så länge behandling ges under den första akuta fasen. Men för att minska den 15-procentiga risken för en ny hjärtinfarkt hos patienterna inom en tremånadersperiod behövs ytterligare åtgärder. n
The Lancet 1999;353:429?38, 423?4