Årlig arkivering 2002

Pfizer och Aventis har tillsammans med Inhale Therapeutic Systems utvecklat Exubera, som har tagit sig igenom fas III. Novo Nordisk har ett konkurrerande system som befinner sig i fas II.

Det stora hindret för inhalerat insulin har varit att få läkemedelspartiklar hela vägen ner i lungorna. För att lyckas måste man ha en metod att framställa mycket små partiklar, 1-5 mikrometer, som inte klumpar ihop sig. Själva inhalationsmekanismen måste också göra det möjligt för partiklarna att ta sig hela vägen ner i alveolerna, där utbytet sker mellan luft och blod.

Först, bäst och vackrast

Det företag som först har en produkt på marknaden kommer inte bara vara först med inhalerat insulin, man kommer vara först med ett läkemedel som tas pulmonärt men verkar systemiskt. Men det finns hinder kvar på vägen.

? Om man injicerar så har man 100 procent biotillgänglighet. Med inhalation når man kanske 20 procent. Det innebär att man måste ge fem gånger så mycket. Resten kan försvinna på olika sätt, förmodligen transporteras det mesta upp med flimmerhåren och sväljs ner, berättar Roger Lassing, produktchef för diabetes på Novo Nordisk.

? Vi hade aldrig kunnat göra det här på den tiden vi använde animalt insulin, det gick inte att producera stora mängder då till bra pris. Nu använder man bakterier.

Långtidsstudier saknas

Frågan som tillståndsmyndigheterna ställer är vad som händer med de 80 procent som inte tas upp.

? Mycket tas av flimmerhåren på vägen och går upp och sväljs ner, det bryts ner i magen. En del kommer ner nedanför flimmerhåren. Där finns det andra system med makrofager eller så går det bort med lymfan, säger Erik Björk vid farmacevtiska fakulteten vid Uppsala universitet.

? Det är en speciell sak vad gäller insulin, eftersom det är ett tillväxtfrämjande hormon: Vad händer i lungorna? Om man använder det här dag efter dag i flera år?

Erik Björk anser att insulin och andra läkemedel som används mot kroniska sjukdomar måste bedömas mycket strängt, och att pulmonär administration egentligen lämpar sig bättre för kortare behandlingar.

Hög risk, hög vinst

Novo Nordisk betraktar pulmonärt insulin som ett högriskprojekt och har inga omedelbara planer på att försöka något liknande med någon annan produkt.

Den potentiella marknaden för ett smidigare sätt att ta insulin är enorm, och det är också företagens satsning. Pfizer har lagt ut flera miljarder kronor på utvecklingen av Exubera, och Aventis har byggt världens största insulinfabrik till en kostnad av två miljarder. I dag är nästan 200 miljoner människor drabbade av diabetes, och antalet ökar snabbt på grund av dålig kost och brist på motion.

Den vanligaste typen av diabetes är typ 2, som försämras gradvis. I början undviker de som drabbas helst obehaget med sprutor och hanterar sjukdomen genom att ändra sina kostvanor och använda läkemedel som kan tas oralt. Med pulmonärt insulin skulle det beteendet förmodligen ändras.

Traditionellt har läkemedelsforskningen koncentrerats på små, stabila molekyler. De överlever den hårda miljön i mage och tarm för att sedan transporteras ut i blodomloppet. Men de framgångsrika TNF-alfa-hämmarna mot reumatism har visat att när man väl hittat en lämplig måltavla i kroppen, så kan den enklaste vägen att angripa den vara en antikropp eller någon annan stor och känslig molekyl. Många sjukdomssymtom hänger också samman med en brist på något protein. Det mest välkända exemplet är diabetes, som kan hållas i schack med insulinsprutor.

Att injicera läkemedel hela livet, kanske flera gånger om dagen, behöver inte innebära ett stort problem. Men företag som arbetar med läkemedelsintag räknar ändå med att det finns miljardbelopp att tjäna på mer bekväma metoder.

Lång startsträcka

Redan på 1920-talet gjordes försök med pulmonärt intag av insulin. Men det är först 80 år senare som en färdig produkt tagit sig igenom fas III. (Se separat artikel.) Tyvärr innebär inte det att vägen är öppen för andra substanser. Det krävs olika metoder för olika molekyler.

? Man skulle vilja ha den gyllene vägen rakt in, men det verkar inte finnas, säger Erik Björk vid farmacevtiska fakulteten vid Uppsala universitet.

Sprej ända in i hjärnan

Nässprej används normalt för lokal behandling, men molekyler kan passera genom slemhinnan och ta sig ut i blodet. Eftersom ytan i näshålan är mycket mindre än lungorna och epitelet är mindre genomsläppligt är det inte en lämplig metod för stora mängder läkemedel. Å andra sidan slipper man undan flimmerhåren, som fångar in partiklar på vägen ner mot lungorna. Nässlemhinnan är dessutom tålig, eftersom den alltid möter främmande partiklar.

I Italien finns nässprej med kalcitonin, som är en peptid med 32 aminosyror. Omkring en procent av den givna dosen tar sig ut i blodet, och med större molekyler blir upptaget sämre.

Det har även gjorts försök med att få upp substanser direkt i hjärnan via näsepitelet. På det sättet undviker man blod-hjärnbarriären. Än så länge har man bara lyckats nå luktloben och områden intill, och det är bara små kvantiteter som tar sig in. Men den här genvägen in i hjärnan kan ställa till med oväntade problem.

? Det man kan fråga sig är om allt annat som vi tar nasalt kan påverka den här vägen också. Det är en tveeggad forskning för dem som sitter på läkemedelsföretagen och håller på med det här, säger Erik Björk.

Plåster i kinden

Även slemhinnan i munnen kan släppa igenom stora molekyler. Upptaget är sämre än i nässlemhinnan eftersom här finns fler cellager.

? Munhålan har ett epitel som är vant att ta mycket skit, med all konstig mat och sprit som passerar, säger Erik Björk.

I munnen kan man ta läkemedlen genom att lägga ett piller som får smälta under tungan (sublingualt) eller med plåster som man fäster på insidan av kinden (buccalt). Plåstren har ett speciellt mukoadhesivt klister, som alltså fäster på slem.

Inget för hårdhudade

Plåster som ger en medicindos rakt igenom huden har funnits i handeln i 20 år, men bara för små molekyler som nikotin. Huden är tjockare än slemhinnorna och har dessutom ett lager av döda celler ytterst som ska hindra alla främmande partiklar från att tränga in. Mycket forskning pågår, men det finns inga färdiga produkter än. Huden har också en relativt liten yta. De största plåstren är 30 kvadratcentimeter.

En metod som många hoppas på är iontofores, att driva molekyler genom huden med elektricitet. Det finns också tryckluftspistoler som pressar in medicinen. Det finns i klinisk användning i Storbritannien för vaccination.

? Men det kräver att man besöker en klinik, det företagen vill ha är något som patienterna kan använda själva i hemmet, säger Erik Björk.

Knep och knåp

Det finns en lång rad knep för att underlätta för kroppen att ta till sig läkemedel. Det finns ämnen som ökar epitelets genomsläpplighet. Med hjälp av hög viskositet eller ett mukoadhesivt ämne kan man få läkemedel att stanna längre på den yta det ska tränga igenom. De metoderna provas i mun- och näshåla, men även i mage och tarm.

Det behöver inte vara uteslutet att administrera en substans oralt, även om den normalt inte tål miljön i magsäcken.

? Bara vi kommer fram till kolon så är det en snällare miljö, även om upptaget är något sämre än i tunntarmen. Det är mindre mängder peptidaser, säger Erik Björk.

Forskare provar olika typer av inkapsling som håller ner till tjocktarmen. Det finns särskilda polymerer som bryts ner av bakterier i kolon. Man kan också tänka sig något pH-känsligt ämne som skyddar läkemedlet genom den sura magsaften.

Ju enklare, desto bättre

Man kan slippa ifrån sprutor och ändå föra in läkemedlet direkt i blodet med hjälp av implanterbara pumpar.

? Det kräver ju ett operativ ingrepp som kan ge komplikationer, och det är kostsamt. Även om det fungerar bra, så skulle något som var ännu enklare kunna konkurrera, säger Erik Björk.