– Den allra viktigaste frågan man måste ställa sig är: Tror du på det du gör? Om svaret är ja, fortsätt! Så inleder Crystal Mackall, professor vid Stanford University och med en rad tunga poster inom barnonkologin i USA, sin föreläsning på årets möte för Nordic society of paediatric haematology and oncology, NOPHO, som nyligen ägde rum i Stockholm.
Hon har arbetat inom barnonkologi sedan åttiotalet, och är idag en av auktoriteterna inom området. Hon har lett flera first-in-human och first-in-child kliniska prövningar som tagit forskningen framåt för de immunterapeutiska behandlingarna för barncancer. Särskilt framgångsrik har behandlingen med CAR-T-celler varit för akut lymfatisk leukemi, ALL, den vanligaste tumörsjukdomen hos barn.
Behandling med CAR-T-celler innebär att T-celler från patientens eget blod tas ut och modifieras genetiskt. De modifierade cellerna får receptorer som känner av leukemicellerna, och kan när de återförs till kroppen attackera cancercellerna. Behandlingsframgångarna med CAR-T har förvånat en hel värld.
Men om någon tror att utvecklingen har gått fort, så beror den uppfattningen bara på ett sent uppvaknande, förklarar Crystal Mackall under sin föreläsning. Utvecklingen vi ser idag är resultatet av decennier av forskning. Samtidigt talar även hon om att en revolution ägt rum.
När skedde revolutionen?
– Revolutionen kom 2010, svarar Crystal Mackall snabbt. Det året kom de första rapporterna om både CAR-T-celler och checkpoint-hämmare.
Immunterapin inom cancerbehandling står nämligen på två ben. Det första är så kallade checkpoint-hämmare, immunreaktion-förstärkare. De fungerar genom att förstärka kroppens redan befintliga immunsvar på antigener som kroppen känner igen. Det andra benet är syntetiska immunterapier som genererar ett helt nytt immunsvar mot tumörcellers antigener, som kroppens eget immunsystem inte känner igen. Här hittas de berömda CAR-T-cellerna.
Båda dessa varianter har haft framgång, men båda har även sina begränsningar. En teori som många delar är därför att det är en kombination av dessa två typer av immunterapi som kan ge bästa resultat. ”I framtiden förväntar vi oss att se fler studier som kombinerar syntetiska immunterapibehandlingar med checkpoint-hämmare, tumörvaccin eller andra immunmodulatorer”, skrev Crystal Mackall och medförfattare nyligen i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Cancer Cell.
Att CAR-T-terapi skulle visa sig framgångsrikt vid leukemi var inte så oväntat för Crystal Mackall, som länge varit övertygad om att immunsystemet har en roll att spela i behandlingen av cancer. Men även hon har ändå överraskats av resultaten.
– Jag kommer tydligt ihåg när jag fick upp ögonen för immunterapi, berättar hon. Det var 1984. Jag läste en artikel av en känd läkare, och tänkte att resonemanget verkade väldigt rimligt. Men inte ens jag, som har varit en ”varmt troende” på immunterapi i så många år, trodde att den skulle få sådan betydelse som den nu har. Det har fullständigt vänt upp och ner på hur vi tänker kring cancerbehandling.
Crystal Mackall berättar att det skämtsamt brukade sägas att immunterapi handlade mer om religion än om vetenskap. En stor portion tro och optimism krävdes åtminstone för att forska vidare inom fältet. Tills man började se verkliga resultat.
– Det var checkpoint-hämmarna som bröt ny mark först, säger Crystal Mackall. Det tar jag ingen ära för, där har jag bara varit åskådare.
Det som den tekniken har åstadkommit har även stor symbolisk tyngd, säger hon. Med dessa immunsvarsförstärkare har man kunnat behandla lungcancer – kanske den cancerform som allra främst har symboliserat en icke behandlingsbar, plågsam cancersjukdom.
– Men nu kan man räkna upp fler diagnoser. Huvud- och halscancer, blåscancer, cancer i magen, listan blir bara längre. Det har verkligen skett en revolution, säger Crystal Mackall.
Inom barncancervården har det dock varit knepigare med immunterapierna. Skälet till att många former av barncancer kunnat behandlas så pass framgångsrikt har varit att de svarat så bra på traditionell cellgiftsterapi. Men nu, efter ett skifte där man inte längre bedömer cancer som hög- respektive lågrisk efter hur sjukdomen svarar på cellgifter, utan efter huruvida de går att behandla med immunterapi, är läget ett annat. De vanliga barncancerformerna är nämligen inte synliga för immunsystemet, som till exempel lungcancer är hos vuxna.
Men resultaten för CAR-T mot ALL visar ändå att svåra former av barncancer kan behandlas på nya framgångsrika sätt. Crystal Mackall menar dessutom att immunterapin öppnar för helt nya möjligheter, även utanför onkologin.
– Nu använder vi konstruerade celler för att behandla cancer, säger hon. I framtiden kanske tekniken kan användas för att återskapa eller reparera kroppsvävnad.
Tror du att vi kan se cancerbehandlingar helt utan cellgifter i framtiden?
– Jag önskar att jag kunde svara ja på den frågan. Men tyvärr är jag inte så optimistisk. Vad jag hoppas att vi uppnår inom min livstid är att vi tack vare immunterapi kan reducera kemoterapin. Men vi kommer inte vinna mot cancer med bara ett verktyg, och jag är inte beredd att lägga bort något vapen.
Även de nya behandlingarna har givetvis baksidor. En fruktad biverkning av behandling med T-celler är Cytokine release syndrome, en immunologisk kaskadreaktion som kan vara livshotande. Crystal Mackall tror att vi kommer att se en utveckling liknande den för benmärgstransplantationer när det gäller de farliga biverkningarna. Från början var det extremt riskfyllda, men med tiden och ökad kunskap har riskerna kunnat minskas.
– Barncancervården är dessutom särskilt väl lämpad att hantera detta, säger hon. Inom barnonkologin görs oftast noggranna uppföljningar. Man har mångårig vana av att hantera akuta tillstånd.
Crystal Mackall är hoppfull även när hon talar om de farliga biverkningarna, som hon samtidigt betonar att hon har stor respekt för. Men under sin föreläsning säger hon ändå: Det här är cancer. Den kommer att överlista oss.
Så vad är nästa steg, i kampen mot cancern?
– Det är för att det är cancer som jag inte vill göra mig av med något verktyg. Jag vill framför allt annat bota patienten. Nästa steg är att kombinera behandlingar. Vi kan inte behandla cancer med bara en strategi, det går bara inte.
