När den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i somras gav klartecken för läkemedlen Belvique och Qsymia var det de första nya fetmapreparaten som godkänts på 13 år. Många applåderade nytillskotten, landet i väst har enorma problem med en befolkning vars viktkurvor pekar allt högre upp. Beräkningar visar att övervikt och dess följdsjukdomar kostar upp till 270 miljarder dollar om året. Även om det står klart att kost och livsstil är det absolut viktigaste för viktnedgång så står drömmen om farmakologiska behandlingar som fungerar långsiktigt högt upp på många önskelistor. I Europa var myndigheterna inte lika förtjusta. I slutet av oktober fick Qsymia, eller Qsivia som det heter här, negativt besked av EMA:s rådgivande kommité CHMP.
Historisk sett har området fetmaläkemedel varit en dyster historia. Svåra biverkningar som psykoser, beroendeutveckling och depression har lett till indragningar av produkter och flera forskningsprojekt har avbrutits av samma anledningar. Viktnedgångarna har varit blygsamma och i många fall inte motsvarat patienternas förväntningar eller myndigheternas krav. Senast 2010 togs aptithämmaren Acomplia bort från den europeiska marknaden efter att det visat sig ge upphov till allvarliga psykiska biverkningar och en ökad risk för självmord. Året innan hade Reductil gått samma öde till mötes när de kardiovaskulära riskerna ansågs vara för stora. Indragningarna fick konsekvenser för hela fetmaforskningsområdet och projekt som tittade på likande substanser tappade fart eller lades i byråladan.
Många av de stoppade medlen har, i likhet med de i USA nyligen godkända, den gemensamma nämnaren att de interagerar med olika signalsystem i hjärnan. System som bland annat påverkar vår aptit, mättnadskänsla och upplevelse av belöning, sådant som får oss att finna njutning i ätandet. Och det är där någonstans som skon klämmer och som gör det så svårt att hitta medel som kan få bukt med fetma och övervikt med en godtagbar riskprofil. Enligt Carl Johan Behre, specialistläkare och fetmaforskare vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet är förklaringen enkel.
– Det handlar om att vi går in och försöker påverka grundläggande biologiska system, organismens drivkraft att överleva. Den första cellens första uppgift var att få en positiv energibalans. Vi kan behandla de följdsjukdomar som en del feta drabbas av men att farmakologiskt behandla själva fetman är väldigt svårt. När vi griper in i ett biologiskt system så stör vi ett annat, säger han.
Däremot, menar han, finns ett stort behov av att hjälpa dem som har en svår fetma att gå ner i vikt. Men att de två preparat som nu godkänts i USA kommer få någon avgörande effekt tror han inte.
– Lorcaserin, den aktiva substansen i Belvique, påverkar det serotonerga systemet och kan sägas vara en upphottad variant av Reductil och där finns samma typer av problem med biverkningar. Tillsammans med livsstilsförändringar kan det ge några kilos viktnedgång i snitt vilket kan vara nog så viktigt för den enskilde patientens riskprofil. Men en tablett kan aldrig kompensera helt livsstilen, säger han.
Vägen för de två nykomlingarna har inte heller varit spikrak. Lorcaserin är en selektiv serotoninreceptoragonist som 2010 fick tummen ner av FDA eftersom studier visat på en ökad risk för tumör hos råttor som behandlats. Den har i placebokontrollerade studier visat sig ge en viktnedgång på 3-4 procent, det vill säga inga häpnadsväckande resultat. I biverkningsprofilen finns risker för uppmärksamhetsstörningar, minnesproblem och valvulopati, en förtjockning av hjärtklaffarna.
Qsivia som det heter i Europa, innehåller i sin tur en kombination av två redan välkända substanser, antiepileptikumet topiramat och den adrenerga substansen fentermin. Kombinationen har i studier visat på en större viktnedgång, minus 10 procent, men har å andra sidan en mer komplicerad biverkningsprofil vilket, tilsammans med en oro för off-labelanvändning, fick ledamöterna i CHMP att skaka på huvudet. Topiramat kan ha en fosterskadande effekt och kvinnor i fertil ålder som behandlas ska göra regelbundna graviditetstester. Ytterligare en kandidat som kommit långt på vägen mot marknaden är Contrave. Även det innehåller två bekanta substanser, det antidepressiva bubropion och naltrexon som används för behandling av alkoholism.
För att komma undan de mest obehagliga biverkningarna har flera forskare styrt om siktet och börjat riktat in sig på mer perifera mekanismer. På Uppsala akademiska sjukhus befinner sig Anders Forslund, barnläkare specialiserad på barnfetma. Han är med och koordinerar ett större EU-finansierat forskningsprojekt, Beta-JUDO, för att hitta nya behandlingsmetoder för överviktiga ungdomar. De har intresserat sig för insulinpåslag och kopplingen till fetma.
– Tidigare har man sagt att om man äter för mycket går man upp i vikt, utvecklar insulinresistens och diabetes. I den hypotes vi arbetar efter har vi vänt på resonemanget och tänker oss att den ökade insulinfrisättningen leder till låg blodsockernivå vilket i sin tur ger en ökad aptit och viktuppgång hos barnen, som då löper en ökad risk att utveckla diabetes, säger Anders Forslund.
Studien har precis påbörjats och omfattar flera europeiska deltagarländer. Forskarna kommer att följa barnen och titta bland annat på deras insulinproducerande betaceller för att undersöka om de är dysfunktionella hos personer med fetma. Man kommer också att testa olika läkemedelssubstanser för att utvärdera hur de påverkar insulinfrisättningen. Allting är inte helt klart än men tänkbara läkemedel som ska studeras är GLP-1- eller DPP4-hämmare. Hormonet GLP-1, eller glucagone-like-peptide-1, ökar insöndringen av insulin och bidrar också till ökade mättnadskänslor och bromsar tömning av magsäcken. DPP4 är ett enzym som bryter ned GLP-1. Genom att hämma enzymet ökar halterna av GLP1 så effekterna blir liknande.
– Det är alltid känsligt att gå in och påverka centrala mekanismer, framför allt när det gäller barn och unga. Då känns det bättre att angripa mer perifera system, säger Anders Forslund.
Att hormoner som insulin påverkar vikten är välkänt. Tidigare studier har visat att diabetesläkemedel som liraglutid har viktnedgång som effekt, även hos icke-diabetiker. Novo Nordisk som marknadsför preparatet Victoza bedriver nu kliniska prövningar i fas II med hopp om att utöka indikationen till att omfatta viktnedgång.
I råttstudier har man också sett att höga nivåer av insulin gör att brun fettvävnad omvandlas till vit. Brun fettvävnad kan till skillnad från vit omvandlas till värmeenergi och att öka mängderna av denna på bekostnad av det vita fettet skulle kunna vara en väg att gå. Detta har intresserat fetmaforskare på bland annat Karolinska institutet.
– En tanke är att man skulle hitta sätt att flytta fett som lagrats i muskler till den bruna fettvävnaden, säger Ulf Eriksson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.
Tillsammans med kollegor publicerade han i september en studie i Nature som visar hur de genom att blockera proteinet VEGF-B lyckas förhindra fett från att lagras på platser som muskler och hjärta. Som en följd av detta har råttorna botats från, eller klarat sig från att drabbas av diabetes typ-2. Än så länge handlar det om djurstudier men upptäckten väcker hopp om behandling för dels diabetes men i förlängningen som ett inslag i fetmakampen.
Hur är det då med de preparat som lovades en lysande framtid när de kom, de som verkar lokalt på tarmen och inte är inne och petar i hormon och nervsystemen? Ett exempel är lipashämmaren orlistat som finns i Xenical och det receptfria Alli. Jo även dessa har gått föga smickrande öden till mötes med otrevliga biverkningar som läckande diarréer och säkerhetsprofilen har ifrågasatts av myndigherna. Dessutom har produktionsproblem gjort att Alli mer eller mindre är borta från den svenska marknaden.
Så kanske är det ändå via hjärnan och aptitregleringen som vi ska gå när det gäller fetmabehandling? I Göteborg på Sahlgrenska akademin finns också Suzanne Dickson, professor i fysiologi som funderar mycket på hur våra hunger- och mättnadskänslor styrs.
– Hungern är ju den bästa kryddan vilket har hjälp oss genom evolutionen. Problemet är när vi fortsätter att äta trots att vi inte behöver. En dröm vore att väldigt specifikt kunna påverka belöningssystemet som är kopplat till ätandet, men det kommer alltid bieffekter som sträcker sig utöver det vi vill.
I sin forskning har Suzanne Dickson intresserat sig för ghrelin, ett hormon som stimulerar aptit och ätbeteenden och den njutning de flesta upplever av att äta, ett hormon som även Anders Forslund i Uppsala ska titta på i sin studie. Det är vad man vet idag det enda hormon som ökar aptiten som cirkulerar i kroppen och skulle kunna var mål för läkemedelsbehandling.
– Samtidigt vet vi att djur som saknar ghrelin verkar må bra ändå. Att äta så tätt förknippat med överlevnad att kroppen verkar hitta vägar för aptitstimulering även om en komponent saknas, säger hon.
Ansökningar om marknadsföring för både Qsivia och Belvique ligger och väntar hos det europeiska EMA men det är långt ifrån säkert att det blir tummen upp här. Med tanke på tidigare indragningar talar mycket för att myndigheten är på sin vakt. Faktum är att det enda som tycks ge en bestående effekt på vikten förutom en rejäl dos livsstilsförändringar är operation, en så kallad gastric by-pass. Men framför allt vad gäller unga finns det många farhågor eftersom det kräver mycket av den som opererats, i form av noggrann kosthållning och vitamintillskott. Något som kan vara svårt för tonåringar och det är här man vill stävja övervikten.
– Barn med fetma blir vuxna med fetma och det påverkar både hälsa och medellivslängden. Jag tror att ett eller flera läkemedel kan bidra till viktnedgång men det behövs livsstilsförändringar också. Tillgängligheten till inaktivitet har ökat dramatiskt och det behövs mycket mer av bådebehandlande och förebyggande åtgärder från samhället, säger Anders Forslund.
Men suget efter fetmapillret finns och enligt ekonomerna kommer de företag som lyckas vara med och dela på den saftiga kakan som fetmaläkemedel utgör, att skatta sig lyckliga. Enligt en analys i Nature Reviews handlar det om omkring 2,4 miljarder dollar år 2021 för marknaderna bara i USA, Frankrike, Tyskland, Italien, Spanien, Storbritannien och Japan.
– Hittar man ett läkemedel som ger några kilos viktnedgång på gruppnivå så kommer det att slå. Det finns ett sådant desperat behov i samhället. Men många stirrar sig alldeles för blinda på vikten när det faktiskt är betydligt farligare att vara smal och lat än fet och tränad, säger Carl Johan Behre.
