Årlig arkivering 2002

– Generellt sett är gentestning ytterst tveksam om det inte finns någon behandling att tillgå för patienten, säger Hans Lithell, professor och överläkare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Situationen är annorlunda vad gäller de farmakogenetiska tester av vissa läkemedelsmetaboliserande enzym som redan finns, eller de testsystem som Eurona utvecklar. Här finns i regel behandlingsalternativ oberoende av hur testet utfaller.
– När det finns behandlingsalternativ även om testets utfall är "negativt" för patienten, ser jag inga etiska problem med gentestning, säger Hans Lithell.
Att gränsdragningen inte är helt tydlig illustreras dock av det faktum att vissa genetiska varianter av läkernedelsmetaboliserande enzymer också tycks ge en ökad benägenhet att utveckla vissa cancerformer (se tidigare artikel).
Ett genombrott för farmakogenetisk gentestning skulle också innebära ett tillskott till det redan idag ökande flödet av genetisk information i vården. Rädslan för missbruk av denna kunskap tycks onekligen oroa stora delar av allmänheten att döma av den begynnande debatten.

Orphan drug-syndrom?
Hans Lithells resonemang tangerar ett annat problem som farmakogenetiken kan tänkas föra med sig. Medan dagens läkemedel är avsedda för alla patienter inom en viss diagnostisk indikation, kan en tänkbar effekt av farmakogenetisk stratifiering bli att vi får ett större antal små, genetiskt definierade subgrupper av patienter som blir ointressanta för läkemedelsutveckling.
Så länge de gentester som används inte har "icke-behandlingsbar" som alternativ, blir dock denna problematik knappast helt brännande. Restriktivitet hos läkemedelsindustrin inför satsningar på läkemedel för små patientgrupper är knappast heller något nytt fenomen.

Mer än bara gener
Farhågor av en annan typ framfördes bland annat vid ett stort symposium om farmakogenetik i New York förra sommaren (se även Läkemedelsvärlden 9/98). Gör den allt mer "hypade" farmakogenetiken att genetikens del i läkemedelssvaret riskerar att överdrivas? .
– Visst finns det en viss risk för detta. Hur en person svarar på ett läkemedel beror ju inte enbart på genetiska faktorer utan även på patientens ålder, hälsotillstånd, diet, kön, övrig läkemedelsbehandling med mera. Men när det handlar om läkemedel som är substrat för viktiga polymorla läkemedelsmetaboliserande enzymer är genetiken onekligen mycket viktig, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska institutet.

Dagens läkemedel är oftast produkter för gigantiska marknader. Efter kostsamma och tidskrävande kliniska prövningar belönas läkernedelsproducenterna i regel med stora patientunderlag, som framför allt under den begränsade patenttiden får finansiera FoUkostnaderna och de övriga utgifterna.
Enligt företagsekonomins fundamenta är förstås allt som hotar att inskränka denna livsviktiga avsättningsmarknad av ondo.
Denna grundsyn har länge präglat den tunga läkemedelsindustrins syn på farmakogenetikens potential i utvecklingen och användningen av läkemedel, och gör det i viss mån fortfarande. Hotet ligger i begreppet stratifiering – patientunderlaget minskar om ett läkemedel bara är användbarr för en subgrupp (stratum) av patienter med en viss genetisk profil. Idag tjänar företagen lika mycket på att sälja ett läkemedel som ger suboptimal effekt med hänsyn till patientens genetik, jämfört med ett som fungerar förträffligt.

Kommersiella möjligheter
Inom industrin har denna konservativa grundsyn länge överskuggat de kommersiella möjligheter som det nya fältet rymmer. En av dessa är potentialen att förbättra produktiviteten i "pipeline".
I dagens läkemedelsutveckling sorteras ju omkring 90 procent av alla läkernedelskandidater bort, och i bästa fall blir "den bästa substansen för de flesta" slutligen ett godkänt läkemedel. Substanser försvinner ofta under utvecklingsprocessen på grund av bristande effektivitet i studiepopulationen som helhet, eller på grund av oacceptabel toxicitet hos en viss andel av befolkningen. Det är enkelt att inse att den arbetstid och energi som läggs på sedermera misslyckade läkernedelskandidater drar ner företagens produktivitet väsentligt.
Många av de läkemedel som hamnar i papperskorgen kan dock mycket väl tänkas ha potential för vissa genetiskt definierade subgrupper av patienter. Företagen skulle alltså genom att utveckla olika läkemedel för olika definierade subpopulationer kunna uppnå en betydligt högre produktivitet i FoU-ledet.
– Farmakogenetiska fördelar i en viss patientundergrupp skulle dessutom kunna tänkas "rädda livet" på äldre läkemedel som är på väg ut från marknaden, säger Claes Wahlestedt, Director of Genomics vid Pharmacia & Upjohn World Wide Research i Bridgewater, USA, och professor vid Centrum för genomforskning vid Karolinska institutet i Stockholm.

Förenklade kliniska prövningar
Farmakogenetiken gör det också möjligt att förkorta dagens ofta tungrodda och tidskrävande kliniska prövningar avsevärt. Vid testning på en selekterad, "genetiskt homogen" population – med samma genetiska karaktäristika som de patienter som sedan ska använda läkemedlet – behövs betydligt färre patienter. Ett misslyckande i en mindre klinisk prövning är förstås heller inte lika finansiellt kännbart som en "fas 111-flopp" i en konventionell, bred läkemedelsprövning.

Terapeutiska portföljer
Istället för att utveckla ett enskilt ledande läkemedel på en indikation i stil med Losec, kan företag i framtiden tänkas utveckla "terapeutiska portföljer" av läkemedel mot en viss sjukdom. Varje medel i portföljen är skräddarsytt för en genetiskt avgränsad undergrupp av den totala patientpopulationen, och har alltså genomgått mindre kostsamma kliniska prövningar än dagens. Ett företag skulle med en dylik portfölj kunna behärska ett terapeutiskt angreppssätt, istället för som idag ett enskilt läkemedel.

Kreativ prissättning?
De flesta bedömare är överens om att genetiskt individanpassade läkemedel har potential att ge vinster för patienterna i form av effektivare läkemedelsbehandling med färre biverkningar. Företagens skepsis bottnar alltså främst i risken för ekonomiska förluster till följd av stratifiering och mindre avsättningsmarknader för läkemedlen.
Men man kan också vända på resonemanget. En inte alltför vågad gissning är att genetiskt individanpassad läkemedelsbehandling kan förväntas bidra till att minska samhällets totala vårdnota. Om nu läkemedelsindustrin aktivt bidrar till denna utveckling, betraktar nog de flesta det som legitimt att de också får betalt för detta. Kanske kan de läkemedelsföretag som med farmakogenetikens hjälp utvecklar effektivare läkemedel med mindre biverkningar, med myndigheternas goda minne konstruera prissättningssystem som ger dem betalt för de samhällsvinster som deras nya medel frigör.

Vägval
Tveklöst står de stora jättarna inför ett vägval kring millennieskiftet. Ska man börja införliva farmakogenetiska studier i sina kliniska prövningar eller inte?
– Idag följer företagen förstås utvecklingen, men än så länge kör de flesta på i gamla hjulspår. Min uppfattning att det bör finnas utrymme för d att vara mer proaktiva på områd även om en viss försiktighet ka vara berättigad. Om man inte tar initiati et själv tar någon annan det förr eller senare, säger Claes Wahlestedt.
De flesta av läkemedelsjättarna har insett fältets potential, och åtminstone börjat sondera terrängen. Vissa har i likhet med Genentech (se nedan) börjat inkorporera farmakogenetiska studier i sina läkemedelsutvecklingsprogram. Ett första steg som några företag tagit är att inom ramen för traditionella prospektiva studier samtidigt studera genetiskt definierade subgrupper; i första hand är det förstås ekonomiskt intressant med de som kan förväntas reagera bäst på läkemedlet.
Enligt Claes Wahlestedt ligger Pharmacia&Upjohn långt framme när det gäller att använda sig av kunskap om människors genetiska skillnader i läkemedelsutvecklingen.
– Vi har initierat många prekliniska aktiviteter på pharmacogenomics-området och lagt in protokoll som inbegriper genetiska variationer i flera kliniska prövningar, säger Claes Wahlestedt

Insamling av DNA-prover
Av de företag som ännu inte visat något direkt brinnande intresse för farmakogenetik har många åtminstone visat sig tillräckligt intresserade för att samla in DNA från de försökspersoner som deltagit i deras kliniska prövningar.
– Fortfarande tas dock inte DNA-prover regelmässigt vid alla kliniska prövningar. Visserligen kräver hanteringen särskilda tillstånd, men det är ändå ganska anmärkningsvärt att DNA-prover inte tas, säger Claes Wahlestedt.
På finansmarknaden har "läkemedelsjättarna" sedan lång tid gjort sig kända som en konservativ företagsgrupp. Därför är det säkert ett kvalificerat antagande att många på kort sikt kommer att fortsätta på traditionellt vis med satsningar på breda läkemedel för så många patienter som möjligt. Ett brett genomslag och "full satsning" på farmakogenetiken från läkemedelsindustrin kommer enligt de flesta experter knappast att bli verklighet förrän en bra bit in på 2000-talet.

Föregångare
Föregångare saknas dock inte. Farmakogenetisk stratifiering användes exempelvis av amerikanska Genentech i prövningen av trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer (FDA-godkänt 1998). Detta läkemedel är bara avsett för de 25-30 procent av patienterna med bröstcancer som har ett förhöjt uttryck av den så kallade HER2-genen. Trastuzumab utgörs av inonoklonala antikroppar riktade mot HER2-receptorn.
Likaledes är det numera känt att Bristol Myers Squibbs kolesterolsänkande läkemedel pravastatin (Pravachol) i regel bara fungerar hos patienter med vissa varianter av genen för enzymet CETP (Cholesteryl transfer protein).

Het markör
Under testningen av Parke-Davis Alzheimer-läkemedel takrin (Cognex), visade sig medlet bara effektivt hos cirka hälften av patienterna, vilket gjorde godkännandeprocessen lång och kämpig. Så småningom kunde dock professor judes Poirers forskargrupp vid McGill-universitetet i Montreal föra i bevis vad många misstänkt – skillnaden i effektivitet berodde på geneiska faktorer.
Individer med vissa varianter av den så kallade ApoE-genen – speciellt den så kallade ApoE4-varianten – har nedsatt förmåga att reparera skador i CNS. Ungefär hälften av patienterna med Alzheimers sjukdom är ApoE4bärare, och det visade sig att takrin fungerar betydligt bättre (i 83 procent av fallen) hos ApoE4-negativa patienter än ApoE4positiva.
ApoE-test används numera rutinmässigt inom industrin i utvecklingen av nya Alzheimermedel, och markören är förmodligen den "hetaste" och mest avancerade farmakogenetiska tillämpningen med större spridning idag. Detta beror inte minst på att genen även tycks ha betydelse för den kliniska effekten av andra CNSläkemedel. Tester används därför idag på många håll i utvärderingen av läkemedelskandidater på terapiområden som depression, demens, Parkinsons sjukdom, stroke, multipel skleros och ALS.

Sarnarbeten med biotechföretag
Att flera av de större företagen har ett gryende intresse för fältet illustreras av att många av dem på senare tid initierat samarbeten med mindre biotechföretag. Ett exempel är SmithKline Beecham som häromåret tillsammans med Incyte Pharmaceuticals startade molekylärdiagnostikföretaget DiaDexus. Ett annat är Abbott som inlett ett samarbete med det Parisbaserade biotechföretaget Genset.
Inom ramen för det sistnämnda samarbetet analyserar Genset bland annat de DNA-prover som Abbott samlat in i de kliniska prövningarna av antileukotrienen ziteuton mot astma. Mot bakgrund av att omkring tre procent av patienterna som får zileuton drabbas av leverskador, hoppas man genom studien hitta de gener som styr patientens svar på läkemedlet. I bästa fall kan samarbetet utmynna i ett enkelt test som kan användas för att förutsäga vilka patienter som kan väntas råka ut för denna biverkan av zileuton så att dessa kan ges annan behandling.

Alzheimer och schizofreni
Inom vilka terapiområden kommer företagen att satsa på genetiskt skräddarsydda läkemedel i framtiden? Farmakogenetisk subgruppering förstås allra mest applicerbar på sjukdomar med tydlig genetisk koppling, och där relativt få gener är inblandade, exempelvis hemofili och cystisk fibros.
– Dessa patientgrupper är emellertid ofta små och har tyvärr ett begränsat kommersiellt intresse. Alzheimers sjukdom, stroke och schizofreni är andra sjukdomar vars genetiska komponenter idag är otvetydiga och här finns onekligen en kommersiell potential för individualiserad behandling baserad på olika genotyper, säger Claes Wahlestedt.

Snabb utveckling
Idag kartläggs och upptäcks i snabb takt allt fler genetiska faktorer som i olika utsträckning orsakar eller styr sjukdomsförlopp och läkemedelseffekter. Detta möjliggör hela tiden nya tänkbara farmakogenetiska stratifieringar, och det är svårt att förutse om nya genetiska upptäckter står för dörren. Detta är några av orsakerna till att många företag – exempelvis GlaxoWellcome – ännu avvaktar med att analysera sina insamlade DNA-data tills en fullständig SNP-karta (SNP = Single nucleotide polymorphism) över hela det humana genomet finns tillgänglig.
– Analys av en enskild viktig, funktionellt definierad SN1` kan läggas in i ett läkemedelsutvecklingsprogram, men att ha med tio stycken är förstås svårare och mer begränsande från en kommersiell utgångspunkt, säger Claes Wahlestedt.

Många bedömare tror inte pa något stort genombrott för farmakogenetiken inom den allra närmaste framtiden. Är Eurona för tidigt ute?
– Nej, vi anser inte det, racer har redan börjat. Bara under det senaste året har många nya studier publicerats som visar den stora genetiska variabilitet som finns hos gener relaterade till sjukdom eller lakemedelsrespons. Farmakogenetiska tester har sedan länge funnits tillgängliga för att identifiera varianter av läkernedelsmetaboliserande enzymer, och nu börjar vi se allt fler tester som rör polymorfismer i läkernedels målmolekyler. Själva arbetar vi med att sammanställa och publicera egna resultat rörande polymorfismer i RA-AS-systernets gener och genetiska signaturer som är korrelerade till effekten av ACE-hämmare vid hypertoni, säger Tommy Lewander.
– Dessutom har många stora läkernedelsindustrier, exempelvis SmitliKline Beecham och GlaxoWellcome, redan byggt upp avdelningar för farmakogenetik i sin organisation.

Möjligt hävda högre pris
Hur försöker då Eurona övertyga storindustrin om att satsa på farmakogenetik och inleda samarbete med företaget? Farmakogenetiken är ju något som traditionellt mötts av skepsis från storindustrin, som ju tjänar lika mycket på suboptimalt använda läkemedel.
– För många stora läkemedetsgrupper, till exempel antipsykotika, antidepressiva och hypertommedell är en rimlig responsfrekvens omkring 50-60 procent. Det är alltså en stor fördel om man kan prediktera vilket medel som har störst sannolikhet att ha effekt för den enskilde, säger Tommy Lewander.
– Ett företag som kan tillhandahålla ett verktyg för att kunna utföra en sådan prediktion, kan givetvis hävda att medlet har en mycket bättre effekt i en viss patientgrupp. Därmed kan man hävda ett högre pris baserat på hälsockonomiska studier.
– Situationen blir ännu enklare om ett läkemedel inte alls ger effekt hos en subgrupp, som i fallet med det amerikanska bröstcancerpreparatet trastuzumab (se angränsande artikel). Här har Genentech utvecklat ett test som predikterar respons eller icke-respons, och den produktens pris är mycket högt.
Trots att Eurona ännu inte har några samarbetspartners inom läkemedelsindustrin, är Tommy Lewander hoppfull inför framtiden.
– Det är först under det senaste halvåret som vi börjat fokusera på kontakter med läkemedelsindustrin. Tidigare har vi kraftsamlat kring att ta fram resultat som stöder företagets koncept, och dessa har vi nu. För närvarande pågår ett flertal diskussioner med olika läkemedelsföretag både inom och utom Sverige kring olika typer av samarbeten. Något sådant har dock ännu inte kommit till stånd, säger Tommy Lewander.

Skräddarsydd läkemedelsbehandling baserad på patientens arvsanlag är Uppsalaföretaget Eurona Medicals affärsidé (se även Läkemedelsvärlden 4/98).
Företaget kan ses som en representant för det allt större antal nischföretag – Variagenics, Genset, Milennium och Hexagen är föregångare i andra länder – som har farmakogenetiken som verksamhetsfält.

Test på gång
En del av Euronas verksamhet handlar om att utveckla det man kallar "Genetic Signature Assays", gentest för bestämning av kombinationer av arvsanlag som har betydelse för svaret på en viss läkemedelsbehandling. Under senhösten hoppas företaget kunna lansera sitt första test i Sverige. Tester förutsäger vilka hypertonipatienter som kan tänkas passa för behandling med ACE-hämmare.

Kommersialiseringsfas
Eurona bildades 1994 och har idag över 70 anställda, men ännu ingen produkt på marknaden. Man har nyligen lämnat en utvecklingsfas för en avgörande kommersialiseringsfas; sedan i januari försöker företaget förankra sina idéer hos läkemedelsindustrin.
– Vi diskuterar olika typer av samarbetsprojekt med industrin. Det gäller allt från substanser i preklinisk och klinisk utveckling till redan marknadsförda läkemedel, säger Tommy Lewander, forskningschef på Eurona.

Genetiska signaturer
Potentiella prekliniska samarbeten ellan Eurona och läkemedelsindustrin gäller i första hand studier av variabilitet i gener som kodar för olika läkemedels receptorproteiner. För medel i klinisk utveckling tillkommer studier av genetisk variabilitet i andra gerier i samma funktionella eller metaboliska system som målmolekylen.
– Avsikten är här att identifiera "genetiska signaturer" som korrelerar med det kliniska utfaller i fas Ii, och som sedan kan utnyttjas för stratifiering av patientmaterial i fas 111, säger Tommy Lewander.
För läkemedel som redan finns på marknaden utför Eurona huvudsakligen egna studier för att utveckla läkemedelsresponstester. Dessa avser man marknadsföra i egen regi eller i samarbete med labservice och/eller diagnostikaföretag.
– Vi har även noterat ett ökande intresse för samarbete kring marknadsförda produkter från läkemedelsindustrins sida. Här finns potential för att nischa ett läkemedel eller förlänga dess livscykel genom att fokusera på den patientgrupp som har mest nytta av preparatet, säger Tommy Lewander.

0m man närmar sig området farmakokinetik är det omöjligt att undgå det omfattande cytokrom P450-systemet, ett stort antal närbesläktade läkemedelsmetaboliserande enzymer som finns i störst koncentrationer i levern. Det är svårt att övervärdera enzymkomplexets betydelse – i en stor undersökning genomförd 1997 visade det sig att uppemot 60 procent av 315 undersökta läkemedel huvudsakligen elimineras i så kallad fas1-reaktion med hjälp av cytokrom P450-enzymer.
Omkring 40 procent av denna cytokrom P450-beroende läkernedelsmetabolism utförs av så kallade polymorfa enzymer, d v s enzymer som kan föreligga i olika genetiska varianter hos olika individer. Detta kan leda till varierande svar på läkemedelsbehandling, något som ända sedan disciplinens födelse på I 950-talet intresserat åtskilliga – inte minst svenska – forskargrupper.

Tvådelad distributionskurva
Mycket i farmakokinetikens och genetikens gränsland handlar alltså om cytokrom P450-enzymer, men den första stora upptäckten på området kom 1960 och gällde den så kallade acetyleringspolymorfismen. Förgrundsfiguren på området David Price Evans från universitetet i Liverpool och medarbetare observerade en svårförklarad tvådelad distributionskurva av plasmakoncentrationerna av tbc-läkemedlet isoniazid i en patientgrupp. Medlet elimineras huvudsakligen genom acetylermg i levern, och forskarna kunde sedermera karaktärisera omkring en tredjedel av patienterna som snabba acetylerare, och två tredjedelar som långsamma.
Idag är acetyleringspolymorfismen välstuderad; man känner till att den bland annat påverkar metabolismen av välkända läkemedel som nitrazepam, hydralazin, klonazepam och koffein. Många undersökningar tyder på ett samband mellan vissa former av det aktuella enzymet och risken att drabbas av blåscancer, på grund av enzymets förmåga att acetylera carcinogena heterocykliska aminer.

Tvillingstudier
En rad studier av variabilitet i läkemedelsmetabolism kom sedan igång på 1960talet tack vare utvecklingen av analytiska metoder för mätning av låga plasmakoncentrationer av läkemedel. I forskningsfronten befann sig bland andra Folke Sjöqvist, professor i klinisk farmakologi vid Karolinska institutet. Hans forskargrupp studerade bland annat det tricykliska antidepressiva läkemedlet nortriptylin. Genom tvillingstudier kunde gruppen konstatera att genetiska faktorer låg bakom de variationer i plasmakoncentrationer som observerades mellan individer som fått samma dos av medlet.
En central polymorfism kom i dagen 1977 när en studie publicerades som visade att en knapp tiondel av försökspersonerna i en grupp bestående av frivilliga brittiska studenter uppnådde betydligt högre plasmanivåer av hypertommedlet kamrater. Fenomenet kunde kopplas till en nedsatt förmåga att hy roxylera läkemedlet, något som sker med hjälp av cytokrom P450-enzymet CYP2D6.
Svenska forskare genomförde relativt snart verifierande studier som visade att plasmakoncentrationerna av det antidepressiva medlet desipramin fördelade sig på ett liknande sätt.
CYP2D6 har sedermera visat sig ansvara för uppemot 30 procent av all cytokrom P450-beroende läkemedelsmetabolism. Enzymet oxiderar bland annat många antidepressiva medel, neuroleptika, opioider, och vissa betablockerare.

Metabolism påverkar personlighet
Anmärkningsvärt nog tycks denna metaboliseringsförmåga även vara kopplad till vissa personlighetsdrag. Det har visat sig att långsamma metaboliserare av CYP2D6-substrat uppvisar kreativitet och framåtanda i större utsträckning än
snabbmetaboliserande individer. De kontroversiella forskningsresultaten har dock än så länge bara visats i en enskild studie.
– Den mest sannolika tolkningen är att enzymet, som finns i hjärnan, också metaboliserar någon viktig endogen substans i CNS. Man bör dock komma ihåg att denna metaboliseringsförmåga bara är en av många faktorer som styr personligheten, säger Leif Bertilsson, professor i klinisk farmakologi vid Huddinge sjukhus/Karolinska institutet.

Unik patient på Danderyd
Ett svenskt bidrag till kunskapen om CYP2D6-medierad läkemedelsmetabolism gjordes på Danderyds sjukhus 1985. En patient som bevisligen fatt det antidepressiva läkemedlet nortriptylin – metaboliterna kunde detekteras i urinen – fick ingen som helst effekt av läkemedlet. Mätning av plasmakoncentrationen avslöjade "homeopatiska" nivåer av modersubstansen.
Händelsen publicerades av Leif Bertilsson m fl som en kuriös fallrapport, men efter diverse gråa hår hittade forskarna ledtrådar som åtta år senare ledde till den molekylära förklaringen till företeelsen. Patienten visade sig vara en hypersnabb metaboliserare till följd av flera kopior av genen för CYP2D6. De svenska forskarna var först i världen att karaktärisera detta fenomen inom läkemedelsmetabolismen – stabilt nedärvd genamplifikation – och man kunde förklara fenomenet ultrasnabb läkemedelsmetabolism molekylärgenetiskt. I en studie av docenterna Inger Johansson och Maria-Liisa Dahl har familjer med ända upp till 13 kopior av CYP2D6-genen påträffats.
– Danderydfallet illustrerar något som förmodligen är vanligt. Patienter som gör gällande att den medicin de får inte ger någon effekt kan mycket väl visa sig metabolisera läkemedlet på ett avvikande sätt, vilket gör att effekten blir suboptimal eller obefintlig. Genetiska faktorer ligger säkerligen bakom många missförstånd i vården, säger Folke Sjöqvist.

Fruktbart samarbete
Upptäckten exemplifierar det fruktbara samarbete mellan klinik och genetik som präglat den svenska forskningen på detta område. Folke Sjöqvists forskargrupp har länge studerat avvikande läkemedelsmetabolism genom kliniknära forskning på Huddinge sjukhus. I över tio år har gruppen samarbetat med Magnus IngelmanSundbergs mer prekliniskt och molekylärbiologiskt inriktade forskargrupp vid enheten för molekylär toxikologi, Karolinska institutet, som ofta funnit de genetiska förklaringarna till de fenomen som Folke Sjöqvists grupp observerat.

Folkvandringar
Duplikation av CYP2D6-genen förekommer hos en eller två av hundra svenskar, men är betydligt vanligare i vissa andra delar av världen (se karta). I Spanien finns fenomenet hos 7-10 procent av befolkningen och i Etiopien hos uppemot 30 procent av invånarna. Denna geografiska fördelning har gett upphov till forskarteorier med evolutionära förtecken.
– Lipofila baser, exempelvis alkaloider, metaboliseras i stor utsträckning av CYP2D6. Dieten i delar av Afrika innehåller troligen mycket alkaloider. Individer med flera genkopior har sannolikt klarat sig bättre genom att de bättre kan avgifta dessa ämnen, och därför har de kunnat tillgodogöra sig mer föda och uppnå reproduktiv ålder. Sannolikt kan folkvandringar sedan förklara frekvenstalen i Sydeuropa och Amerika, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Institutet för miljömedicin, Karolinska institutet.

Resistens var enzymbrist
Förutom CYP2D6-polymorfismen och duplikationsfenornenet, har funktionella polymorfismer även karaktäriserats av de svenska forskarna vad gäller de viktiga cytokrom P450-enzymen CYP2C9 och CYP2CI9.
Det senare enzymet metaboliserar bland annat det "blågula flaggskeppet" omeprazol, och polymorfismens betydelse i detta sammanhang har nyligen detaljstuderats av Mohamed Sagar i ett avhandlingsarbete vid Karolinska institutet.
Omkring tre procent av kaukasierna metaboliserar omeprazol långsamt, vilket ger högre plasmakoncentrationer och en större risk för biverkningar. Mohamed Sågar föreslår följaktligen i sin avhandling att genotypning med avseende på CYP2CI9 skulle kunna vara relevant inför långtidsbehandling med omeprazol.
CYP2C19 är också nödvändigt för omvandlingen av malariamedlet proguanil, som är en så kallad prodrug, till den aktiva formen cykloguanil. En klassisk farmakogenetisk observation gjordes på en tropisk ögrupp där malaria var ett problem, men där hela den inhemska befolkningen tycktes vara resistenta mot proguanil. Sedermera visade det sig att maj . oriteten av öborna helt saknade CYP2CI9, vilket gjorde dem till långsamma metab(>liserare (eller i detta fall "långsamma aktiverare") av malariamedlet.
Det kvantitativt viktigaste cytokrom P450-enzymet är CYP3A4. Här har man dock trots stor forskarmöda inte lyckats hitta någon polymorfism. Förklaringen till detta kan finnas i evolutionshistorien.
– CYP3A4 har ett mycket "promiskuösC substratbindningsställe och har därmed väldigt många möjliga substrat. Enzymet är mycket viktigt för kroppens avgiftning. Sannolikt har individer med eventuella polymorfismer selekterats bort för länge sedan, säger Magnus IngelmanSundberg.

Snabba européer
Etniskt relaterade skillnader i metaboliseringsförmåga är inte ovanliga (se tabell). Mest välkänd är kanske den hos asiater ofta förekommande avsaknaden av den så kallade högaffinitetsformen av det alkoholmetaboliserande enzymet alkoholdehydrogenas, som medför en överkänslighet för alkohol. Vad gäller läkemedel har asiater och afrikaner generellt sett en långsammare metabolism än kaukasier.
– Efter kulturrevolutionen i Kina kom många kinesiska farmakologer till väst för att studera. Då som nu var doseringen av läkemedel generellt sett lägre i Kina än här. Då trodde de flesta att detta berodde på att kineser i regel har en lägre kroppsvikt än européer, säger Folke Sjöqvist.
– Men detta visade sig inte räcka som förklaring, ofta är dosen så låg som hälften av den här hemma. Idag vet vi att fenomenet i stor utsträckning har att göra med genetiska skillnader i förmågan att metabolisera läkemedel. De "kinesiska" mutationerna i CYP2D6 har exempelvis kartlagts i detalj.
På grund av dessa etniskt betingade variationer är resultat från kliniska prövningar utförda i västvärlden inte alltid överförbara till exempelvis Asien.
– I många länder har myndigheterna med ansvar för godkännanden av läkemedel nu börjat få upp ögonen för de här skillnaderna. Det behöver dock inte alltid bli tal om helt nya, gigantiska kliniska prövningar i varje befolkningsgrupp. Om man till exempel i ett europeiskt land noga kartlagt vilka enzymer som är involverade i metabolismen av ett läkemedel, kan man förutse hur en asiatisk
population bör reagera på mediet. Effekt Antagandet kan sedan bekräftas
Genom en mindre studie av en fenotypad studiepopulation i Asien, säger Leif Bertilsson.

Variationer i målmolekyler
Förutom varierande fenotyper av läkemedelsmetaboliserande enzy-
mer finns funktionella polymorfismer även för många proteiner
som är måltavlor för läkemedel. Sådana har exempelvis konstaterats för doparninreceptorer, serotoninreceptorer och verkningsställena för pravastatin och trastuzumab (se angränsande artikel).
– Denna aspekt av farmakogenetiken är fortfarande jungfrulig.
Även om receptorgenetiken är på frammarsch går utvecklingen ganska långsamt. Ett grundproblem är att det handlar om enorma mängder receptorer, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
– De studier som gjorts av variationer i receptorgenetik är hittills mycket begränsade. Men visst finns det förhoppningar att i framtiden kunna knyta ihop vår kunskap om genetiska variationer i uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer med receptorgenetiken, säger Folke Sjöqvist.

Varierande proteinmängd
Vid sidan av funktionella mutationer i generna för de polymorfa läkemedelsmetaboliserande enzymerna och läkemedlens mottagarproteiner, kan variationer även finnas i de regulatoriska delarna av generna. Dessa DNA-avsnitt ligger ofta uppströms om huvuddelen av genen och styr uttrycket av densamma. Mutationer här påverkar vilken mängd av protemet ifråga som produceras, inte dess utseende. Nyligen upptäckte amerikanska forskare att vissa patienter inte svarar på antileukotrienbehandling på grund av en mutation i ALOX5, det regulatoriska gensegment som styr uttrycket av 5-lipooxygenas (ett enzym som många av antileukotrienerna har som målmolekyl).

Subgrupperingar av sjukdomar
Dessutom finns en ytterligare aspekt av farmakogenetiken som kan påverka svaret på en läkemedelsbehandling – potentialen för genetisk variabilitet i "sjukdomsgenerna".
– Sannolikt kommer sjukdomstillstånd i större utsträckning att kunna subgrupperas i framtiden, beroende på basen av genetisk grund. Också detta kan i många fall bli vägledande för valet av läkemedel, säger Claes Wahlestedt, professor vid Centrum för genomforskning, Karolinska institutet.

Att genetiska faktorer ligger bakom variationer i läkemedelssvar har varit känt sedan länge. Inom ramen för den klassiska farmakogenetiken har flera av orsakerna till dessa variationer identifierats, inte minst vad gäller variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer

Det är dock först under de allra senaste åren som den molekylärteknologiska revolutionen och receptorgenetiken börjat tydliggöra fältets potential i form av genetiskt individualiserade val och doseringar av läkemedel.

Biotechföretag som Variagenics, Sequenom och svenska Eurona ligger i främsta ledet i utvecklingen på detta alltmer ?hypade" fält som idag oftast benämns pharmacogenomics. Storföretagen, som traditionellt varit tveksamma med motiveringen att mindre, genetiskt definierade patientgrupper också riskerar medföra minskade vinster, börjar vakna; GlaxoWellcome och SmithKline Beecham har exempelvis byggt upp farmakogenetikavdelningar inom sina organisationer, och många storföretag har inlett samarbeten med mindre nischföretag.

Patienterna största vinnarna
Storföretagen börjar alltså sakta inse de kommersiella möjligheter som fältet rymmer – bland annat förbättrad produktivitet i läkemedelsutvecklingen.
De stora vinnarna på farmakogenetikens förmodade genombrott är dock patienterna.
Siffrorna varierar, men antagligen är uppemot 50 procent av de läkemedel som skrivs ut idag antingen marginellt effektiva eller totalt ineffektiva för de patienter som får dem. Omkring hälften av patienterna som får tricykliska antidepressiva medel svarar exempelvis inte alls på behandling; samma siffra för de så kallade HMG-CoA-reduktashämmarna (statinerna) är omkring 30 procent.
Skillnaderna i läkemedelssvar beror främst på att vi människor är olika, medan dagens läkemedel är gjorda för att ges i en genomsnittlig dos till en genomsnittlig patient för att han eller hon skall bli genomsnittligt friskare.
Många – men inte alla – av dessa ofta ganska stora variationer i läkemedelssvar är genetiskt betingade. En individualisering av doseringen och/eller läkemedelsvalet baserad på patientens genetiska profil bör därför leda till betydligt fler friska patienter.
Läkemedelsbiverkningar utgör idag ett gigantiskt folkhälsoproblem och är idag den fjärde till sjätte vanligaste dödsorsaken. Kanske ligger farmakogenetikens allra största potential i att ge läkarna bättre möjligheter att förutsäga biverkningsrisk hos en given patient och optimera läkemedelsdoseringen för att undvika oönskade effekter.

Pelle blir friskare
Ett tänkbart framtidsscenario är följaktligen alltså att Pelle Persson mår dåligt, uppsöker en vårdcentral, varpå läkaren ställer diagnos och tar ett rutinmässigt blodprov som snabbt genotypas. Utifrån resultatet väljer läkaren det läkemedel och den dosering som ger just Pelle de bästa oddsen att bli frisk och slippa allvarliga biverkningar.
Än så länge befinner sig dock den tillämpade farmakogenetiken i sin linda. Ett brett genomslag och full satsning på området från läkemedelsindustrin kommer enligt de flesta bedömare inte att bli verklighet förrän en bra bit in på 2000talet.
– Vad beträffar farmakogenetiken som instrument för läkemedelsval krävs många års fortsatt utveckling och forskning innan man definitivt kan bedöma nyttan, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska Institutet.

Konsumentinstitutet Kilen vill bygga upp en databas dit läkemedelsanvändare, farrnaceuter, anhöriga och andra ska ha möjlighet att rapportera misstänkta biverkningar. Projektet går under namnet Konsumentdatabasen ELIN. 1996 fick man pengar från EU, Socialstyrelsen och Folkhälsoinstitutet för att projektera och undersöka intresset.
– Till ELIN ska man enkelt kunna rapportera effekter man misstänker beror på läkemedel, utan att man har "bevis" för att det är så, säger Lena Westin på Kilen. Kommer det in mycket information om ett preparat har man anledning att fundera över vad det betyder. Och då är tanken att rapportera vidare till myndigheterna för att diskutera hur, om och i så fall på vilket sätt man ska gå vidare.
– Det kan handla om en biverkan av läkemedlet, men det kan också till exempel handla om att informationen runt ett preparat behöver förbättras eller förändras.
Men Kilen har svårt att få gehör för sin konsumentdatabas. Lena Westin berättar att man idag har drygt tusen rapporter inlagda och många som ligger och väntar. Men sedan en tid ligger arbetet på is – i brist på fortsatta bidrag.

10-15 procent rapporteras
Cirka tio procent av de vuxna patienter som läggs in på medicinska kliniker och infektionskliniker – beräknar man – tas in på grund av en läkemedelsbiverkan. På geriatriska avdelningar är andelen än högre. Det innebär att en icke föraktlig del av sjukvårdskostnaderna går till vård av patienter med symtom som uppstått som ett resultat av läkemedelsbehandling.
Ungefär tre procent av alla nya läkemedel dras in på grund av svåra reaktioner som upptäcks först efter en tids klinisk användning.
Samtidigt är den så kallade spontanrapporteringen av biverkningar låg. Även om Sverige i en internationell jämförelse tillhör eliten med sina cirka 3 000 rapporter om året.
– Vi räknar med att vi får kännedom om ungefär 10-15 procent av biverkningarna, säger Tomas Vegner på Läkemedelsverket. Det vore önskvärt, tycker han, om man kunde komma upp i åtminstone 30 procent.
Det var också i hopp om att höja läkarnas benägenhet att rapportera som biverkningsrapporteringen regionaliserades för några år sedan. Men förändringen fick inte det önskade resultatet.
– Å andra sidan skulle den troligen ha sjunkit om regionaliseringen inte införts, tror Tornas Vegner. Ett av de vanligaste skälen till att man inte rapporterar är tidsbrist. Och tid är ju inte något läkarkåren fått mer av under senare år.

Konsurnentbas inget alternativ
Men att utvidga möjligheterna till rapportering så som Kilen förespråkar väcker ingen entusiasm bland tjänstemännen på Läkemedelsverket: Även om spontanrapporteringen från läkarna är låg anser man inte att konsumentdatabasen kan bli ett intressant komplement.
– Sådana rapporter har inget värde, säger Bengt Lindeskog på Läkemedelsverket och avfärdar Kilens databas. Rapporter om biverkningar måste sållas, filtreras och värderas annars drunknar man i ett brus av ohanterligt material. Patientens uppgifter bör bedömmas av läkare innan det blir en rapport.

Liknande synpunkter har flera av kritikerna mot Kilens idé.
Medan man på Kilen gör den motsatta bedömningen: Istället för att utreda varje enskilt fall, kan en kvantitativ insamling ge möjlighet att fånga upp och se mönster som man sedan kan gå vidare med. Och även i Kilens rapporteringssystem ingår data om kön, ålder, doser, hur länge man ätit medicinen, hur mycket, när biverkan uppstod, om rapportören använder andra läkemedel osv.

Bra med många spröt
Sten Olsson på WHO:s biverkningsregister tycker i motsats till Läkemedelsverket att någon form av patientrapportering borde vara positivt. Han har också varit med och stött Kilen i uppbyggnadsarbetet med teknisk back-up.
– Det kan ju inte vara fel att ha så många spröt som möjligt ute. Desto känsligare blir systemet.
Arne Melander på NEPI säger att alla vägar att fånga upp signaler om läkemedelseffekter är intressanta och tycker att försöket med ELIN borde få en chans.
Men de eventuella anslagsgivarna, Socialstyrelsen, Landstingsförbundet och Stockholms läns landsting är alla mer avvaktande och framför liknande synpunkter som Läkemedelsverket. Även om Cecilia Claesson, chef för läkemedelsavdelningen på Socialstyrelsen inte helt vill avfärda idén.
-Jag har sagt till Kilen att den är intressant. Det är ju oerhört värdefullt med kunskap om hur patienterna upplever sina läkemedel, säger hon.
Idag är det bara i Australien, Kanada och USA som brukarna kan rapportera direkt till biverkningsmyndigheten. Men rapporterna är få och det amerikanska läkemedelsverket, FDA, uppmanar den som har problem med ett läkemedel att i första hand kontakta läkaren: "Dock har vi förståelse för att man inte alltid vill göra det. I så fall kan du själv fylla i formuläret och rapportera via Internet" skriver man på sin hemsida, MedWatchReporting by Consumers. Här finns också ett telefonnummer dit man kan ringa. Inom EU har biverkningsmyndig-heterna sagt nej till patientrapportering. Däremot har det gjorts några försök liknande Kilens, bl a i Nederländerna, England och Schweiz. Men de har lagts ned i brist på finansiering. CIOMS (Council For International Organizations of Medical Sciences) inom WHO planerar också att ta upp ämnet.
I Norge har de funktionshämmades paraplyorganisation fått pengar av Norska forskningsrådet till en Internet-sajt för bland annat "Brukarnas erfarenheter av behandling och läkemedel". Även två läkemedelsföretag – Glaxo Welcome och MSD – har bidragit med pengar.
Till nästa sommar räknar man med att den ska vara färdig.

Fallrapporter bidrog
Finns det då några exempel på där patientrapportering inneburit att biverkningar blivit kända eller läkemedel dragits in?
Sten Olsson på WHO menar att det är svårt att "bevisa" sådant.
– Men de fallrapporter som till exempel Kilen och Riksförbundet för hjälp åt läkemedelsmissbrukare, RFHL, bidragit med när det gäller bensodiazepinernas effekt har haft betydelse för medvetenheten om de här preparatens beroendepotential. De organisationernas envetna jobb har bidragit till en förändrad syn på dessa psykofarmaka, som ju från början inte ansågs vara beroendeframkallande.
Det arbetet gjordes visserligen innan datoriseringen, men det är ett exempel på patientrapporter som till sist gör att myndigheterna agerar. Hade man då haft tillgång till databas och ett mer systematiskt insamlande hade det kanske gett resultat snabbare.
Dock ingår det i systemet, säger Sten Olsson, att etablissemanget har svårt att medge att det var dessa patientrapporter som bidrog till skärpningen av bensodiazepinförskrivningen.
– Det är ytterst sällan som den ursprungliga signalen eller signalerna är de som utredningens resultat sedan grundas på. De första patientrapporterna genererar en signal som får myndigheterna att agera. Sedan baseras resultatet på myndighetens fortsatta grävande.

?Ger ingen ny information"
Syftet med dagens rapportering är att via läkare få in uppgifter om biverkningar av nya läkemedel som inte finns upptagna i FASS samt allvarliga biverkningar
(t ex dödsfall och livshotande reaktioner) för samtliga läkemedel. Innan läkaren gör en rapport ska han/hon också ha gjort bedömningen att biverkan har samband med läkemedlet.
Detta tämligen avgränsade område är kanske en av förklaringarna till Läkernedelsverkets ointresse inför alternativa rappporteringsvägar. Förutom patienter skulle ju till exempel också farmaceuter kunna vara ett komplement?
– Det har gjorts försök både i Sverige och i andra länder, men man får ingen ny, viktig information via apoteken, säger Bengt Lindeskog på Läkemedelsverket.
Det här synsättet innebär dock troligen att man missar intressant information, befarar Sten Olsson på WHO. Andra yrkeskategorier identifierar andra problem som också skulle kunna bidra till en säkrare läkemedelsanvändning, menar han.

Rapport över disk
– Vi får ju information över disken om problem, brister och biverkningar som vi idag faktiskt inte gör något åt, konstaterar apotekaren Anders Uppfelt. Man kan fråga sig vad som skulle hända om sådana rapporter registrerades och samlades in. Skulle vi då finna mönster som vi idag inte ser?
Med tanke på att allt fler läkemedel blir receptfria och att naturläkemedel blir allt vanligare kommer också behovet av att kunna rapportera via andra kanaler än doktorn att öka, menar han.
På Kilen är man övertygad om att det med tiden blir någon form av systematiserad insamling vid sidan av Läkemedelsverkets avgränsade biverkningssystem.
Men som så mycket annat är det en politisk fråga.

Vid allvarliga ögonförändringar hos diabetiker finns i ögat förhöjda värden av tillväxtfaktorn VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Proteinkinas C orsakar att vätska i blodkärlen läcker och tränger ut och lagras i näthinnan och VEG F kan accelerera det förloppet.
Med råtta som försöksdjur har man i Boston, USA, lyckats stoppa enzymet proteinknas C och då har inte längre VEGF en skadlig effekt Man försöker nu konstruera ett läkemedel som blockerar bildningen av proteinkinas C.

Celldöd i gula fläcken drabbar mellan 10 och 30 procent av alla äldre. Av dessa får cirka 10 procent en så kallad våt form där den centrala synen kan förloras på några månader på grund av ärrvävnad som bildas efter blödningar under gula fläcken.
Vid ögonläkarkongressen presenterades en ny metod som testas i kliniska prövningar i USA. Metoden går ut på att ett ämne (veteporfyrin) injiceras i en armven. Ämnet fastnar i sjuka kärlväggar under gula fläcken och sedan får en svag laser lysa på gula fläcken så att ämnet aktiveras. Kärlen täpps till och blödning och svullnad stoppas. En studie på 609 patienter visar efter ett år lovande resultat och registreringsansökan kommer att lämnas in till det ame-rikanska läkemedelsverket FDA efter ytterligare utvärdering

Glaukom (grön starr) är en av de ögonsjukdornar som kräver mest sjukvårdsresurser i form av patientbesök, diagnostik, läkemedel och olika slags behandlingar. Ungefär fem procent av alla 75-åringar i Sverige har glaukom.
Länge satte forskarna likhetstecken mellan glaukom och ett förhöjt tryck av kammarvätskan i ögat. Men epidemiologiska studier i Sverige och utomlands har visat att hälften av alla glaukornpatienter har normalt ögontryck och att 80 procent av alla patienter med förhöjt ögontryck inte har glaukom.
Tron på trycket som enda förklaring till glaukom har varit för stark och betonats för mycket, menar professor Anders Heijl vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. En omfattande studie vid MAS kommer kanske att kunna ge svar på dessa frågor. Syftet med studien är att ta reda på hur konventionell tryckbehandling påverkar glaukornpatienter.
Trots att ögontryckets roll blir allt osäkrare är det idag den enda behandlingsbara riskfaktorn. Vid den vanligaste sortens grön starr, så kallad öppenvinkelglaukom, bildas normal mängd kammarvatten, däremot är avflödet av kammarvatten påverkat. Medicinsk behandling vid glaukom är ofta inriktad på att minska bildningen av kammarvatten.

En ny prostaglandinanalog
Prostaglandinanalogen latanoprost (Xalatan) har visats sänka ögontrycket genom att öka utflödet av kammarvatten. För glaukombehandling finns det idag två prostaglandinanaloger i klinisk användning. Förutom latanoprost finns unoproston (Rescula) som hittills bara är godkänd i Japan. Jämförande studier tyder på att latanoprost är effektivare än unoproston i att sänka trycket.
Den vanligaste biverkan för latanoprost är en ökad pigmentering i iris främst i ögon som skiftar i färg och är delvis bruna. Det beror på att prostaglandiner stimulerar melaninproduktionen. Hittills har inte unoproston visats ge någon färgeffekt på iris, men erfarenheten av medlet är hittills begränsad.
Trots att användningen av det nya och dyrare latanoprost ökar så minskar inte användningen av de gamla glaukomläkemedlen. Med fler olika typer av glaukomläkemedel får man större möjligheter att kombinera olika medel.
– Man får ofta pröva sig fram vilket läkemedel som är bäst och vi har idag större möjligheter att skräddarsy behandlingen för varje enskild patient, säger Leif Edman, ordförande i svenska ögonläkarföreningen.

Nervskyddande ämnen testas
En person med glaukom förlorar sina synceller i näthinnan betydligt snabbare än en frisk person. Man har kunnat se att patienter som utvecklar glaukom har små mikroskopiska blödningar i synnervspapillen. Det finns ett antal teorier om vad som orsakar blödningarna, bl a att apopros (programmerad celldöd) skulle kunna vara en förklaring. En annan teori går ut på att skadan orsakas av glutamat som kan bildas i nervceller under ischemi.
Det pågår intensiv forskning där man med olika läkemedel försöker hindra skador på synnerven. Djurförsök har visat att olika substanser kan skydda nervcellerna. Ämnen som har prövats är glutarnatreceptorantagonister, kalciurnblockerare, beta-l-antagonisten betaxolol samt alfa-2-agonisten brorninidin

Läkemedelskostnaderna fortsätter att öka snabbare än både inflationen och de totala sjukvårdskostnaderna. Under årets första sex månader uppgick försäljningsvärdet till 11,5 miljarder kronor AUP (apotekens utpriser). Det motsvarar en ökning med 13 procent. Jämfört med 1997 är ökningen närmare 3 miljarder kronor.
Av kostnadsökningen står en ökad läkemedelsanvändning för drygt hälften. Användningen ökade med 8 procent jämfört med första halvåret 1998, räknat som definierade dygnsdoser, DDD.

Xenical mot toppen direkt
Bantningsmedlet Xenical har varit en enorm försäljningssuccé under sina första månader. Under perioden såldes medlet för 165 miljoner kronor AIP (apotekens inköpspris), vilket betyder att läkemedlet är ett av de allra mest sålda.
Framgångarna för Xenical har bidragit till att läkemedel för matsmältning och ämnesomsättning ökar sitt försäljningsvärde med 24 procent.
Viagra är ett annat uppmärksammat läkemedel, även om försäljningen är avsevärt lägre. Försäljningsvärdet för Viagra ligger på drygt 10 miljoner kronor i månaden AIP. Försäljningen har lyft upp försäljningssiffrorna för läkemedel för "urin- och könsorgan samt könshormoner" till en ökningstakt på 24 procent.

Angiotensin-II-antagonister framåt
Läkemedel för nervsystemet kostar mest, men kostnadsökningen är måttlig. Läkemedel för hjärta och kretslopp är de näst mest kostnadskrävande. Kostnadsökningen är snabbare än för genomsnittet. Den starka ökningen för kolesterolsänkande statiner fortsätter.
Nu börjar också den nyaste gruppen blodtryckssänkare, angiotensin-II-antagonister, märkas rejält i försäljningen. Under första halvåret var försäljningen närmare 80 miljoner kronor, vilket är nästan en fördubbling jämfört med samma period 1998.

I förra numret skrev vi om ett svenskt företag som sålde receptbelagda läkemedel via Internet (se Läkemedelsvärlden nr 7/8 sidan 11). Det aktuella företaget, ScandMed i Göteborg, struntade i att lösa ut ett rekommenderat brev från Läkemedelsverket, där verket ställde frågor om verksamheten.
Därmed har ärendet lämnats vidare till polisen. En svårighet i sammanhanget är att polisen har haft dåliga kunskaper om hur brott via Internet ska utredas. Dessutom är inte lagen i fas med den snabba utvecklingen av tekniken.

Allt fler nätapotek
Internetapotekaren är långt ifrån ensam om att sälja receptbelagda läkemedel via nätet. I en rapport som tagits fram av American Medical Association hävdas att det finns minst 400 hemsidor där receptbelagda läkemedel kan beställas.
Kunden behöver inte ha skaffat ett recept i förväg. Nätapotekaren erbjuder i stället ett recept efter att kunden har svarat på några frågor om sin hälsa.
Agerandet är tveksamt utifrån medicinskt-etiska principer. Det ?faller långt under kraven på minimistandard för medicinsk omsorg?, konstaterar rapporten. Minst tio amerikanska läkare, som skriver ut recept på detta sätt, granskas för närvarande av myndigheterna.

I förra numret av Läkemedelsvärlden uttalade David Andersson på AstraZeneca att företaget nu inte hade några planer på att introducera Losec Mups i receptfria förpackningar mot tillfällig halsbränna och sura uppstötningar. Företaget överraskades av Läkemedelsverkets utspel om att tiden var mogen att lyfta bort recepttvånget från små förpackningar av Losec Mups i styrkorna 10 och 20 mg för behandling av lindrig halsbränna och sura uppstötningar.
Men under sommaren har det skett en omsvängning. Hässle Läkemedel har nyligen börjat undersöka förutsättningarna för att lansera en receptfri förpackning av Losec Mups redan andra halvåret år 2000.
– Att vi påskyndat vår planering beror på att Läkemedelsverket tog sitt initiativ i frågan, säger Anne-Charlotte Knutsson, chef för marknadskommunikation, AstraZeneca.
För närvarande inriktar sig företaget på styrkan 10 mg, i ett senare skede kan även 20 mg-tabletten bli aktuell.

Mindre förpackningar
Förpackningsstorleken är inte klar ännu, men det är troligt att en receptfri förpackning kommer att omfatta färre än de 14 tabletter den minsta receptbelagda förpackningen innehåller.
Anne-Charlotte Knutsson tror inte att företaget behöver göra ytterligare kliniska studier av tabletten. Däremot måste man bland annat ta fram nya bipacksedlar som behövs för de receptfria förpackningarna.
– Vi måste försäkra oss om att hanteringen sker medicinskt helt korrekt, säger hon.
AstraZenecas tidigare avvisande hållning till Läkemedelsverkets propåer har ingen ekonomisk grund.
– Vi ser detta som en ny marknad där vi hoppas ta marknadsandelar från de andra receptfria produkterna. Receptfriheten kommer troligen inte att påverka den receptbelagda försäljningen, säger Anne-Charlotte Knutsson.

Receptfria kapslar?
För närvarande är det tillåtet att parallellimportera Losec-kapslar trots att AstraZeneca avregistrerat sina. En juridisk tvist är inte avgjord av Regeringsrätten.
Frågan är om motsvarande förpackningar av parallellimporterade kapslar receptbefrias. Thomas Lönngren, programchef på Läkemedelsverket , säger att frågan tidigast avgörs i september. Innan man kan besluta om receptfrihet för parallellimport ska verket ta ställning till frågan om receptfrihet för Losec Mups.
I dagsläget är intresset bland parallellimportörerna svalt; marknaden är helt enkelt för liten. Den stora försäljningen av Losec gäller styrkan 20 mg – både 10 mg och 40 mg har en jämförelsevis liten försäljning.
Men vid tillräckligt stor efterfrågan blir vi intresserade. Det förutsätter dock att det kommer att finnas en större tillgång till 10 mg-kapslar i Europa än idag. I Danmark har vi flera receptfria produkter, så området är inte alls främmande för oss, säger Ulf.Janzon, VD för Paranova Läkemedel AB och tillika ordförande i parallellimportörernas förening

Den selektiva östrogenreceptormoduleraren raloxifen som nyligen godkänts i Sverige för att behandla osteoporos hos postmenopausala kvinnor kan reducera risken för bröstcancer. Det visar en treårig multicenterstudie, the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) som nyligen publicerades i JAMA (1999;281:2189-2197).
I studien ingick 7 705 postmenopausala kvinnor under 81 år som randomiserades till raloxifen eller placebo och följdes under 40 månader. Tretton fall av bröstcancer diagnosticerades bland de 5 129 kvinnor som fick raloxifen jämfört med 27 fall bland kontrollgruppens 2 576 kvinnor.
Det innebär att för att förhindra ett fall av bröstcancer behöver man behandla 126 kvinnor. Resultatet innebär en genomsnittlig minskning av risken med 76 procent under tre års raloxifenbehandling.
Eftersom det ofta tar flera år innan bröstcancern har blivit så stor att den går att diagnostisera fanns troligen cancern där redan innan studien startade. Därför innebär den minskade förekomsten av bröstcancer inom de första 40 månaderna troligen en bromsning eller tillbakagång av subklinisk cancer.

Bättre effekt än tamoxifen?
Ett annat läkemedel som har prövats för att förebygga bröstcancer är tamoxifen. Det är ett hormonliknande läkemedel som blockerar upptaget av östrogen i bröstcancerceller. Tre studier har testat tamoxifen i förebyggande av bröstcancer. Två fann ingen effekt men den största studien (Breast Cancer Prevention Trial, BCPT) fann att tamoxifen reducerar risken för bröstcancer med cirka 50 procent.
Trots att det verkar som om raloxifen reducerar risken för bröstcancer mer än tamoxifen är inte resultaten av de två studierna direkt jämförbara. Kvinnorna i BCPT studien hade i genomsnitt högre risk för bröstcancer och var yngre än i MORE studien. Selektiva östrogenreceptormodulerare kan vara mer effektiva på kvinnor som inte har ökad risk för bröstcancer än för kvinnor med riskfaktorer som exempelvis genetiska faktorer.
De flesta som får bröstcancer tillhör inte någon riskgrupp och en förebyggande behandling för hela befolkningen bör vara säker och effektiv även för kvinnor som har låg risk för bröstcancer menar forskarna bakom MORE studien.

Jämförande studier startas
I början av sommaren startade en jämförande studie mellan tamoxifen och raloxifen (STAR-studien) på 22000 postmenopausala kvinnor med hög risk för bröstcancer. Den ska pågå i 5 år.
Det är viktigt att utvärdera effekterna av raloxifen och andra selektiva östrogenreceptormodulerare eftersom metastatisk bröstcancer kan utveckla resistens mot tamoxifen efter lång tids användning. Tamoxifens effektivitet för prevention av primär bröstcancer efter behandling i fem år är osäker. En studie (NASP B-14) fann att 5 års behandling med tamoxifen vid hormonberoende bröstcancer reducerar risken för att få cancer i det andra bröstet. Däremot gav förlängd behandling efter 5 år ingen ytterligare minskad risk.
?Raloxifen kan vara värdefullt för kvinnor som har hög risk för osteoporos och bröstcancer, men det är för tidigt att rekommendera det för friska kvinnor utan särskild risk för bröstcancer?, konkluderar forskarna bakom MORE studien. Studien ska fortsätta i åtminstone fyra år till för att belysa långtidseffekterna ytterligare

Forskare vid läkemedelsföretaget Elan Corporation i San Francisco rapporterar i tidskriften Nature att de med immunisering har kunnat bryta ner de plack som bildas i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Placken orsakas av ökad bildning av amyloid och är en av de första förändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.
Forskarna har immuniserat med en syntetisk amyloidpeptid och därigenom signifikant reducerat existerande plack på transgena möss som tagits fram som modell för Alzheimers sjukdom. Forskarna har också med profylaktisk immunisering kunnat förhindra bildningen av plack hos majoriteten av behandlade möss som ännu inte utvecklat Alzheimers sjukdom.

Studier på människa
Elan planerar att ansöka hos det amerikanska läkemedelsverket FDA om att få utföra studier på människa med vaccinet. Lars Lannfelt vid Huddinge sjukhus, som länge forskat kring sambandet amyloid och Alzheimers sjukdom, undersöker möjligheten att starta kliniska studier med vaccinet i Sverige. Man kommer i första hand att pröva det på patienter som redan är sjuka. Han menar att upptäckten är ett viktigt genombrott i alzheimerforskningen.
– Något liknande har hittills aldrig gjorts, säger han. Det är häpnadsväckande att det fungerade. Arnyloid är ett mycket olösligt ämne som finns i hjärnvävnaden och man har hittills inte trott att det är möjligt att bryta ner plack som redan bildats.
Han betonar dock att det är fråga om djurstudier och att det är för tidigt att säga om det kan få praktisk betydelse.
Tidigare läkemedelsforskning har inriktats på att hitta molekyler som antingen påverkar bildning av amyloid, eller minskar amyloidens tendens att bilda fibriller.

SmithKline Beechams rosiglitazon (Avandia) har nyligen lanserats i USA. Det hör till en ny klass perorala diabetesläkemedel som kallas tiazolidinedioner (TDZ) eller mer vardagligt glitazoner. Ett annat läkemedel i samma klass är Takedas pioglitazon (Actos) som väntar på godkännande i USA. Kliniska data som presenterades vid en stor diabeteskongress i San Diego i USA i början av juli och refererades i SCRIP (1999;2451:2830) tyder på att de två nya medlen är säkrare och möjligen effektivare än det första medlet i klassen, Warner-Larnberts/Sankyos troglitazon (Rezulin). Problem med leverpåverkan har begränsat dess användning och lanseringen i Europa stoppades för drygt ett år sedan. Troglitazon finns fortfarande i USA, men inte som monoterapi och försedd med arningstext.
Rosiglitazon är för närvarande det enda medlet i klassen som är godkänt för monoterapi. Takedas pioglitazon, som väntas bli godkänt inom kort, administreras en gång per dag och kommer troligen att bli godkänt både som monoterapi och i kombinationsbehandling.

Ny typ av terapi
Tiazolidinedionerna innebär en ny typ av terapi för typ 2-diabetes. Läkemedlen reducerar insulinresistensen genom att öka känsligheten för insulin. Det gör de genom att aktivera en viss typ av receptorer, PPAR-gamma.
Sulfonureider som glibenklamid och glipizid verkar genom att stimulera insulinfrisättning. Biguaniden metformin ökar effekten av insulin genom att minska glukosnybildning i levern och förbättra glukosupptag i muskulaturen. Eftersom dessa olika typer av läkemedel verkar via skilda mekanismer har de nya glitazonerna prövats i kombination med sulfonureider och metformin. Senaste data tyder på att varje kombination ger en tilläggseffekt.
Inga jämförande studier mellan de tre glitazonerna har gjorts ännu men kliniska studier tyder på att de har likvärdig effekt. Besvärande biverkning med viktuppgång, ödem och anemi är mer uttalade med de nya medlen än med troglitazon. I monoterapi studierna var den vanligaste biverkan övre luftvägsinfektion och huvudvärk.

Konkurrent till repaglinid lanseras
Repaglinid (Novo nordisk/Boehringer Ingelheim) som nyligen godkänts i Sverige stimulerar insulinfrisättningen på ett likartat sätt som sulfonureider genom att stänga beta-cellens kaliumkanaler. Det är utvecklat för att ha kort verkningstid och att intas till måltiderna. I jämförande studier verkar den blodglukossänkande effekten jämförbar med effekten av sulfonureider, men däremot har de mindre risk för hypoglykemi. Repaglinid är godkänt för monoterapi och för användning i kombination med metformin.
Novartis lanserar nu en konkurrent till repaglinid, nateglinid (Starlix). Nateglinid är i slutfasen av kliniska studier och registreringsansökningar kommer att lämnas in i Europa och USA i slutet av året.
Medlet kan ha fördelar jämfört med repaglinid. Trots att båda medlen agerar genom att stimulera insulinsekretion från pankreas betaceller så tyder data från jämförande studier på att nateglinid verkar snabbare och har en kortare verkan på betaceller än repaglinid samt att det är känsligare för omgivande glukoskoncentrationer. Det resulterar i en bättre kontroll av måltidsglykemi, lägre insulinexponering och mindre risk för hypoglykemi enligt Novartis forskare.