Dagens läkemedel är oftast produkter för gigantiska marknader. Efter kostsamma och tidskrävande kliniska prövningar belönas läkernedelsproducenterna i regel med stora patientunderlag, som framför allt under den begränsade patenttiden får finansiera FoUkostnaderna och de övriga utgifterna.
Enligt företagsekonomins fundamenta är förstås allt som hotar att inskränka denna livsviktiga avsättningsmarknad av ondo.
Denna grundsyn har länge präglat den tunga läkemedelsindustrins syn på farmakogenetikens potential i utvecklingen och användningen av läkemedel, och gör det i viss mån fortfarande. Hotet ligger i begreppet stratifiering – patientunderlaget minskar om ett läkemedel bara är användbarr för en subgrupp (stratum) av patienter med en viss genetisk profil. Idag tjänar företagen lika mycket på att sälja ett läkemedel som ger suboptimal effekt med hänsyn till patientens genetik, jämfört med ett som fungerar förträffligt.
Kommersiella möjligheter
Inom industrin har denna konservativa grundsyn länge överskuggat de kommersiella möjligheter som det nya fältet rymmer. En av dessa är potentialen att förbättra produktiviteten i "pipeline".
I dagens läkemedelsutveckling sorteras ju omkring 90 procent av alla läkernedelskandidater bort, och i bästa fall blir "den bästa substansen för de flesta" slutligen ett godkänt läkemedel. Substanser försvinner ofta under utvecklingsprocessen på grund av bristande effektivitet i studiepopulationen som helhet, eller på grund av oacceptabel toxicitet hos en viss andel av befolkningen. Det är enkelt att inse att den arbetstid och energi som läggs på sedermera misslyckade läkernedelskandidater drar ner företagens produktivitet väsentligt.
Många av de läkemedel som hamnar i papperskorgen kan dock mycket väl tänkas ha potential för vissa genetiskt definierade subgrupper av patienter. Företagen skulle alltså genom att utveckla olika läkemedel för olika definierade subpopulationer kunna uppnå en betydligt högre produktivitet i FoU-ledet.
– Farmakogenetiska fördelar i en viss patientundergrupp skulle dessutom kunna tänkas "rädda livet" på äldre läkemedel som är på väg ut från marknaden, säger Claes Wahlestedt, Director of Genomics vid Pharmacia & Upjohn World Wide Research i Bridgewater, USA, och professor vid Centrum för genomforskning vid Karolinska institutet i Stockholm.
Förenklade kliniska prövningar
Farmakogenetiken gör det också möjligt att förkorta dagens ofta tungrodda och tidskrävande kliniska prövningar avsevärt. Vid testning på en selekterad, "genetiskt homogen" population – med samma genetiska karaktäristika som de patienter som sedan ska använda läkemedlet – behövs betydligt färre patienter. Ett misslyckande i en mindre klinisk prövning är förstås heller inte lika finansiellt kännbart som en "fas 111-flopp" i en konventionell, bred läkemedelsprövning.
Terapeutiska portföljer
Istället för att utveckla ett enskilt ledande läkemedel på en indikation i stil med Losec, kan företag i framtiden tänkas utveckla "terapeutiska portföljer" av läkemedel mot en viss sjukdom. Varje medel i portföljen är skräddarsytt för en genetiskt avgränsad undergrupp av den totala patientpopulationen, och har alltså genomgått mindre kostsamma kliniska prövningar än dagens. Ett företag skulle med en dylik portfölj kunna behärska ett terapeutiskt angreppssätt, istället för som idag ett enskilt läkemedel.
Kreativ prissättning?
De flesta bedömare är överens om att genetiskt individanpassade läkemedel har potential att ge vinster för patienterna i form av effektivare läkemedelsbehandling med färre biverkningar. Företagens skepsis bottnar alltså främst i risken för ekonomiska förluster till följd av stratifiering och mindre avsättningsmarknader för läkemedlen.
Men man kan också vända på resonemanget. En inte alltför vågad gissning är att genetiskt individanpassad läkemedelsbehandling kan förväntas bidra till att minska samhällets totala vårdnota. Om nu läkemedelsindustrin aktivt bidrar till denna utveckling, betraktar nog de flesta det som legitimt att de också får betalt för detta. Kanske kan de läkemedelsföretag som med farmakogenetikens hjälp utvecklar effektivare läkemedel med mindre biverkningar, med myndigheternas goda minne konstruera prissättningssystem som ger dem betalt för de samhällsvinster som deras nya medel frigör.
Vägval
Tveklöst står de stora jättarna inför ett vägval kring millennieskiftet. Ska man börja införliva farmakogenetiska studier i sina kliniska prövningar eller inte?
– Idag följer företagen förstås utvecklingen, men än så länge kör de flesta på i gamla hjulspår. Min uppfattning att det bör finnas utrymme för d att vara mer proaktiva på områd även om en viss försiktighet ka vara berättigad. Om man inte tar initiati et själv tar någon annan det förr eller senare, säger Claes Wahlestedt.
De flesta av läkemedelsjättarna har insett fältets potential, och åtminstone börjat sondera terrängen. Vissa har i likhet med Genentech (se nedan) börjat inkorporera farmakogenetiska studier i sina läkemedelsutvecklingsprogram. Ett första steg som några företag tagit är att inom ramen för traditionella prospektiva studier samtidigt studera genetiskt definierade subgrupper; i första hand är det förstås ekonomiskt intressant med de som kan förväntas reagera bäst på läkemedlet.
Enligt Claes Wahlestedt ligger Pharmacia&Upjohn långt framme när det gäller att använda sig av kunskap om människors genetiska skillnader i läkemedelsutvecklingen.
– Vi har initierat många prekliniska aktiviteter på pharmacogenomics-området och lagt in protokoll som inbegriper genetiska variationer i flera kliniska prövningar, säger Claes Wahlestedt
Insamling av DNA-prover
Av de företag som ännu inte visat något direkt brinnande intresse för farmakogenetik har många åtminstone visat sig tillräckligt intresserade för att samla in DNA från de försökspersoner som deltagit i deras kliniska prövningar.
– Fortfarande tas dock inte DNA-prover regelmässigt vid alla kliniska prövningar. Visserligen kräver hanteringen särskilda tillstånd, men det är ändå ganska anmärkningsvärt att DNA-prover inte tas, säger Claes Wahlestedt.
På finansmarknaden har "läkemedelsjättarna" sedan lång tid gjort sig kända som en konservativ företagsgrupp. Därför är det säkert ett kvalificerat antagande att många på kort sikt kommer att fortsätta på traditionellt vis med satsningar på breda läkemedel för så många patienter som möjligt. Ett brett genomslag och "full satsning" på farmakogenetiken från läkemedelsindustrin kommer enligt de flesta experter knappast att bli verklighet förrän en bra bit in på 2000-talet.
Föregångare
Föregångare saknas dock inte. Farmakogenetisk stratifiering användes exempelvis av amerikanska Genentech i prövningen av trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer (FDA-godkänt 1998). Detta läkemedel är bara avsett för de 25-30 procent av patienterna med bröstcancer som har ett förhöjt uttryck av den så kallade HER2-genen. Trastuzumab utgörs av inonoklonala antikroppar riktade mot HER2-receptorn.
Likaledes är det numera känt att Bristol Myers Squibbs kolesterolsänkande läkemedel pravastatin (Pravachol) i regel bara fungerar hos patienter med vissa varianter av genen för enzymet CETP (Cholesteryl transfer protein).
Het markör
Under testningen av Parke-Davis Alzheimer-läkemedel takrin (Cognex), visade sig medlet bara effektivt hos cirka hälften av patienterna, vilket gjorde godkännandeprocessen lång och kämpig. Så småningom kunde dock professor judes Poirers forskargrupp vid McGill-universitetet i Montreal föra i bevis vad många misstänkt – skillnaden i effektivitet berodde på geneiska faktorer.
Individer med vissa varianter av den så kallade ApoE-genen – speciellt den så kallade ApoE4-varianten – har nedsatt förmåga att reparera skador i CNS. Ungefär hälften av patienterna med Alzheimers sjukdom är ApoE4bärare, och det visade sig att takrin fungerar betydligt bättre (i 83 procent av fallen) hos ApoE4-negativa patienter än ApoE4positiva.
ApoE-test används numera rutinmässigt inom industrin i utvecklingen av nya Alzheimermedel, och markören är förmodligen den "hetaste" och mest avancerade farmakogenetiska tillämpningen med större spridning idag. Detta beror inte minst på att genen även tycks ha betydelse för den kliniska effekten av andra CNSläkemedel. Tester används därför idag på många håll i utvärderingen av läkemedelskandidater på terapiområden som depression, demens, Parkinsons sjukdom, stroke, multipel skleros och ALS.
Sarnarbeten med biotechföretag
Att flera av de större företagen har ett gryende intresse för fältet illustreras av att många av dem på senare tid initierat samarbeten med mindre biotechföretag. Ett exempel är SmithKline Beecham som häromåret tillsammans med Incyte Pharmaceuticals startade molekylärdiagnostikföretaget DiaDexus. Ett annat är Abbott som inlett ett samarbete med det Parisbaserade biotechföretaget Genset.
Inom ramen för det sistnämnda samarbetet analyserar Genset bland annat de DNA-prover som Abbott samlat in i de kliniska prövningarna av antileukotrienen ziteuton mot astma. Mot bakgrund av att omkring tre procent av patienterna som får zileuton drabbas av leverskador, hoppas man genom studien hitta de gener som styr patientens svar på läkemedlet. I bästa fall kan samarbetet utmynna i ett enkelt test som kan användas för att förutsäga vilka patienter som kan väntas råka ut för denna biverkan av zileuton så att dessa kan ges annan behandling.
Alzheimer och schizofreni
Inom vilka terapiområden kommer företagen att satsa på genetiskt skräddarsydda läkemedel i framtiden? Farmakogenetisk subgruppering förstås allra mest applicerbar på sjukdomar med tydlig genetisk koppling, och där relativt få gener är inblandade, exempelvis hemofili och cystisk fibros.
– Dessa patientgrupper är emellertid ofta små och har tyvärr ett begränsat kommersiellt intresse. Alzheimers sjukdom, stroke och schizofreni är andra sjukdomar vars genetiska komponenter idag är otvetydiga och här finns onekligen en kommersiell potential för individualiserad behandling baserad på olika genotyper, säger Claes Wahlestedt.
Snabb utveckling
Idag kartläggs och upptäcks i snabb takt allt fler genetiska faktorer som i olika utsträckning orsakar eller styr sjukdomsförlopp och läkemedelseffekter. Detta möjliggör hela tiden nya tänkbara farmakogenetiska stratifieringar, och det är svårt att förutse om nya genetiska upptäckter står för dörren. Detta är några av orsakerna till att många företag – exempelvis GlaxoWellcome – ännu avvaktar med att analysera sina insamlade DNA-data tills en fullständig SNP-karta (SNP = Single nucleotide polymorphism) över hela det humana genomet finns tillgänglig.
– Analys av en enskild viktig, funktionellt definierad SN1` kan läggas in i ett läkemedelsutvecklingsprogram, men att ha med tio stycken är förstås svårare och mer begränsande från en kommersiell utgångspunkt, säger Claes Wahlestedt.