Årlig arkivering 2005

BETRAKTELSER Både internationellt och i Sverige debatteras balansgången mellan att å ena sidan åstadkomma ett positivt klimat för forskning och företagande på läkemedelsområdet, och å den andra hålla kostnadsutvecklingen för läkemedel i schack.

Ett annat debattämne är att en allt större andel av världens läkemedelsutveckling sker utanför Europa, inte minst i USA.

Även i USA pågår det en debatt; forskaretablissemanget protesterar högljutt mot Bushadministrationens successiva överföring av offentliga medel från medicinsk till försvarsforskning. Likaså oroar förskjutningen av innovationskraft och kunskapsutveckling till Asien.

I referaten från den amerikanska läkemedelsdebatten är tre namn ofta förekommande ? varav två svenskar. David Graham, hög tjänsteman inom FDA, pekade tidigt på problemen med Vioxx och har sedan i mer svepande och ofta kritiserade uttalanden riktat ifrågasättanden mot övriga coxiber och i viss mån även mot statiner och SSRI-preparat. Farmakologen Curt Furberg, sedan många år välkänd i USA, har kritiserat FDA:s expertkommittés beslut att bibehålla de ifrågasatta coxiberna på marknaden, om än i kontrollerade former. Furberg ser alltför starka kopplingar mellan FDA-experterna och berörda läkemedelsföretag. En annan svensk, Peter Rost, som intervjuades i förra numret av Läkemedelsvärlden, har höjt sin röst för friare handel och prispress på läkemedel i USA.

I Sverige råder det stor enighet om att förutsättningarna för forskning och företagande på läkemedelsområdet måste vara positiva. Ett skäl är att exporten av läkemedel i värde är mångfalt högre än importen.

För att beskriva situationen för bioteknik, läkemedel och medicinsk teknik i Sverige presenterade Vinnova nyligen en kartläggning av antal företag, sysselsättning, verksamhetsinriktning, regional fördelning med mera. En särskild studie har  också gjorts av den svenska läkemedelsindustrins internationalisering under perioden 1997 till 2003. Astra, som 1997 hade drygt 7 300 anställda i Sverige, hade som Astrazeneca vid den senare mätningen cirka 10 000 anställda. Pharmacia hade drygt 5 000 anställda och de nio företag, som anses vara resterna av gamla Pharmacia, har nu 8 000 anställda. Till det kommer övriga företag med liknande profil, vilka 1997 var 132 med 3 000 anställda; nu drygt 200 med 4 400 anställda.

Bilden är således ganska positiv, men det finns enligt många bedömare vissa orosmoln. Fortsatt utlandsflytt av verksamheter, brist på riskkapital och kompetensbrist är de väsentligaste. Vad gäller det sistnämnda framhåller universitetslärare allt oftare, exempelvis i facktidskrifter, det  bristande intresset för de naturvetenskapliga ämnena i grundskola, gymnasium och högskola.

Det finns idag 40 högskolor i Sverige, men de naturvetenskapligt utbildade eleverna från gymnasiet räcker inte till att fylla alla platser.

Även doktorandutbildningen kritiseras för att bli en mer regionalpolitisk än en utbildningspolitisk angelägenhet. Fler men sämre utbildade doktorander kan bli förödande i en hårdnande internationell konkurrens.

Läkarna ignorerar alltför ofta patienternas påpekanden om misstänkta biverkningar. Patienterna ser dem som ett större problem än läkarna och föredrar ibland mindre uttalade sådana framför effektiv behandling. Rädslan för biverkningar torde vara en huvudorsak till bristande följsamhet.

Företagens ansträngningar för att förhindra dem måste kompletteras med motsvarande från sjukvården. Aktuella studier visar att 50-80 procent av biverkningarna är av typ A, det vill säga de kan förutses och förhindras.

Förskrivarnas möjligheter att förhindra biverkningar av typ A är välkända, men ofta outnyttjade: Noggrann dosering ? överdosering är kanske den vanligaste biverkningsorsaken ? kontroll av njurfunktion, undvika interaktioner, ge akt på multimedicinering, exkludera riskgrupper samt använda moderna läkemedel och kombinationsbehandling, till exempel två lågdospreparat vid högt blodtryck. Att utnyttja även små skillnader mellan läkemedel och inte schablonisera biverkningar som klasseffekter är ytterligare en möjlighet.

På apoteken kan man också förhindra biverkningar. Man bör där reagera på recept utan angiven förskrivningsorsak samt hjälpa kunderna att använda läkemedlen rätt. Att alkohol potentierar många biverkningar är ofta förbisett. Apotekspersonalen måste lyssna på kunder med upplevda biverkningar och råda dem att återvända till förskrivaren för att få dosen justerad eller byta till nytt preparat. Av biverkningar, som patienten upplever, men inte spontant berättar om, kan var femte undvikas. Inom den slutna vården kan apotekare bidra till kartläggning av patientens läkemedelsintag respektive vid läkemedelsgenomgångar.

Utbildning i hur biverkningar kan förhindras, mer tid för patientsamtal inom sjukvården och det föreslagna läkemedelsregistret är tre steg för att förändra situationen.

Företagen bör medverka med olika tjänster och hjälpmedel i detta sammanhang, något som LFN bör ta hänsyn till vid bedömning av läkemedlets kostnadseffektivitet. Politikerna måste fatta beslut så att generikabyten inte leder till virrvarrmedicinering och att återbesök på grund av felmedicinering blir gratis.

Det går att halvera antalet biverkningsfall, men ännu saknas de nödvändiga besluten. Vi har ett bra utbyggt system för att registrera uppkomna biverkningar, även om en underrapportering alltjämt finns. Vi saknar ett system i sjukvården som förhindrar biverkningar och som i sin förlängning gör många biverkningsrapporter överflödiga.

Det resterande antalet fall får vi i stort sett leva med. Patienterna måste till slut själv avgöra om riskerna är värda möjligheterna med behandlingen.

Det är liknande val som gäller om man skall ta bilen, tåget eller stanna hemma, med skillnaden att patienten behöver mer hjälp i valet av behandling.

Det antidepressiva läkemedlet agomelatin (Valdoxan), som befinner sig i fas III-prövningar, är den första och hittills enda kombinerade melatoninagonisten och selektiva serotoninantagonisten. Läkemedlet presenterades för första gången i större sammanhang vid ett satellitsymposium i samband med en europeisk psykiatrikongress i München i början av april.

Agomelatin har melatoninreceptorerna MT1 och MT2 som unik måltavla, vid sidan av serotoninreceptorn 5-HT2C som flera andra antidepressiva läkemedel angriper.

Bättre än melatonin

Idén att angripa receptorer för kroppens sömnhormon melatonin bottnar i insikten om att depressionssjukdomar ofta förändrar dygnsrytmen och rubbar sömnmönstret. Försök med att tillföra melatonin, som har en synkroniserande inverkan på dygnsrytmen, har dock inte visat någon antidepressiv effekt.

Den nya melatoninagonisten agomelatin har dock visat en sådan effekt, vid sidan av en stabilisering av dygnsrytmen, hos såväl försöksdjur som i inledande kliniska prövningar.

Skillnaden mellan melatonin och agomelatin antas till stor del förklaras av att agomelatin, men inte melatonin, har en antagonistisk effekt på 5-HT2C.

Jämförbar effekt

Läkemedelsbehandlingen mot depression har förbättras med de moderna SSRI- och SNRI-preparaten, men har fortfarande många avigsidor.

? Nackdelarna är bland annat att det ofta dröjer innan effekten inträder, att många inte svarar på behandlingen och att biverkningsprofilen är bekymmersam. Därför är alla plausibla läkemedelskandidater med nya verkningsmekanismer av intresse och värda att utvärdera, sa Eberhard Fuchs, professor i neurobiologi i Göttingen vid konferensen.

Utifrån de data som hittills offentliggjorts verkar agomelatin vara en sådan. Den antidepressiva effekten är enligt de hittills publicerade studierna på samma nivå som de etablerade SSRI- och SNRI-medlen.

I en fas II-prövning sänkte agomelatin i dosen 25 milligram patienternas värden på depressionsskattningsskalan HAMD i samma utsträckning som SSRI-läkemedlet paroxetin (Seroxat) normalt gör.

De första resultaten från en direkt jämförande prövning med agomelatin och SNRI-medlet venlafaxin (Efexor) presenterades också i München. Enligt studien har medlen en jämförbar antidepressiv effekt.

Normaliserar rytmen

Tack vare sin effekt på melatoninsystemet tycks alltså agomelatin ha en positiv effekt på dygnsrytmen, som ofta är onormal hos deprimerade patienter.

Sömnsvårigheter nattetid tycks lindras utan att någon sömnighet uppstår dagtid. Två andra lovande egenskaper, som dock måste bekräftas i fortsatta fas III-studier, är frånvaro av sexuella biverkningar (i en jämförande studie med venlafaxin), och frånvaro av utsättningsproblem (jämfört med paroxetin).

Agomelatin har tagits fram och utvecklats av det franska läkemedelsföretaget Servier.  

I höstas lanserade Eli Lilly, i samarbete med Boehringer Ingelheim, det första läkemedlet för behandling av ansträngningsutlöst inkontinens, Yentreve (duloxetin).
Hade det varit för några år sedan hade lanseringen följt det mönster som då var brukligt – stora lanseringsmöten i Stockholm, kanske även i Malmö och Göteborg, internationella lanseringsmöten som de ?viktigaste? läkarna fick åka på, pressmeddelanden, massiva annonskampanjer och reklamutskick med uppmaning att via svarskort ta emot en konsulent från företaget samt möjlighet att beställa material om den nya produkten.
Men inte nu längre – gårdagens sätt att lansera är ett minne blott. Inga möten får innehålla annat än vetenskapligt grundad information och resor är det sällan tal om.
– Idag måste man lansera på ett helt annat sätt. Det fungerar inte att göra som förut och bara yxa till kanterna för att få det att passa i nya regelverket, säger John Ahlmark, informationschef på Eli Lilly.

Utan svarskort
Det är två saker som inte går att göra längre i och med det nya avtalet.
– Dels utländska startmöten för studier och kliniska prövningar. Dit åker inga svenskar längre. Dels besök på vårt stora forskningscentra utanför London, säger Elisabeth Järvheden, produktchef för Yentreve på Lilly.
Men hon tycker egentligen inte att det är svårare att lansera ett nytt läkemedel idag än tidigare. Det går ändå att nå ut med sitt budskap. Dels på det traditionella sättet med annonser, konsulenter och reklamutskick, dels genom några helt nya grepp.
– Vi startade nyligen något vi kallar för ?Virtual Detailing?. Det är en virtuell produktinformation där läkaren går in på en hemsida som kan liknas vid ett utbildningsuniversitet för flera av Lillys produkter, säger Elisabeth Järvheden.
– Det ger möjlighet till information utan risk för olämplig förbrödring mellan läkaren och konsulenten, menar John Ahlmark.
Virtual Detailing är konsekvensen av diskussioner som fördes med Institutet för mutor i avtalsarbetet
– När två personer sitter ensamma i ett rum så finns risk för förbrödring som är olämplig. Därför ska enskilda möten helst undvikas. Enbart gruppmöten är i princip tillåtna, fortsätter han.
Det andra nya greppet lanserades i höstas, en kongress- och utbildningsservice (se LMV 11/04), vilket Lilly menar är ett transparent sätt för läkare att anmäla intresse till olika konferenser inom områden där Lilly har produkter.
När läkaren anmäler sig skickas ett mail till huvudmannen som informeras om att aktuell läkare har gjort en intresseanmälan och frågar om detta godkänns av huvudmannen. Lilly betalar kongressavgiften samt hälften av kostnaderna för resa och uppehälle. Inga sociala arrangemang förekommer.

Bättre besök idag
Det som upplevs som krångligt och klart sämre än förr är kravet att företagen först måste fråga läkarens huvudman om lov innan de får kontakta läkaren direkt. Om huvudmannen inte svarar måste företaget skicka två påminnelser men inte kontakta läkaren. Om företaget ändå inte fått svar ska man vända sig till en speciell kontaktperson som ska vara utsedd i varje landsting, som ska hjälpa företagen med de huvudmän som inte svarar.
– Det tar väl sina modiga månader. Det hade räckt med en påminnelse innan vi skulle få kontakta läkaren direkt. Det skulle även ge huvudmannen ett incitament att svara på vår förfrågan. Det är faktiskt en myndighet som har ett lagstadgat krav att besvara en skrivelse, säger John Ahlmark.
När huvudmannen har sagt att företaget får kontakta läkaren, kan företaget skicka ut dels brev med svarskort, dels rena inbokningsbrev för individuella möten. Spontana besök där konsulenten knackar på dörren är helt förbjudna.
Kontentan av allt detta är att det blir färre besök idag jämfört med tidigare.
– Men jag tror att det är bättre besök. Det är den respons jag får från konsulenterna, att besöken är kvalitativt bättre idag, säger Elisabeth Järvheden.
Trots mycket administration och pappershantering kan John Ahlmark ändå se något positivt i allt detta.
– Har vi väl fått huvudmannens godkännande att kontakta läkaren, är det inte mycket svårare än tidigare.
Båda tycker att det var enklare tidigare, men att det är vettigare idag. Däremot är det lite för uppstyrt.
– Det finns ännu ingen praxis i tolkningen av avtalet, men jag hoppas att man på sikt kan mjuka upp strukturerna så att läkaren får rätt att ha viss kontakt med industrin, utan en massa pappersexercis och administration, säger John Ahlmark.

Mer utbildning
En skillnad i lanseringen av Yentreve är mötena som arrangeras. Lilly gör idag fler regionala möten istället för ett stort lanseringsmöte. Elisabeth Järvheden menar att man tidigare mer automatiskt har haft stora lanseringsmöten utomlands. Vilket inte är att tänka på nu.
– Vi försöker också använda oss av den kompetens som finns hos personer som varit med i studier i Sverige. Därför är många prövare med på regionala möten.
Lansering idag handlar mycket om utbildning och information, med betoning på det medicinska. Då det blivit svårare att nå läkarna har informationsapotekare vuxit fram som en ny målgrupp, som når ut till både kollegor på apotek och läkare.
Även patienterna blir viktigare. Då handlar det om att upplysa om sjukdomen, hur den uttrycker sig, vilka symtom den visar samt vilka behandlingsmöjligheterna är. Även gentemot läkare kan det vara aktuellt med ren sjukdomsutbildning.
– Våra marknadsundersökningar visar att många läkare inte känner till skillnaderna mellan ansträngningsutlöst inkontinens och trängningsinkontinens. Då är det viktigt att utbilda dem så att de väljer rätt behandling, säger Elisabeth Järvheden.
Båda två anser att det medicinska, men framför allt hälsoekonomi, har blivit viktigare i och med det nya avtalet.
– Läkemedelsförmånsnämndens beslut om subvention är idag en förutsättning för hur vi kan marknadsföra vår produkt, säger John Ahlmark.
– Därför har det blivit viktigare att tidigt fundera över vilka parametrar man vill studera i sina registreringsstudier. Missar man någon parameter kanske man inte får subvention idag.
– Eller att man får en villkorad subvention som måste följas upp och kompletteras senare, säger Elisabeth Järvheden.

Sedan industrin anammade det nya avtalet 1 juli 2004 har de båda granskande instanserna IGM (Informationsgranskningsmannen) och NBL (Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation) behandlat ett antal ärenden som direkt knyter an till det nya avtalet. De kan inte se några större förändringar i företagens sätt att marknadsföra sina produkter, men båda är överens om att det kan vara för tidigt att dra några slutsatser om det.
– Förutom ett ärende där vi ska tillämpa den nya överenskommelsen samt eventuellt ta hänsyn till det tolkningsdokument som Lif och Lf tagit fram i anslutning till den nya överenskommelsen, behandlar vi två ärenden som väsentligen rör överenskommelsens regler för konsultuppdrag. Men det lär dröja minst en till tre månader innan dessa ärenden är klara, säger Torsten Brink vid NBL.
Han menar att det utifrån detta är svårt att tala om några nya tendenser vad gäller antalet anmälningar.
– Jag har tidigare gissat att det nya avtalet skulle leda till nya och fler ärenden än tidigare. Den gissningen kvarstår – främst med tanken på att de sakliga reglerna skiljer sig en hel del från de tidigare, säger Torsten Brink.
IGM har sedan 1 juli 2004 handlagt åtta ärenden med bakgrund i det nya avtalet.
– Fyra har fällts men tre av dem hade fällts också enligt det gamla avtalet då de gällde ärenden med dominans av sociala aktiviteter, säger Göran Wennersten, IGM.
Men antalet ärenden skiljer sig inte jämfört med förra året.
– Under hösten 2004 och hittills under 2005 har antalet ärenden legat på samma nivå som tidigare, säger Göran Wennersten.

Per Lundström, konsult vid Medical Competence & Resources, tycker att det bästa med etikavtalet är att landstingen nu tvingas ta över ansvaret för läkarnas fortbildning. Han hoppas att parterna ser nya möjligheter till samarbete och inte inriktar sig på kreativa lösningar att komma runt avtalet.
Vilken är den viktigaste förändringen i det nya etikavtalet?
? Det är två saker som jag tycker är riktigt viktiga. Det ena är den ökade transparensen, att båda parter nu är överens om öppenhet och att tillåta en allmän granskning.
? Men den allra största skillnaden är att landstingen nu har börjat ta sitt arbetsgivaransvar. Där har man brustit tidigare och låtit industrin ta en orimligt stor del. I andra branscher skulle man inte drömma om att låta leverantörerna stå för huvuddelen av de anställdas utbildningar. Att det har fortsatt år efter år är mest en ekonomisk fråga, det har helt enkelt inte funnits pengar för vidareutbildning.
? En av svagheterna i avtalet är att så få landsting verkar ha avsatt pengar för att kompensera för detta.
Var finns de största riskerna för feltolkningar och missuppfattningar?
? Jag tycker att begreppet sponsring som det används i avtalet är mycket olyckligt. Det finns en skatterättslig definition av sponsring, men här har man har gjort en helt egen tolkning av begreppet. Om ett företag bidrar till finansieringen av olika aktiviteter, som till exempel att köpa en monter eller utställning, så är det inte sponsring utan snarare köp av marknadsföring.
? I avtalet har man också försökt skilja på utbildning och produktinformation på ett sätt som gör det svårt att veta vad som är det ena eller andra. Där hade man vunnit på en större öppenhet.
? Ett företag arrangerar inte en utbildning om de i förlängningen inte har möjlighet att sälja sina produkter. Man skulle ha försökt hitta en form där båda parter fått sina intressen tillgodosedda på ett bättre sätt. Det hade man till exempel kunnat göra genom att tillåta en kortare produktinformation som är klart avskild från den övriga informationen.
Förekommer det många medvetna feltolkningar av avtalet?
? Eftersom avtalet är så nytt är det en omställningsprocess för alla parter. Under den perioden kommer det att göras misstag och det är svårt att bedöma hur medvetna dessa är.
? I en del fall är avtalet inte helt lätt att följa, till exempel när det gäller kursinbjudningar. En katalog för läkemedelsutbildningar får skickas direkt till enskilda läkare, men inte om det finns med en anmälningsblankett. Om det däremot finns med en mer allmän intresseförfrågan går det bra.
? En direktinbjudan på en unik utbildning måste alltid skickas till huvudmannen. Här har man tagit bort möjligheten att kunna skicka direktreklam på en fri marknad. Mig veterligt är det ingen annan grupp som har den här regleringen.
? När det däremot gäller resor har jag full förståelse för att inbjudningarna inte ska skickas direkt till enskilda läkare.
När det nu är landstingen som bestämmer behovet av utbildning, kommer företagen fortfarande att vara intresserade?
? Jag tror att avtalet skapar nya möjligheter för företagen. Det kommer att bli ett annat sätt att jobba och en annan kompetens som efterfrågas. De som tidigare varit ute och marknadsfört läkemedel måste nu arbeta på ett mer kvalitetsinriktat sätt.
? Det gäller att hitta former för att närma sig varandra. Företagen måste ta kontakt med utbildningsansvariga på landstingen och ta reda på vilka utbildningsbehoven är på kort och på lång sikt. Här tror jag att man har allt att vinna på att vara öppen, företagen vill naturligtvis inte utbilda inom områden där man inte är aktiv.
Vad är måttfullhet när det gäller förtäring?
? En normallunch bör helst ligga runt 100 kronor och definitivt under 200 kronor. Sedan säger avtalet att man kan bjuda på en enklare måltid på kvällen och då kan det vara okej med ett glas vin till maten. Då bör man sträva efter att inte gå över 400 kronor.

Är det bra att Lif och landstingen har enats om en gemensam tolkning av avtalet?
? Det är jättebra att man har fört de här diskussionerna och kommit fram till en gemensam tolkning. Men ibland har man tolkat in saker som inte står i avtalet och att tolkningen går före avtalet är ju lite intressant.
? Men jag tycker att det är oroväckande att det finns två avtal. Förutom det centrala avtalet mellan Lif och SKL (Sveriges Kommuner och Landsting) finns det ett Stockholmsavtal med i huvudsak samma regler, dock inte på alla punkter. I Stockholm ska företagen alltså bete sig på ett sätt och i landet i övrigt på ett annat sätt. Dessutom har ett antal landsting kommit ut med lokala riktlinjer som man förväntar sig att företagen ska följa.
? Det ökar inte möjligheterna för företagen att göra rätt

Forskare i Kanada och USA förbereder en klinisk studie för att utvärdera om aromatashämmare, som används för att behandla postmenopausala kvinnor med bröstcancer, även kan ha en förebyggande effekt.

Den femåriga studien leds av cancerforskaren Paul Goss i Boston, USA. Han menar att utsikterna ser lovande ut. Det är positivt eftersom det idag finns så lite att erbjuda kvinnor med hög risk att utveckla bröstcancer, förutom de vanliga råden att äta hälsosamt och motionera, säger han enligt ett pressmeddelande

Tillgängliga läkemedel för att behandla neuropatisk smärta har låg effektivitet och dosbegränsande biverkningar. En kanadensisk studie, som publicerades i NEJM (2005;352: 1324-34), jämförde en kombination av gabapentin och morfin med respektive läkemedel var för sig.
Studien visar att kombinationen gav en bättre analgetisk effekt vid lägre doser av de två läkemedlen än om de användes som monoterapi. Illamående, trötthet och muntorrhet var de vanligaste biverkningarna vid maximalt tolererad dos av kombinationen.

Sedan en tid används en ny behandlingsmetod för barn- och ungdomsdiabetes där insulinproducerande celler transplanteras från donerade organ till patienten. Problemet har varit att en stor andel av de insulinproducerande cellerna dör.
Företaget Corline i Uppsala har tillsammans med forskare vid Akademiska sjukhuset utvecklat en teknologi som medför ökad överlevnad hos de insulinproducerande cellerna. Metoden går ut på att belägga de insulinproducerande cellerna med heparin för att öka blodkompatibiliteten