Årlig arkivering 2004

Baserat på genomgången kommer CHMP och den europeiska biverkningsnämnden PWP vid sina oktobermöten att ta ställning till om ytterligare åtgärder behövs. De preparat som berörs av genomgången är valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib och celecoxib.

Så sent som i november 2003 presenterade den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA en utredning av coxibernas säkerhetsprofil. Resultatet var då att preparaten har ett fördelaktigt risk-nyttaförhållande för de populationer som utgör målgrupp för behandlingen. Kommittén rekommenderade dock tydligare varningar för framför allt patienter med en underliggande gastrointestinal eller kardiovaskulär riskprofil.

Efter indragningen av Vioxx rekommenderade Läkemedelsverket i ett observandum att långtidsbehandling med alla närbesläktade preparat tills vidare bör undvikas. Läkemedelsverket gick i fredags ut med kompletterande information om långtidsbehandling med övriga coxiber, som dock inte direkt motsäger detta.

Att patienter med artros ska försöka avsluta behandling med coxiber efter en tid framgår sedan tidigare av Läkemedelsverkets rekommendationer. Någon sådan rekommendation har dock inte funnits för patienter med reumatoid artrit.

Anders Hernborg, informationsläkare, läkemedelskommittén Halland:
Läkarinslaget i äldrevården, speciellt på särskilda boenden kan bli mycket bättre. Det gäller inte minst läkemedelstillsynen. Det klarar inte marknadskrafterna. Behoven måste styra, inte efterfrågan. Mer resurser till läkemedelsinformation och -utbildning för läkarna, från icke kommersiellt håll. Ökat samarbete mellan SBU, Läkemedelsverket, och läkemedelskommittéerna. Förstatliga IGM och NBL, branschorganen som granskar industrins marknadsföring!

Cecilia Bernsten, apotekare, Socialstyrelsen:
Utan tvekan frågor relaterade till uppföljning av läkemedelsanvändningen. Orsaken är att vi behöver förbättra kvaliteten i läkemedelsanvändningen och om möjligt minska kostnaderna. Information och utbildning är prövat, regler och rekommendationer är prövade, uppföljning är inte prövat fullt ut. Patientsäkerheten kräver att vi tar tag i uppföljningen!

Carola Lemne, vd, Danderyds sjukhus AB:
En av de viktigaste frågorna blir att försöka hitta en lösning på problemet med samhällets olika portmonnäer. Kostnaden för nya, dyra men bra behandlingar tas ur landstingets portmonnä, men det är bara undantagsvis som förtjänsten hamnar i samma portmonnä. Den kan istället dyka upp i Försäkringskassans (som slipper sjukskrivningar), i kommunens (när äldre klarar sig längre utan hjälp), eller i samhällets portmonnä när invånare i landet mår bättre, arbetar, betalar mer skatt och lever friska längre.
Detta har vi svårt att hantera i dagens svenska system, vilket riskerar leda till att dyra men bra behandlingar inte används på det sätt de borde.

Richard Bergström, vd, Läkemedelsindustriföreningen:
Vi behöver en enhetlig agenda för läkemedelsområdet. Just nu hänger det inte ihop. Av det nya avtalet mellan staten och landstingen om läkemedelskostnaderna framgår dock att statliga beslut om läkemedel måste få genomslag i vården. Nu krävs ett målinriktat kvalitetsarbete där läkemedelsanvändningen blir optimal för patienten. Och det kan ske utan att behöva kosta skjortan!

Barbro Westerholm, ordförande för Sveriges pensionärsförbund:
Viktigast är att propositionen om det individbaserade receptregistret föreläggs riksdagen så att vi får det instrument som behövs för säker läkemedelsanvändning, inte minst bland äldre. Hon bör också ta fram pengar för finansiering av studier rörande värdet av alla de läkemedel som används av äldre men som saknar kliniska prövningar på denna åldersgrupp.
Dessutom bör hon ta fram forskningsmedel för hälsoekonomiska bedömningar av många gamla läkemedels värde i relation till nyare preparat.

På läkemedelsområdet är behovet av saklig granskning stort. Det har om inte annat understrukits av den senaste tidens turer kring transparens av kliniska prövningsresultat. Tack vare det undersökande arbete som åklagarmyndigheter, patientgrupperingar och media genomfört har ett massivt opinionstryck byggts upp mot en praxis som är svår att försvara. Resultatet ser vi nu ? läkemedelsindustrin tvingas under galgen, både nationellt och globalt, ompröva sin position. Livsviktig patientrelaterad information får naturligtvis inte mörkas som i fallet med Seroxat (se artikel på nyhetsplats). Patientens intressen måste alltid gå före aktiemarknadens!

I denna omvärld har Läkemedelsvärlden, den enda oberoende tidningen med renodlad läkemedelsinriktning i Sverige, en viktig roll att spela. Som månadsutgiven facktidning har vi kompetensen och tiden att granska baserat på saklighet och allsidighet ? inte reptilmässigt och utan nyanser. Alla artiklar har förstås inte en granskande inriktning, men med jämna mellanrum kommer vi att, i samma anda som vi gjort de senaste åren, nagelfara sektorns aktörer och intressenter. Under den särskilda vinjetten Granskning fortsätter vi att som enda tidning punktmarkera de branschsanerande organen IGM och NBL, men samtidigt bereder vi där nu mer plats till andra granskande artiklar ? du hittar ett par exempel i detta nummer.

Emellanåt har åsikten att Läkemedelsvärlden lever sitt eget liv förts fram; att Apotekarsocietetens verksamhet och åsikter inte speglas tillräckligt. Vår uppfattning är att Läkemedelsvärlden, för att kunna inta en viktig och trovärdig position i samhället, måste ha en fristående roll, åtnjuta full redaktionell integritet och bevaka läkemedelsområdet i hela dess bredd. Apotekarsocietetens medlemstidning är en annan ? Elixir. Med detta sagt; att synliggöra organisationen när så är motiverat finns det ingen konflikt i. Föreningens nye vd Andreas Furängen kommer framöver i två ledartexter om året att bidra med ett organisationsperspektiv, vi bevakar som vanligt Läkemedelskongressen och senare i höst presenterar vi den nya styrelsen i våra spalter. Vi välkomnar också tips från kretsar, sektioner och enskilda medlemmar på verksamhet som är värd att synliggöra i Läkemedelsvärlden.

Stort tack till alla som skickade in läsarenkäten i nummer 7-8. Det var nästan helt och hållet uppmuntrande läsning. Resultatet bekräftar vår teori att vi är på rätt kurs och att tidningen i nuläget inte är i behov av några radikala förändringar. Jag är sedan förra hösten ansvarig för innehållet i tidningen, medan Fredrik Hed ansvarar för form, personalfrågor och tidningens långsiktiga utveckling. Jag byter dock från och med nu tjänstebeteckning till redaktionschef, vilket motsvarar arbetsuppgifterna bättre än den tidigare titeln. Kontakta gärna någon av oss om du har tips eller synpunkter på tidningen!

Proteinerna kan med rätta kallas livets byggstenar. De är centrala för alla celler och organ och varje sekund katalyserar de miljontals livsnödvändiga kemiska reaktioner i kroppen.
Samtidigt har nästan alla sjukdomar med proteiner att göra i något avseende; det kan handla om att de produceras i otillräcklig eller olämplig omfattning eller inte fungerar som de ska. Den absoluta majoriteten av dagens läkemedel har också proteiner ? oftast cellytereceptorer eller enzymer ? som angreppspunkt.

Något alla vill syssla med

Kartläggning och analys av proteinuppsättningar i definierade biologiska system, till exempel i ett organ som blodet eller levern hos människa eller någon annan art, är kärnan i det som brukar kallas proteomik. Begreppet har dock fått en ännu bredare användning, och sedan kartläggningen av det humana genomet blev färdig har proteomik exploderat som ?buzzword? inom den medicinska grundforskningen och används flitigt i anslagsansökningar och projektbeskrivningar.

? Allt är proteomik just nu och alla vill syssla med det. Ursprungligen menade man det som tidigare kallades proteinanalys, men idag har ordet nästan blivit synonymt med molekylärbiologi överhuvudtaget, säger Hans Jörnvall, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska institutet.
Han gillar ändå uttrycket.
? Det betonar funktionen, det vill säga proteinerna, och är trots allt lätt att förstå.
? Proteomik har samtidigt blivit ett begrepp som många försöker styra så att det passar just deras syfte, säger György Marko-Varga, adjungerad professor och forskare inom proteomik på Astrazeneca i Lund.
Enligt den amerikanska vetenskapsakademin (NAS) är definitionen mycket bred; ?insatser som syftar till att etablera identitet, kvantitet, struktur samt biokemiska och cellulära funktioner hos alla proteiner i en organism, organ eller organell, samt hur dessa egenskaper varierar i tid, rymd och fysiologiskt tillstånd?.

Uttrycksprofiler

Proteomiken kan användas för att identifiera nyckelproteiner som kan bli måltavlor för läkemedel, men har utöver det stor potential genom hela spektrumet av läkemedelsutvecklingen ? även efter godkännandet. György Marko-Varga försöker exempelvis just nu, genom analyser av patientprov från Astrazenecas jättelika fas III-studie på lungcancerläkemedlet gefitinib (Iressa), identifiera proteinuttryck som kan relateras till positivt svar på behandlingen.
Ett övergripande syfte med proteomikforskningen är just att kunna korrelera specifika proteinuttrycksprofiler, ?fingeravtryck?, till definierade sjukdomar eller läkemedelssvar. På så sätt hoppas man kunna öka sjukdomsförståelsen och förbättra möjligheterna att intervenera farmakologiskt.
Proteomiken har också en viktig roll i utvecklingen av kliniska biomarkörer (se artikel på nästa uppslag), inte minst inom läkemedelsindustrin. Nivåer av specifika markörproteiner används allt oftare som mått på sjukdomsstatus i läkemedelsprövningar och i klinisk praxis.

Tiotals miljoner proteiner

Antalet mänskliga gener är fortfarande inte slutgiltigt fastslaget. I skrivande stund antas slutsiffran hamna omkring 35 000 ? betydligt färre än vad de flesta ursprungligen trodde. Antalet proteiner är dock betydligt fler; Hans Jörnvall gissar på att det finns minst 100 000 grundformer. Det beror på att många gener används för att tillverka flera, liknande proteiner. Dessutom sker mycket ofta posttranslationella modifieringar, nya byggstenar som kopplas till proteinets grundform, och protolytiska reaktioner som leder till nya proteinformer.
? Inkluderar man alla dessa finns det säkert tiotals miljoner distinkta proteinstrukturer hos människan, säger György Marko-Varga.
Vissa former existerar bara transient, det vill säga under vissa, ofta väldigt korta tidsperioder. Andra finns bara i extremt små mängder.
? Vi upptäcker successivt fler proteiner i takt med att detektionsmöjligheterna förbättras, säger Hans Jörnvall.
Skillnaderna i förekomst av olika proteiner är enorma; koncentrationerna i kroppen kan variera med i storleksordningen tio tiopotenser, med plasmaproteinet albumin som ett av de allra vanligaste.
Idag finns detaljerade kunskaper om funktioner för i storleksordningen tio procent av våra proteiner, sett till grundformerna. För återstoden av det humana proteomet finns begränsade kunskaper om drygt hälften av proteinerna.

Teknisk och biologisk utmaning

Forskningen strävar i stor utsträckning efter att hitta och analysera de former som finns i små mängder eller transient eftersom det ofta är dessa som har nyckelfunktioner i biologiska processer. Aktiviteten drivs till stor del av teknikutvecklingen som går mot en allt större miniatyrisering; den etablerade metoden där proteiner separeras på tvådimensionella geler ersätts successivt av förfinade metoder.
En sådan, baserad på pelarseparationer, har uppsalaföretaget Biacore framgångsrikt utvecklat. En annan, än så länge mer experimentell metod utnyttjar elektriska fält i kapillärer. Metoden kallas Electrocapture och har utvecklats av Hans Jörnvalls forskargrupp.
Masspektrometrin (MS) har också blivit allt känsligare och snabbare och används i stor utsträckning för proteinanalyser. Nobelpriset i kemi gick 2002 till tre forskare som bidragit till denna utveckling.
? För att komma riktigt långt och åstadkomma upplösning på molekylär nivå lär vi dock behöva nya sofistikerade, biofysiska metoder för spektralanalys, säger Hans Jörnvall.
? Men det är viktigt att understryka att proteomiken inte bara är en teknisk utmaning. Den biologiska komplexiteten sätter i lika hög grad gränserna för fältet idag, säger György Marko-Varga.

Känsligheten ett dilemma

Inom genforskningen finns möjligheten att duplicera arvsmassa i stora mängder via den så kallade PCR-teknologin, men någon motsvarande teknologi finns inte på proteinsidan. György Marko-Varga beskriver detta dilemma som att det är ?svårt att komma till?.
? Vi brottas hela tiden med känslighetsproblemet. Att använda mer biologiskt material är den enda utvägen, och det är inte alltid det lättaste att få tillgång till, säger han.

En biomarkör är en biologisk variabel som speglar en fysiologisk förändring till följd av sjukdom, läkemedelsbehandling eller annan yttre påverkan. Exempel på biomarkörer som idag används kliniskt är nivåerna av det prostataspecifika antigenet PSA eller kolesterol.

I läkemedelsindustrins strävan att minska risken för att läkemedelskandidater måste skrotas i sent skede har biomarkörer seglat upp som ett allt viktigare verktyg vid bedömning av läkemedelsprojekt. Drömmen är att hitta surrogatmarkörer som på ett så tidigt stadium som möjligt förutsäger hur läkemedelskandidater i slutändan påverkar ?hårda? kliniska effektmått som sjuklighet och död.

? Men biomarkörer kan även vara till nytta för enklare applikationer som att ge besked hur ett kandidatläkemedel påverkar en uttänkt läkemedelsmåltavla. De kan också användas för att hitta patientgrupper som är särskilt lämpande för att få en viss behandling, säger Pia Davidsson, biokemist och vetenskaplig rådgivare vid Astrazeneca R&D i Mölndal, som arbetar med biomarkörer inom hjärta-kärlområdet.

Lättast att studera

En biomarkör behöver egentligen inte vara ett protein eller en peptid, utan kan lika väl utgöras av en nukleinsyra, kolhydrat, lipid eller metabolit. Också metoder för bildanalys av fysiologiska processer har aktualiserats som biomarkörer vid exempelvis sjukdomar som drabbar hjärnan.

Att dock proteiner och peptider tilldrar sig störst intresse inom biomarkörsfältet beror på att det är relativt enkelt att sätta upp mätmetoder för dessa ämnen när man väl vet vad man letar efter. Proteiner och peptider har också kommit i större fokus tack vare introduktionen av nya och snabba analystekniker som till exempel proteinchips.

Många av de stora läkemedelsbjässarna satsar på att utveckla biomarkörer för sina respektive sjukdomsområden. På Astrazeneca R&D i Mölndal har Pia Davidsson bland annat till uppgift att bygga upp en plattform för att finna och utvärdera biomarkörer inom trombos och fibrinolys, det vill säga uppkomsten och nedbrytningen av blodproppar.

? Vi behöver bättre verktyg att studera de läkemedelskandidater som vi har på gång inom dessa områden. Hittills finns det inte så många bra biomarkörer för vare sig trombos eller fibrinolys. Det finns visserligen en kommersiellt tillgänglig markör för fibrinolys, en så kallad d-dimer som är en nedbrytningsprodukt av fibrinogen, men den är inte tillräckligt specifik för våra syften, säger Pia Davidsson.

Problem med proteinbrus

Tidigare under sin akademiska forskarkarriär studerade Pia Davidsson biomarkörer i cerebrospinalvätska som speglar olika sjukdomsprocesser i centrala nervsystemet. Att leta biomarkörer i blodplasma är betydligt knepigare. Dels kan förändringar i proteinsammansättningen i plasma spegla processer som pågår på vitt skilda platser i kroppen, dels finns där också ett större ?brus? av i sammanhanget ointressanta proteiner.

De sju vanligaste proteinerna i blodplasma, däribland albumin och immunglobuliner, utgör 97 procent av den totala mängden plasmaprotein och kan dölja de kanske tusenfalt lägre halterna av proteiner som är intressanta i en viss sjukdomsprocess.
? Att bli av med proteinbruset är det största problemet i arbetet att hitta nya biomarkörer i plasma. Ofta krävs det en mödosam upparbetning innan plasmaprover kan analyseras vidare med elektrofores eller masspektroskopi, säger Pia Davidsson.
Om Astrazeneca kan sägas lägga visst krut på forskning och utveckling av biomarkörer har man ett mer återhållsamt synsätt på Biovitrum, bolaget som sedan 2002 driver den metabola forskning som tidigare fanns inom Pharmacia.

? Jämfört med större bolag har vi inte möjlighet att ha separat organisation eller personal som jobbar enbart med biomarkörer. I stället drivs sådan utveckling inom ramen för de enskilda projekten. Men det här är ett viktigt område, inte minst att hitta markörer som i djurmodell talar om hur läkemedel fungerar i människa, säger Peter Lind, biokemist vid avdelningen för biologi på Biovitrum i Stockholm.

Proteinprofiler ger ledtrådar

Vid sidan av renodlade läkemedelsföretag har ?boomen? inom proteomiken också skapat förutsättningar för mindre bioteknologiföretag att hitta nischer inom biomarkörsfältet. Ett sådant bolag är det kanadensiska Caprion Pharmaceuticals vars affärsidé kretsar kring proteinprofiler. Företaget samarbetar med några av de stora branschjättarna som Merck, Wyeth och Astrazeneca för att hitta och analysera biomarkörer inom olika sjukdomsområden.

? Bara genom att titta på råa utdata kan man få ledtrådar om hur olika kandidatläkemedel fungerar. I en djurmodell för inflammation var tio procent av proteinerna vi var intresserade av förändrade jämfört med hos friska kontrolldjur. När olika kandidatläkemedel testades på de sjuka djuren gick proteinförändringarna tillbaks i korrelation till hur effektiva substanserna var, säger Clarissa Desjardins, affärsutvecklingschef vid Caprion i Montreal.

Hos djuren som fick testa kandidatläkemedel observerades också vissa proteinförändringar som inte hade med sjukdomen att göra utan snarare med faktumet att de fått läkemedel. Enligt Clarissa Desjardins tycktes det som att ju fler biverkningar ett läkemedel ansågs ha, desto mer sådana icke-sjukdomsrelaterade proteinförändringar såg man. I ett fall gick man vidare och undersökte förändringarna närmare och kom fram till att den aktuella läkemedelskandidaten påverkade en viktig signalväg som uppdragsgivaren inte kände till.

? Ett budskap som vi vill sända till branschen är att man inte nödvändigtvis behöver skynda för att lägga ner resurser på en surrogatmarkör, vilket kan ta flera år och kosta flera miljoner dollar. Det kan räcka med att göra en proteinprofil från blodplasma i ett tidigt skede för att hjälpa till i beslutsfattandet, säger Clarissa Desjardins.

Gammalt begrepp

Stora förhoppningar finns knutna till användningen av biomarkörer både inom läkemedelsutvecklingen och inom den medicinska forskningen i stort. Samtidigt finns röster som varnar för att ordet biomarkör precis som proteomik blivit ett ?buzzword?, vars egentliga nytta ibland är oklar.
I en något syrlig ledarkommentar från förra året i tidskriften Expert Review of Molecular Diagnostics påpekades att två amerikanska kongresser om biomarkörer som då nyligen hade hållits kunde sammanfattas med orden ?biomarkers, biomarkers everywhere but not a drop of use!?.

Pia Davidsson på Astra Zeneca kan hålla med om att det finns en viss hype kring biomarkörer. Hon påpekar att begreppet egentligen inte är något nytt. Det som skett på senare tid är att det tillkommit bättre möjligheter att studera dem.

? Tidigare kallade jag det kanske inte biomarkörer utan i stället ?sjukdomsrelaterade proteinförändringar?. När jag sedan fått inblick i industrin blev jag nästan lite förvånad över vilken vikt man lade vid begreppet ?biomarker discovery?. Men det här är ju egentligen någonting man alltid sysslat med, också inom läkemedelsindustrin, det har bara fått ett annat namn, säger Pia Davidsson.

Konsortiet Swegene grundades 2000. I det ingår Lunds universitet och tekniska högskola, Göteborgs universitet och Chalmers tekniska högskola. Samarbetet ska stödja svensk forskning inom funktionsgenomik med flera högteknologiska resurscentra öppna för naturvetare, medicinare och teknologer.
På 90-talet sökte ett antal olika universitet pengar från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse för satsningar på funktionsgenomik. Ansökningarna avslogs ? stiftelsen krävde att universiteten skulle samarbeta. Resultatet blev Swegene, som fick 300 miljoner kronor under fem år, och Wallenberg Konsortium Nord i norra och mellersta Sverige. Universiteten skulle också matcha Wallenbergpengarna med egna pengar.

Universitetet tar över

Nästa år kommer Swegenes sista årsanslag om 60 miljoner kronor. Konsortiets ledning diskuterar som bäst hur man ska säkra det fortsatta arbetet i Skåne och Göteborg.
? Universiteten har åtagit sig att finansiera arbetet när stödet från stiftelsen försvinner. Det ingick i avtalet från början. Nu diskuterar vi hur det ska se ut rent praktiskt, säger Swegenes programdirektör Göran Bondjers.

Omvärdering

En internationell rådgivningsgrupp har granskat konsortiets arbete och kommit med förslag om vilka delar man ska satsa mer på, och vilka som eventuellt ska läggas ner. Enligt Göran Bondjers omvärderas en del av de funktioner som finns på två ställen samtidigt.

? Ändringsförslagen är ute på remiss, så jag kan inte säga så mycket. Men en sak vi ska satsa mer på är samordningen mellan forskning och grundutbildning. Där har vi inte kommit så långt som vi skulle ha velat, säger Göran Bondjers.

Fem forskargrupper inom proteomik, proteinmatriser, bioinformatik och mikromatriser går nu samman. Alla samlas i en nybyggd del av Biomedicinskt Centrum i Lund.
? Universitetens organisationer brukar vara väldigt tröga att ändra på. Det här är något som aldrig har gjorts förut inom Lunds universitet, och antagligen ingen annanstans heller, säger Carl Borrebaeck.
Han är professor i immunteknologi och en av grundarna av antikroppsföretaget Bioinvent i Lund. I Sciblu leder han en av två forskningsgrupper kring mikromatriser.

Jagar proteinsignatur

De andra fyra grupperna leds av Peter James (se artikel intill), Åke Borg, professor i onkologi, Thomas Laurell, professor vid Institutionen för elektrisk mätteknik, och Carsten Peterson, professor i komplexa system.
? Virtuella nätverk har alltid funnits, men de har aldrig fungerat speciellt bra. Istället för att sitta och utveckla en massa teknologi och sedan visa upp den för klinikerna, så ska vi nu ha patologer och medicinare med från första början, säger Carl Borrebaeck.
Forskningen rör framför allt cancer. Gruppen ska söka biomarkörer, proteiner typiska för olika cancersjukdomar och sjukdomsstadier. Målet är att ta fram en ?proteinsignatur? för varje cancertyp.
? Det här har gjorts i flera år med gener, men det är mycket svårare på proteinnivå. Det kommer kosta tiotals miljoner kronor.

Patent ger lugn

Lyckas de innebär det helt nya möjligheter för cancerterapin. Läkare skulle kunna mäta hur allvarlig en patients sjukdom är, hur långt framskriden den är och hur patienten kommer svara på olika behandlingar.
Sciblu-gruppens resultat ska offentliggöras så snabbt som möjligt ? efter att upptäckterna patentsökts. Alla forskningsledarna har erfarenhet av patentering sedan tidigare.
? Många människor ser patent som ett hinder, men tvärtom gör skyddet att forskarna lugnt kan berätta om sina framsteg. Att patentera går dessutom mycket fortare än att publicera, säger Carl Borrebaeck.
Nu söker Sciblu pengar från bland annat Stiftelsen för strategisk forskning. 25 miljoner kronor utifrån och drygt 10 miljoner från Lunds universitet räknar man med att behöva årligen fram till 2010.