Årlig arkivering 2002

Genteknik, stamcellsforskning, terapeutisk kloning ? än en gång berättar stjärnögda forskare om makalösa möjligheter som väntar runt hörnet för att befria oss från lidande och för tidig död. Det handlar om stora drömmar, stora anspråk och nya sätt att se på de terapeutiska teknikerna. Detta nya kan beskrivas som en förflyttning från reservdelsideologi, att ersätta skadade delar eller funktioner i kroppen med konstgjorda, till härmningsideologi, att härma livets egna biologiska processer och få kroppen att nyskapa sig själv inifrån. Tanken svindlar. Konsten att förlänga livet tycks vara här igen.

Och ändå har drömmarna en gång varit ännu större. Den allra djärvaste har handlat om att skapa en helt ny människa på konstgjord väg, en homunculus. För den vetgirige levereras härmed ett recept hämtat från 1500-talets slut: ?Låt säden från en man jäsa i fyrtio dagar, eller tills den börjar leva, röra sig och kvickna ? om den nu varje dag noggrant och varsamt tillförs näring samt arcanum från människoblod och hålles fyrtio veckor under jämn värme ? blir den efterhand ett riktigt och levande barn, med alla de lemmar som ett barn fött av en kvinna, bara mycket mindre.?

Homunculuskonsten måste dock betraktas som synnerligen exklusiv. Tre andra spår på temat konsten att förlänga livet har haft större spridning.

Den första handlar om sjukdomsbefrielse, alltså att sjukdom inte skall behöva finnas alls. Temat återkommer i nästan alla kulturtraditioner. Sjukdom kan motverkas, i första hand genom noggrant, förebyggande hälsoarbete med utgångspunkt i dietetikens sex grundregler kost, sömn, luft, motion, uttömningar och humör. När döden kommer skall den vara som ett sakta slocknande – inte konstigare än att en blomma vissnar, en klocka stannar eller ett par skor blir utslitna.

Den andra drömmen handlar om universalläkemedlet. Den bygger inte på tanken att sjukdom kan utrotas som fenomen, men lindras och botas genom läkemedel med en särkskilt undergörande kraft. Ursprungligen utgick den från alkemins ambition att i renform framställa det hemlighetsfulla ämne eller elixir (av arab. al-iksir = fint pulver) med vars hjälp kroppen kunde förädlas. Universalläkemedlet har fått många namn: livselixir, panacé, teriak, arcanum, mirakel- eller patentmedicin.

Den tredje drömmen uppstod under upplysningen och utgår, som idag, från vetenskapens framsteg. Men med detta framstegsperspektiv uppstod ett särskilt problem: risken att födas för tidigt i relation till vetenskapens ökade kunnande. Benjamin Franklin beklagade sig just över detta. Om tusen år skulle kanske vetenskapen ha förebyggt eller botat alla sjukdomar, också ålderns, och livet vara förlängt till flera hundra år! Läkaren John Hunter kom med ett radikalt förslag: att förlänga livet genom temporära, vetenskapligt kontrollerade nedfrysningar i polaromådena. ?Om en person kunde tänka sig att satsa de tio sista åren av sitt liv på denna sorts alternerande mellan levande liv och nerfrusen glömska, och låta sig tinas upp vart hundrade år, kan hon förlänga sitt liv till 1000 år.? I mer modesta former kan framstegstemat följas genom hela 1800- och 1900-talen, från spektakulära kirurgiska föryngringsexperiment och hopp om universalvaccin till 1960-talets hjärttransplantationer och ny medicinsk teknologi i form av dialys, pacemakers, implantat, provrörsbefruktningar och intensivvård i livets start- och slutskeden.

För varje vetenskapligt genombrott formuleras nya förhoppningar och nya löften. Att bevaka sin framtida hälsa genom att själv tillhandhålla kroppsligt förnyelsematerial tycks däremot vara en nyhet. För inte så länge sedan intervjuades paret med den nyfödda babyn som omedelbart efter födseln tillvaratagit stamcellsstint blod från barnets navelsträng – att föras till bank i London och där frysas ner som reserv vid framtida sjukdom. Än en gång svindlar tanken. Av den ambitiösa föräldern förväntas inte bara barnbidraget klokt investerat på vanlig bank, utan också barnalikt biomaterial väl placerat på annan sorts bank.

Parecoxib (Dynastat), Pharmacias injicerbara cox II-hämmare i sen klinisk utveckling, fick i somras kalla handen av amerikanska FDA. Verket krävde ytterligare information för att godkänna läkemedlet (se LV 9/01). Pharmacia har ännu inte kompletterat sin amerikanska ansökan.

Ny coxib ? ny indikation

Bättre tycks det gå i Europa. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA:s expertkommitté CPMP rekommenderade i mitten av december att parecoxib skall godkännas för korttidsbehandling av postoperativ smärta, och läkemedlet väntas godkännas enligt EU:s centrala procedur.
De kliniska prövningarna av parecoxib har omfattat patienter som genomgått ett brett spektrum av operationer; höft- och knäplastik, gynekologiska bukoperationer, bypassoperationer och utdragning av kindtänder med så kallad käkbensresektion.

Färre biverkningar

I prövningsprogrammet jämfördes parecoxib bland annat med morfin och det konventionella NSAID-läkemedlet ketorolak.
I en dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie med 208 patienter som bytt knäled gav en intravenös dos av parecoxib (40 mg) lika god smärtlindring som en intravenös dos av ketorolak (30 mg) och större effekt än en intravenös dos av morfin (4 mg).
Parecoxib (40 mg) visade sig även effektivare än morfin (4 mg) i två enkeldosstudier i fas III där patienter som genomgått höftledsbyte eller gynekologisk bukoperation deltog. Flera av fas III-studierna visade också att patienter som fått parecoxib behövde mindre mängder opioida analgetika än patienter som enbart fick opioider, samtidigt som den önskade smärtlindringen upprätthölls.
I de kliniska studierna gav parecoxib också signifikant färre av de biverkningar som är typiska för NSAID- respektive opioidläkemedel.
De vanligaste biverkningarna av parecoxib var illamående, kräkningar och klåda ? på placebonivå. Vidare framkom att försiktighet bör iakttas vid användning av parecoxib för smärtlindring efter bypassoperation.

Valdecoxib på gång i USA

I november FDA-godkändes valdecoxib (Bextra), som därmed blev den tredje coxiben att nå den amerikanska marknaden och nummer två i Pharmacia och Pfizers gemensamma satsning på cox II-hämmare. Liksom celecoxib och rofecoxib är indikationerna artros och reumatoid artrit.
Pharmacias huvudkonkurrent inom cox II-området, Merck/MSD, har också nyheter i pipeline.
Det handlar dels om en ny formulering av rofecoxib (Vioxx) i högre koncentration, avsedd för behandling av akut smärta och mensvärk.
Företaget lämnade dessutom i höstas in en ansökan om godkännande till FDA för den nya cox II-hämmaren etoricoxib (Arcoxia).

Rofecoxib mot RA

Här i Sverige var dock den stora nyheten i höstas att rofecoxib ? liksom tidigare celecoxib ? godkändes på indikationen reumatoid artrit.
I två nya studier som presenterades vid American College of Rheumatology i USA i mitten av november, visades dessutom att rofecoxib har en potential för behandling av ländryggssmärta.

Hälsoföretaget Bringwell förlägger sin verksamhet till Norge. Därmed kommer man runt de svenska lagarna som styr hur läkemedel får säljas och kan vi apost skicka receptbelagda läkemedel direkt till svenska patienters brevlådor. Det skriver Dagens Industri på sin hemsida.

Enligt Ulf Söderberg, som lämnar posten som ordförande för att bli vd i företaget, har patienten rätt att hämta sin medicin var hon vill.

– Om politikerna vill stoppa det här måste de riva upp EES-avtalet, säger han till DI.se.

Bringwells tanke är att enskilda läkare eller hela sjukhus köper sina läkemedel via Bringwell. Akutmediciner lämpar sig inte eftersom all leverans sker med post. Däremot mediciner till kroniker eller till sjukhusens egna lager.

Patienterna ska inte märka någon skillnad, menar man på Bringwell.

Läkemedelsförsäljningen till apoteken mätt som apotekens inköpspris, AIP, minskade med 5,8 procent i november jämfört med föregående månad till 1,85 miljarder kronor. Försäljningen är dock 6,1 procent högre än november 2000.
För ATC-gruppen betareceptorblockerare var försäljningsökningen (AIP) måttliga 1,6 procent sedan november 2000.

Förbrukningen mätt som DDD har dock ökat med 6,4 procent jämfört med samma månad året innan.
Mätt som DDD är betareceptorblockerarna den sjätte största ATC-gruppen i Sverige. De tio mest förbrukade läkemedelsgrupperna (DDD) var i november i tur och ordning vitaminer (motsvarande 45,4 miljoner DDD såldes i november), diuretika, trombocytaggregathämmare, p-piller, sömnmedel, betablockerare, NSAID-medel, ACE-hämmare, östrogener/gestagener samt lätta analgetika.

? Sverige är ett bra land för kliniska prövningar och vi har fortfarande en del fördelar gentemot andra länder, säger Birgitta Pettersson på Läkemedelsverket.
? Hälso- och sjukvårdssystemet i Sverige är mycket bra. Det är väl utbyggt och vi har välutbildad och kompetent personal. Vi har folkbokföring och personnummer vilket gör det lätt att följa upp och behålla de patienter som ingår i en prövning. Vårt system för granskning av ansökningar för kliniska prövningar är också mycket bra och vi är kända för att hålla en mycket hög kvalitet.
Ewa Holmqvist på Läkemedelsindustriföreningen och Per Anderson på läkemedelsföretaget Novartis är av samma åsikt som Birgitta Pettersson. Men trots det positiva syns nu en trend till färre antal prövningar i Sverige, samtidigt som totala antalet prövningar i världen ökar.
? Än så länge är trenden inte så tydlig, men vi måste ta den som en varning, säger Per Anderson.
Birgitta Pettersson är inte lika orolig.
? Det görs visserligen något färre antal prövningar nu än i början av 1990-talet, men samtidigt är fler kliniker inblandade idag. Det innebär att antalet personer som är sysselsatta med kliniska prövningar inte har minskat, utan snarare ökat under de senaste åren.

Färre prövningar påverkar sjukvården

För tio år sedan genomfördes 550-650 kliniska prövningar per år i Sverige, idag genomförs lite drygt 500 stycken (se tabell). Detta motsvarar en nedgång på ca tio procent. Inom EU har däremot prövningarna ökat med 10 %. Tittar man istället på antalet inblandade kliniker var det ca 1700 stycken i början av 90-talet mot ca 2400 idag.
? Det som oroar mig är att fas I och fas II studierna blir färre, säger Per Andersson. Förlorar vi de tidiga faserna förlorar vi möjligheterna att påverka ett läkemedels utveckling och kan gå miste om de mest spännande studierna.
Enligt Ewa Holmqvist innebär färre kliniska prövningar i Sverige en risk för konsekvenser för den svenska sjukvården. Hon poängterar hur viktigt det är att beslutsfattare ser att kliniska prövningar har ett mervärde för sjukvården.
? Prövningarna bidrar till kompetensutveckling, kunskap och ökad kvalitet inom sjukvården. Om sjukvården i Sverige inte deltar i frontlinjeforskning får vi inte den kliniska erfarenheten i ett tidigt skede och kompetensutvecklingen bromsas. De handlar inte bara om ökade kunskaper om nya läkemedel utan även om terapiområdet och patientgruppen. Dessutom har kliniska prövningar en ekonomisk aspekt. Vi riskerar att förlora arbetstillfällen och kompetensutveckling som bekostas av industrin.

Nya länder

Traditionellt har kliniska studier genomförts i Västeuropa och USA, men nya länder som Östeuropa, Baltstaterna, Sydamerika och Sydostasien har kommit in på arenan. De har skaffat sig mer kompetens och resultat från dessa länder accepteras numera av stora myndigheter. Ewa Holmqvist förklarar att dotterbolagen till stora läkemedelsföretag finns i fler länder idag än för tio år sen och alla är angelägna om att få delta.
? Dessa länder har ett stort underlag av tidigare obehandlade patienter. Personalen är välutbildad och mycket mån om att göra ett bra jobb. De ser de stora fördelarna med att få delta och är entusiastiska.

Kompetetiv rekrytering

Enligt Per Anderson och Ewa Holmqvist är tidsfaktorn oerhört viktig.
? Prövningarna måste komma igång i tid, det vill säga patienter måste rekryteras i tid, säger Ewa Holmqvist.
? I och med att dagens kliniska prövningar i huvudsak är multicenterstudier är ?kompetetiv rekrytering? en verklighet. Flera kliniker i världen är involverade i studierna. Ett visst antal patienter ska rekryteras och när detta antal är nått stoppas rekryteringen. De center som rekryterat patienter får då delta i studierna, vilket innebär att det råder en tävlan om att hinna först med att rekrytera patienter.
? Vi har en liten befolkning. Det är klart att ett land som Sverige med ett litet patientunderlag har svårt att hinna rekrytera patienter lika snabbt som ett land som har en stor population.
? Alla möjligheter att spara tid är viktiga. Handläggningstiderna i Sverige är ofta för långa, säger Per Anderson.
? Vi har en mycket bra myndighet för granskning av kliniska prövningar i Läkemedelsverket. I och med deras granskning blir studierna väl genomtänkta från början. Dessutom skall deras handläggningstider förkortas från och med årsskiftet, från 42 till max 30 dagar. Däremot kan granskningarna i de etiska kommittéerna ta lång tid idag. Alla granskningar sker lokalt så beslut tas på flera ställen och papper måste skickas fram och tillbaka. Det kan ibland ta månader.
? Ett annat problem är det pressade läget i sjukvården. Studierna finansieras ofta av industrin, men tiden räcker inte till för den hårt pressade personalen. Man bli tvungen att prioritera de akuta behoven hos patienterna. Detta kan fördröja studierna ytterligare, eller till och med få vårdpersonal att avböja från att delta i kliniska prövningar.

Mer samverkan önskvärd

? Än så länge är situationen inte alarmerande, men vi måste vara medvetna om hur läget är. Vi kan inte bara luta oss tillbaka och leva på gamla meriter, säger Ewa Holmqvist.
? Det krävs att handläggningstiderna ses över och att sjukvården ges större möjligheter att genomföra kliniska prövningar.
Ewa Holmqvist och Per Andersson föreslår en större nationell eller nordisk samverkan för rekrytering av patienter och ett ökat samarbete mellan de regionala etikkommittéerna. Idag är de flesta medvetna om situationen och det pågår en dialog mellan Läkemedelsindustriföreningen, Läkemedelsverket och etikkommittéerna. Alla parter är ense om hur viktigt det är för Sverige att delta i kliniska prövningar, både ur ett patient- och ett samhällsekonomiskt perspektiv.
? Läkemedelsverkets beslut att korta handläggningstiden är en insats för att underlätta arbetet med kliniska prövningar, säger Birgitta Pettersson.

Sverige har av hävd varit ett lämpligt och attraktivt land för kliniska läkemedelsprövningar. Nu gör dock det pressade läget inom sjukvården och den ökade internationella konkurrensen att antalet prövningar minskar.

Industrins med fleras oro över utvecklingen är påtaglig ? men vissa hävdar att denna är överdriven. Antalet deltagande patienter i läkemedelsprövningar totalt sett minskar inte i landet.
Trots de omfattande myndighetskraven på dokumentation inför ett godkännande utgör lyckade kliniska prövningar ingen fullständig säkerhetsgaranti ? något som illustreras av den plötsliga indragningen av cerivastatin (Lipobay) nyligen.

Läkemedelsvärlden tar ett samlat grepp om de kliniska läkemedelsprövningarna, som idag går åtskilliga år snabbare än för tjugotalet år sedan. Vi belyser några av de etiska dilemman som aktualiseras, det nya EU-direktivet som förändrar spelreglerna och kontraktsforskningsföretagen som vinner terräng i företagsfusionernas efterföljd.

Det EU-direktiv som efter omfattande förarbeten sattes på pränt i april 2001 reviderar på ett genomgripande sätt spelreglerna för de kliniska läkemedelsprövningarna i Europa.
Den exakta innebörden i direktivet är dock långt ifrån glasklar i dagsläget. Sannolikt blir Sverige, som länge ansetts som ett föregångsland för kliniska prövningar, ett av de länder som påverkas minst av förändringarna.

Skydd för försökspersoner

Det övergripande syftet med direktivet är att åstadkomma en ?tillnärmning av medlemsstaternas lagar och författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vad gäller kliniska prövningar av humanläkemedel?. Direktivet genomsyras av budskapet att GCP, Good Clinical Practice, ska tillämpas i alla led av den kliniska prövningen.
? I Sverige är redan GCP väl inarbetat i de kliniska prövningarna. Länder utan fungerande system för etikgranskning får svårare att implementera direktivet, säger Peter Höglund, ordförande i forskningsetikkommittén i Lund.
Ett stort avsnitt syftar till att åstadkomma ett utökat skydd för försökspersonerna ? inte minst de minderåriga. Den potentiella nyttan måste rättfärdiga den risk som en läkemedelsprövning innebär och försökspersonen måste bland annat ha tillgång till adekvat information, ha givit informerat samtycke och ha tillgång till en så kallad kontaktpunkt.
? I dessa avseenden innebär direktivet inga större skillnader jämfört med dagens situation i Sverige, säger Birgitta Pettersson, sakkunnig på Läkemedelsverket.

Tidsgräns

För etikkommittéerna innebär direktivet att en tidsgräns för handläggningen på 60 dagar införs. Om ärendet inte tillstyrks ges bara möjlighet till en ?kompletteringsrunda?.
Undantag från 60-dagarsregeln kan bara beviljas om det handlar om prövningar av genterapeutiska läkemedel eller somatisk cellterapi (ytterligare 30 dagar) och xenogen cellterapi (ingen tidsbegränsning).
En annan förändring är att endast ett yttrande får lämnas från en etikkommitté i varje medlemsstat. Idag är det inte ovanligt att etikkommittéer i olika delar av landet gör olika bedömningar av samma ansökan.

Implicit beslutsgång

Innan en prövning kan starta i Sverige måste idag ett godkännande från Läkemedelsverket ha inkommit. Enligt direktivet ska även myndigheten omfattas av 60-dagarsgränsen. Om myndigheten inte hört av sig inom denna tidsperiod, innebär detta ett klartecken (implicit beslutsgång), förutsatt att etikkommittén sagt ja i sitt explicita yttrande. Sammantaget innebär denna nyordning att etikkommittéerna får ett ökat ansvar ? inte minst om myndigheten ?inte hinner med?.

Ny databas

Kommissionen vill också upprätta en europeisk databas över kliniska prövningar som ska innehålla utdrag ur ansökningarna om tillstånd, etikkommittéernas positiva yttrande med mera. På så sätt ges möjlighet att bättre än idag överblicka pågående kliniska studier.
Alla medlemsstater ska ha egna inspektörer av kliniska prövningar och deras inspektionsrapporter ska finnas tillgängliga i databasen.
Direktivet implicerar också att hanteringen av biverkningsrapporter förbättras och harmoniseras. Prövarna blir till exempel skyldiga att omedelbart rapportera allvarliga biverkningar till sponsorn, som inom sju dagar måste ha informerat myndigheterna och etikkommittéerna. Biverkningsdata ska enligt direktivet samlas i en europeisk databas.

Hästjobb för arbetsgrupp

En arbetsgrupp under EU-kommissionen utformar nu mer detaljerade riktlinjer om hur direktivets artiklar ska tolkas. Sighild Westman-Naeser, inspektör på Läkemedelsverket och något av prövningssveriges ?grand old lady?, är en av de två svenska representanterna i arbetsgruppen, som i sin tur är ?uppbackade? av experter på Läkemedelsverket. Westman-Naeser är mer specifikt rapportör för den grupp som arbetar med riktlinjerna för etikkommittéernas arbete.
? Arbetet sker framför allt på hemmaplan, men gruppen träffas i Bryssel med jämna mellanrum för diskussioner. I februari ska vi träffas igen och då ska ett första utkast till riktlinjer vara färdigt, säger Sigild Westman-Naeser.
Riktlinjerna skall vara färdiga senast 1 maj 2003, men dessförinnan ska arbetet ha sänts ut på en sex månaders remissrunda till medlemsstaterna. I praktiken innebär detta att arbetsgruppen har något av ett hästjobb framför sig, som måste vara färdigt hösten 2002.
Riktlinjerna ligger sedan till grund för hur direktivet ska införlivas i de olika ländernas respektive lagstiftningar.

Industrin hade hoppats på mer

Läkemedelsindustrin är inte avvisande, men hade hoppats på mer av EU-direktivet.
? Vi hade gärna sett en modell med ömsesidiga godkännanden av kliniska prövningar. Istället blev det något av ett GCP-direktiv, säger Marianne Lövehagen på Läkemedelsindustriföreningen.
? Harmoniseringen blir inte fullständig men man når en bra bit på vägen. Det var positivt att man satte en tidsgräns för handläggningen av prövningar av gen- och cellterapi. Detta var inte tanken från början och det var osäkert in i det sista hur det skulle gå. Det är också bra att man i framtiden får ett enda etikkommittébesked i varje land, säger Marianne Lövhagen.
Inför arbetet med riktlinjerna förespråkar LIF samtidig handläggning hos etikkommitté och myndighet. Man ser gärna ett tätt samarbete mellan instanserna så att det i praktiken blir ett beslut i slutändan och inte två. Den europeiska läkemedelsindustrifederationen EFPIA har en grupp som arbetar för att få igenom industrins önskemål i EU-kommissionens slutliga riktlinjer.

Risk för onödiga avslag

Flest förändringar innebär direktivet kanske för forskningsetikkommittéerna. Förutom den nya tidsramen för handläggningen ska dessa bland annat bedöma den ekonomiska ersättning som sponsorn erbjuder prövaren.
Att bara en komplettering tillåts kan enligt Peter Höglund bli problematiskt.

? Detta riskerar leda till många onödiga avslag av triviala skäl, exempelvis rena missförstånd. Det är ett läge som inte är bra att hamna i för någon av de inblandade parterna. Ordningen kommer att ställa höga krav på tydliga beslut från kommittéerna, säger Peter Höglund.
Frågetecken finns också för tidsintervallet för handläggningen, som gör att kommittéerna inte lär kunna stänga på sommaren.
? Tidsspannet på sextio dagar ska starta när ansökan ?är komplett?. Men vad exakt menas med en komplett ansökan?
Enligt Peter Höglund innebär den nya regeln om maximalt ett etikkommittéyttrande per land ? i motsats till vad andra gjort gällande ? inte några större förändringar.
? Detta gäller faktiskt i praktiken redan idag. En huvudkommitté behandlar varje ärende och om flera berörs sker ett remissförfarande. Det hela mynnar ut i ett slutligt yttrande. Som jag tolkar det kan vissa geografiska centra även i framtiden få nej även om yttrandet blir positivt och tvärtom.
En ny svensk lagstiftning om forskningsetisk granskning kommer sannolikt ungefärligen att sammanfalla med EU-direktivets förverkligande.
? Sammantaget kommer en förstärkning att behövas av etikkommittéerna, inte minst i form av större administrativa resurser, säger Peter Höglund.

Idén att inom ramen för specialiserade företag bedriva kliniska prövningar för läkemedelsindustrins räkning slog igenom ordentligt i Storbritannien och USA i slutet av 1970-talet.
? Då handlade det främst om en brandkårsindustri som hjälpte industrin att kapa toppar i den ofta ganska ojämna arbetsbelastningen. Dessa företags tjänster höll generellt en ganska låg kvalitet, säger Anders Grahnén, professor och forskningschef på CRO-företaget Quintiles i Sverige.

Beslut på Åreskutan

På den ganska begränsade marknaden för kliniska prövningar som Sverige utgör hände inte mycket förrän framåt slutet av 1980-talet. Då drog Bengt Dahlström, Sven-Åke Eckernäs och Anders Grahnén igång det första svenska CRO-företaget värt namnet; PMC, Professional Medical Consultants, i Uppsala.
? Vår hypotes var att det borde finnas en marknad för kontraktsforskning av hög vetenskaplig kvalitet i Sverige. Att det sedan skulle gå så bra hade jag inte ens föreställt mig i mina vildaste fantasier, säger Anders Grahnén.
Under en gnistrande vårsol högt uppe på Åreskutan övertalades han ? solande i lätt klädsel ? att bryta upp från chefstjänsten på Läkemedelsverket och ge sig ut i det okända.
? Hade jag haft minsta aning om de problem som skulle uppstå under resans gång hade jag kanske stannat på verket. Det var en stor portion gambling i hela projektet och det blev enormt mycket stimulerande arbete.

Partnerskap

CRO-branschens framväxt kan ses som läkemedelsindustrins aningen senkomna svar på det underleverantörskoncept som sedan länge genomsyrat många industrigrenar, inte minst bilindustrin. Tack vare denna ?outsourcing? behöver storföretagen inte svälla till otymplighet; man uppnår en jämnare arbetsbelastning och binder inte upp alltför stora egna resurser.
? Arbetsbelastningen är generellt ganska ojämn inom läkemedelsföretagen och tidigare tog man främst hjälp av CRO:s för att kapa toppar. Idag handlar det mer om ett partnerskap där CRO-företagen deltar i hela kedjan av kliniska studier, säger Anders Grahnén.
PMC hade i mitten av 1990-talet långt gångna ambitioner att expandera. I brist på riskkapital kom uppköpsbudet från Quintiles 1995 lägligt, och uppsalaföretaget blev en del av den internationella koncernen. Sedan dess har antalet anställda mångdubblats. I Skandinavien arbetar idag omkring 400 personer inom Quintiles, som bland annat tagit över Pharmacias avdelning för klinisk forskning på Lindhagensgatan i Stockholm med ett hundratal anställda.

Fusioner positivt ? på sikt

Idag består den svenska CRO-branschen av ett 15-tal aktörer där Quintiles är den klart största. Till skillnad från de andra företagen ombesörjer Quintiles i princip hela spektrumet av kliniska studier och är ensamma om att driva fas I-studier. De andra företagen är i regel specialiserade på exempelvis fas II och III-monitorering, biostatistik eller regulatoriska frågor.
De stora marknaderna är framför allt av intresse för CRO-företagen, inte minst USA. Internationellt finns ett tusental CRO:s. Quintiles är även globalt den ledande aktören med 20 procent av världsmarknaden, följt av Covance och Parexel. Branschen omsatte hisnande 6,5 miljarder dollar år 2000. Samma år ombesörjde CRO-företag 36 procent av de kliniska läkemedelsstudierna i världen (i Sverige är motsvarande siffra 5-6 procent).
Precis som läkemedelsbranschen är CRO-branschen relativt konjunkturokänslig. 1999 blev dock ett bottenår på grund av att de stora företagsfusionerna låg i tidig fas och många projekt stoppades. I princip alla CRO:s gick dåligt.
År 2000 gick det bättre för sektorn och 2001 blev ett mycket bra år.
? Totalt sett är fusionerna något som gynnar CRO-branschen eftersom själva syftet med dem är att uppnå kostnadseffektivitet . Den globala andelen prövningar som utförs av CRO:s beräknas under 2002 landa på uppemot 60 procent, främst till följd av ökad outsourcing med koppling till företagsfusionerna, säger Anders Grahnén.
Han beskriver en tydlig attitydförändring från omgivningen gentemot CRO-företagens verksamhet.
? Vi var närmast motarbetade när vi startade PMC. Klinisk forskning var definitivt inget som man borde tjäna pengar på. Idag möts man av en betydligt större acceptans, inte minst från de som tidigare var kritiska. Lustigt nog sammanföll omsvängningen ungefär med Berlinmurens fall.

Sedan många år sker en utveckling mot ökad digitalisering i hanteringen av prövningsmaterial.
Alltjämt dominerar dock papperet och pennan och flera personer inom branschen ger för Läkemedelsvärlden uttryck för uppfattningen att det är ?konstigt att denna utveckling inte kommit längre?.

? Det har varit mycket prat om elektroniska CRF:er (Case Report Form, blanketterna med grunddata om studiedeltagare, reds anm) men totalt sett har det inte hänt så mycket. För tio år sedan hade man nog förväntat sig att utvecklingen skulle ha kommit längre idag, säger en företrädare för branschen till Läkemedelsvärlden.

FDA långsamma

Faktorer som hållit tillbaka utvecklingen är bland annat myndigheternas krav på skriftliga signaturer på dokumenten.

? Det dröjde ända fram till 1999 innan amerikanska FDA började godkänna elektroniska signaturer. Dessutom har de digitala systemen varit tidskrävande att ta fram. Det finns också ett generellt motstånd mot ny teknik i en gammal bransch, säger Carl Schnell, vd på det lundbaserade företaget Addoc.
Ett annat skäl till att utvecklingen inte tagit fart är att man inte i någon större omfattning använt internet för överföring av data.
? I många fall har företagen delat ut laptop-datorer till läkarna och låtit dem föra över informationen till den kliniska prövningsledaren via modem. Detta har varit en dyr lösning, säger Sten Kornfält, ansvarig för kliniska prövningar på Addoc.

Penna digitaliserar formulär

I Addocs nya applikation Trial Online får användaren upp CRF-formuläret på skärmen och kan efter att ha fyllt i informationen överföra materialet till den prövningsansvarige på läkemedelsföretaget via internet.
? Monitorn får informationen direkt och kan följa exakt hur långt en viss studie fortskridit på olika centra och monitorerna slipper åka runt och samla in prövningsformulär. Datorn reagerar dessutom om man fyller i formuläret på ett uppenbart felaktigt sätt, vilket minskar behovet att rätta till saker i efterhand, säger Sten Kornfält.
Även andra företag, framförallt i USA, lanserar nu liknande webbaserade CRF-överföringssystem.
Addoc är dock först i världen med en penna som kan inhämta och digitalisera information från pappersformulären.
? Att använda papper och penna kan många gånger vara att föredra i läkarens möte med patienten. Med hjälp av pennan kan informationen sedan enkelt överföras till Trial Online, säger Sten Kornfält.

De senaste statliga utredningarna på läkemedelsområdet har alla gett stöd åt så kallade läkemedelsprofiler, apoteksbaserade sammanställningar av patienters sammantagna läkemedelsanvändning som med patientens samtycke kan användas med syfte att erbjuda bättre rådgivning.

Värdefulla instrument

Konceptet får nu även skjuts av regeringens nya läkemedelsproposition, som beskriver profilerna som ?värdefulla instrument? som bör införas. Man anger ingen motsättning mellan profilerna och landstingens omfattande satsningar på rena förskrivarstöd, exempelvis Janusprojektet i Stockholms läns landsting (se LV 4/01), eller andra landstingsinitierade projekt med snarlik inriktning som det så kallade Västra Götalandsprojektet.

Apoteket har inom ramen för flera tidigare projekt förberett ett införande av läkemedelsprofiler. Det senaste startade i fjol under ledning av apotekaren Annika Hansson (se LV 5/01).
Hon välkomnar regeringens skrivningar men beklagar att det nationella receptarkivet inte blir verklighet.
? Den tekniska lösningen hade onekligen underlättats om man föreslagit vissa lagändringar för receptregistret.
Det förslag till hantering av läkemedelsprofiler som projektet föreslår stäms i dagarna av med Datainspektionen.

Förskrivare med på noterna

Det nya projektet syftar mer än tidigare satsningar till att involvera läkemedelsförskrivarna. Även om systemet hålls uppdaterat av apoteken, ska även förskrivarna kunna få tillgång till läkemedelsprofilerna i pappersform eller elektroniskt.
Annika Hansson har på ?gräsrotsnivå? inte märkt mycket av Läkarförbundets tidigare avvisande inställning till satsningen på läkemedelsprofiler.
? Vi har fått väldigt bra respons från läkarhåll och förskrivarna i de aktuella pilotområdena är i högsta grad med på noterna.

Tio områden

Under hösten har projektgruppen utarbetat en kravspecifikation i samarbete med referensgrupper bestående av patienter, läkare och farmaceuter.
? Vi arbetar nu med en prototyp och räknar med att kunna starta en pilotdrift under våren, säger Annika Hansson.
Detta pilotprojekt, som Läkemedelsvärlden lär få anledning att återkomma till, kommer att omfatta tio områden i landet där varje område består av ett apotek och närliggande sjukvård. Olika typer av apotek kommer att involveras; allt från centrumapotek till vårdcentralsapotek.
Ansvariga pilotfarmaceuter skall utses på de deltagande apoteken. Dessa kommer att få genomgå träningsprogram med fokus på rådgivning, kommunikation och farmaceutisk omvårdnad.
De deltagande patienterna kommer bland annat att erbjudas fördjupad läkemedelsrådgivning efter tidsbokning, antingen på vårdcentralen eller apoteket.
Testprojektet beräknas fortgå till årsskiftet 2002-03 och kommer sedan att utvärderas av forskare vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet.

Regeringens proposition ?De nya läkemedelsförmånerna? överlämnades efter viss försening till riksdagen den 7 januari, och bordlades där den 15 januari. Fram till januari månads utgång pågår motionstiden, där enskilda riksdagsledamöter kan lämna in synpunkter.

Rejäla genomgångar väntas

Socialutskottets schema för våren var vid denna tidnings pressläggning inte färdigställt. Enligt Monica Dohnhammar, kanslichef vid riksdagens socialutskott, är det dock sannolikt att utskottet handlägger ärendet för första gången omkring den 15-20 februari.
? Den här propositionen är så omfattande och allmänintressant att den knappast bara kommer att ?dunkas igenom?. Det lär bli ett antal rejäla genomgångar och kanske en offentlig utfrågning. Jag skulle gissa att vi får ett beslut i april, säger Monica Dohnhammar.

Politisk majoritet

Enligt vad Läkemedelsvärlden erfar finns politisk majoritet för huvuddelen av förslagen i propositionen. Både vänsterpartiet som miljöpartiet välkomnar exempelvis såväl den nya läkemedelsförmånsnämnden som förslaget om generisk substitution, även om de aviserat vissa invändningar på detaljnivå.
Förändringarna är framflyttade tre månader från det tidigare angivna datumet 1 juli. Istället föreslås alltså lagändringar och övriga förändringar träda i kraft från den 1 oktober 2002.
Vid denna tidnings pressläggning hade fortfarande ingen organisationskommitté utsetts för den nya läkemedelsförmånsnämnden.
? Ett regeringsbeslut om detta lär dock komma inom kort, säger Elin Michelsen, handläggare på Socialdepartementet.

Generisk substitution, som regeringen vill införa på bred front i höst, är på frivillig basis redan ett faktum på många håll i Sverige. I många regioner finns lokala överenskommelser om substitution och erfarenheterna från en rad försöksprojekt, exempelvis i Västerbotten, har varit övervägande positiva (se till exempel LV 5/01).

Motstånd på två fronter

Förslagets utformning har sedan lagrådsremissen blev offentlig kritiserats för att det riskerar leda till alltför täta läkemedelsbyten.
I Danmark är generisk substitution ett faktum och där tillämpas en så kallad bagatellgräns (se LV 12/01). I regeringens proposition finns dock ingen sådan konstruktion, någon minimigräns för prissänkningar införs alltså inte och apoteken ska byta till det ?billigaste tillgängliga? preparatet.
Ulf Bergman, överläkare vid Huddinge universitetssjukhus, tolkar den sistnämnda formuleringen som att apoteken kan välja att lagerhålla och i första hand expediera de generika som rekommenderas av den lokala läkemedelskommittén.
? Det finns som jag ser det inget hinder i vägen för detta scenario. Om det uppstår konkurrensrättsliga problem får detta prövas av vederbörliga instanser, säger Anders Blanck på Socialdepartementet.
Denna möjlighet ska dock ses mot bakgrund av Apotekets skyldighet att tillhandahålla alla läkemedel inom 24 timmar, som regleras i företagets avtal med staten. Om en patient vill ha det billigaste läkemedlet och därmed slippa en merkostnad, är det aktuella apoteket alltså skyldigt att tillhandahålla detta inom ett dygn.

Revidering möjlig

Socialdepartementet har alltså valt att inte införa något hinder för täta fabrikantbyten, trots den debatt som uppstod i höstas. Möjligheten att patienter får skiftande fabrikat av sina läkemedel vid varje apoteksbesök kvarstår, även om förslagets slutliga tillämpning ännu är oklar. Det blir alltså teoretiskt möjligt att en patient med kronisk medicinering får fyra olika fabrikat under ett år ? av varje medicin där utbytbara generika finns.
? Vi som arbetar med Kloka Listan (allmänhetens version av rekommendationslistan i Stockholms läns landsting, reds anm) tycker att det är oroande att det verkar finnas en risk för detta, trots att man från departementet uttryckt att detta inte är önskvärt, säger Ulf Bergman.
Enligt Anders Blanck kan dock eventuella problem som uppstår kring förslagets tillämpning lösas via en senare revidering av statens avtal med Apoteket eller ett kompletterande förslag.