Årlig arkivering 2002

Det verkar som om läkemedelsreformen uppnått sitt syfte att bromsa läkemedelskostnaderna. Hittills kan man konstatera att kostnaden per recipe inte har ökat under 1997 och att förskjutningen mot dyrare läkemedel har bromsats upp.
Vid en jämförelse  mellan 1996 och 1997 framgår det att det genomsnittliga antalet dygnsdoser per recipe har minskat. Minskningen är cirka 5,5 procent om man jämför perioden före hamstringen med en period när effekterna av hamstringen upphört.
Det genomsnittliga antalet förpackningar per recipe har minskat med cirka 5,9 procent. Förpackningsantalet visar en svag tendens att sjunka över tiden.
Mängden läkemedel per recipe har minskat, men det är inte möjligt att avgöra om minskningen beror på att hushållen inte hämtat ut hela den förskrivna mängden och/eller valt bort mer kostsamma läkemedel eller om läkarna skriver ut mindre mängd läkemedel. 

Glaxo Wellcome sålde förra året läkemedel för knappt 8 miljarder pund (motsvarande 108 miljarder kronor) förra året. Det var en ökning med 5 procent jämfört med 1996, räknat i konstanta valutakurser. Räknas försäljningen av magsårsmedlet Zantac bort var ökningen 13 procent.
Zantac är fortfarande Glaxo Wellcomes största enskilda produkt trots en tillbakagång på 22 procent till 18,6 miljarder kronor. 

Astras försäljning av läkemedel ökade med 15 procent förra året till 44,9 miljarder kronor. År 1996 var försäljningsvärdet 39 miljarder kronor. Ökningen räknad i fasta valutakurser var 8 procent.
Astras försäljning av Losec var 21,5 miljarder kronor. Totalt såldes Losec för 32 miljarder kronor.
Pulmicort, företagets näst största produkt, såldes för 4,9 miljarder kronor, en ökning med 4 procent. Seloken ökade med 22 procent till knappt 3,2 miljarder kronor.
Vinsten, efter finansiella poster, ökade med 8 procent till 14,3 miljarder kronor.

Våren 1996 skrev en tredjedel av läkarna ut kalciumantagonister till nya hypertonipatienter. Våren 1997 minskade andelen till 8 procent ? en minskning med hela tre fjärdedelar.
Samtidigt ökade användningen av betablockerare kraftigt. Våren 1996 skrev en tredjedel av läkarna i första hand ut betablockerare. Våren därpå ökade andelen till 58 procent.
På hösten 1997 var bilden något annorlunda. Nyförskrivningen av kalciumantagonister hade återhämtat sig något och var nu uppe i 20 procent bland specia-listerna och 16 procent bland allmänläkarna. Men andelen av nyförskrivningen var fortfarande endast hälften av den som kalciumantagonisterna fick våren 1996.
Det är undersökningsföretaget Medical Radar International i Göteborg som har gjort undersökningen. Den görs i form av telefonintervjuer till slumpmässigt utvalda läkare i hela landet.
Innebörden av den fråga som ställdes var: ?Vilket blodtryckssänkande läkemedel skrev du ut senast till en ny patient med hypertoni??.
En intressant detalj är att andelen nytillkomna patienter som fått kalciumantagonister var ungefär densamma våren 1996 (30?35 procent) som den var i NEPI:s Värmlandsstudie 1993?1995 (37 procent, se sid 18-19), något som ökar styrkan i Medical Radars sifferuppgifter.

Debatt sammanföll
med nedgång
Månaderna som föregick enkäten våren 1997 förekom mycket publicitet och debatt om kalciumantagonister. Bland annat ägnade teveprogrammet Norra Magasinet två halvtimmesprogram åt kalciumantagonister.
? Vi kan inte härleda en enskild informationskälla som förklaring till det ändrade förskrivningsmönstret. Det fanns också en rad artiklar i dagspress och specialtidningar. Vi hade inte motsvarande intensiva uppmärksamhet månaderna innan nästa undersökning gjordes hösten 1997, säger Mats Linde, Medical Radar International.
Läkare kan, som andra människor, vara mottagliga för kraftiga opinioner, även sådana som är dåligt underbyggda. Mats Linde ger ett exempel.
? I slutet av 1980-talet gav ett teveprogram uppmärksamhet åt en dåligt underbyggd klinisk studie på få patienter, som sades visa samband mellan sömnstörningar och Seloken.
Inslaget ledde till att många patienter vände sig till sina läkare och ville byta ut Seloken, vilket också skedde i många fall.

Trendbrott?
Totalt är det mellan 100 och 150 läkare som tillfrågats varje gång och det låga antalet läkare gör att siffrorna måste tolkas med viss försiktighet. Men siffrorna kan tolkas som ett trendbrott. Många läkare ändrade sin förskrivning mellan 1996 och 1997.
Och ett trendbrott vore kanske inte överraskande mot bakgrund av en mångårig information som gått ut på restriktivitet mot kalciumantagonister. I början av 1990-talet kom SBU:s (Statens beredning för medicinsk utvärdering) rapport som manade till återhållsamhet eftersom det saknades belägg för att kalciumantagonister sänker dödligheten i hjärt-kärlsjukdom och stroke.
Professor Arne Melander, Nätverk för läkemedelsepidemiologi (NEPI), tillhör också sedan länge dem som pläderat för användning av beprövade behandlingsmetoder.
?Det är helt enkelt så att man inte ska använda behandlingar utan dokumenterad nytta så länge det finns fullvärdiga, och billigare, alternativ. Kalciumantagonister har en alltför låg nytta i förhållande till riskerna, och nya riskrapporter kommer hela tiden, säger Arne Melander. 

Informationen kring läkemedel växer lavinartat. Alltmer finns att informera om, allt fler finns att informera och alltfler ser som sin uppgift att informera. Inom den professionella sektorn tävlar olika yrkesgrupper, industrin, Apoteket AB, Socialstyrelsen, Folkhälsoinstitutet, Läkemedelsverket, Läkemedelskommittéerna, SBU, NEPI, IHE och senast landstingen om huvudrollen i informationsdramat. Inom den publika sektorn återfinns också flera av de nämnda vid sidan av journalister, reklambyråer, släkt och vänner. De samhälleliga insatserna är i behov av samordning och förhoppningsvis kommer den informationsutredning, som Lars Jeding i dagarna färdigställt att anvisa några vägar framåt.
Läkemedelsinformationens växande betydelse har lett till en omfattande forskning kring fenomenet. Vi vet t ex att informationen för att nå fram måste vara lättbegriplig och anpassas till mottagaren, att bäst resultat uppnås med kombinationen muntlig/skriftlig information och att repetition är värdefull. Samtidigt vet vi att betydelsen av många informationsinsatser är liten.
Förhoppningar knyts nu till att IT-stödd läkemedelsinformation skall ge bättre resultat. Denna har säkert stora möjligheter att förbättra faktabilden och pedagogiken gentemot förskrivare och yngre friska läkemedelskonsumenter. För övriga, t ex äldre och psykiskt sjuka, kvarstår behovet av mänsklig kontakt.
En väsentlig förklaring till informationens tillkortakommanden är att vi saknar bra läkemedelsinformatörer. Läkare, sjuksköterskor, apotekare, och receptarier saknar med få undantag grundläggande utbildning för uppgiften. Det förhärskande synsättet har inneburit att faktakunskaper utgör en tillräcklig grund för verksamheten och att skickligheten kommer genom erfarenhet. Det nyligen reviderade receptarieprogrammet är troligen den enda vårdinriktade utbildning, som har ämnet läkemedelspedagogik på schemat. Läkemedelskonsulenterna tränas visserligen i att på ett professionellt sätt presentera sina produkter, men deras uppdrag är ett annat än den opartiske informatörens.
Många patienter får läkemedel de inte behöver, inte bett om och inte vill ta. I dessa fall kan informationen kring de förskrivna läkemedlen aldrig bli bra och förhållandet bidrar till att sänka dess anseende. Sjukvården saknar för övrigt indikatorer för att mäta vad bra läkemedelsinformation är. Vi har inte kommit längre än att vi kan ringa in den som är oacceptabel!
Det är kanske dags att starta en diskussion om vad bra läkemedelsinformation skall resultera i förutom att lära mottagaren att använda läkemedlet korrekt. Är informationens mål också att ge mottagaren ett så bra underlag som möjligt för att själv kunna delta i beslut om sin terapi? Är målet att åstadkomma strikt följsamhet? Vem bestämmer målen?
Rätt förskrivna och rätt använda läkemedel är en stor tillgång för ett bättre liv. Alla som informerar om läkemedel kan påverka utfallet av behandlingen. Behovet är därför stort av såväl en mer beteendevetenskaplig utbildning som av praktiskt användbara kvalitetsindikatorer för dem, som tar sig för att informera om läkemedel.

Den uppmärksammade 4S-studien publicerades 1994 och var ett starkt stöd för uppfattningen att sänkt kolesterolhalt i blodet avsevärt sänker risken för hjärtpatienter att dö i förtid. Studien behandlade terapi med simvastatin på 4 444 kvinnor och män med genomgången hjärtinfarkt eller med stabil angina pectoris. Deras totalkolesterolvärden var före studiens start 5,5?8,0 mmol/L. Försökspersonerna var i åldern 35?70 år och medianuppföljningstiden var 5,4 år.
En forskargrupp har fortsatt att analysera materialet och nu presenteras nya uppgifter som är i linje med de ursprungliga slutsatserna.
I den aktivt behandlade gruppen inträffade 75 fall av stroke och/eller TIA, transient ischemisk attack. I placebogruppen var antalet fall 102. Riskreduktionen var 28 procent (p=0,033).
I Kaplan-Meier-analysen skilde sig kurvorna mellan de aktivt behandlade och de som fick placebo efter 42 månaders behandling. Skillnaden mellan grupperna ökade sedan kraftigt fram till den maximala uppföljningstiden 72 månader.
Risken för uppkomst av ny, eller förvärrad, diagnos av intermittent claudiocatio (fönstertittarsjuka), blåsljud och angina pectoris minskade med simvastatin. Risken för claudicatio minskade med 38 procent.
När det gäller blåsljud sågs ingen signifikant effekt på femorala blåsljud (i lårbensartären). Däremot närmast halverades risken för blåsljud från karotis (halspulsådern).
Risken för ny eller förvärrad angina pectoris minskade med 26 procent. Kurvorna för placebo och aktivt behandlade började att skilja sig åt efter två år. 
American Journal of Cardiology 1998;81:333?5

En grupp av 5 085 män i åldern 45?69 ingick i en brittisk studie som syftade till att avgöra värdet av oralt intag av antikoagulantia (warfarin och lågdos acetylsalicylsyra, ASA) för att förhindra ischemisk hjärtsjukdom.
Männen delades in i fyra likstora grupper: en fick både warfarin (i medeltal 4,1 mg/dag) och ASA (75 mg/dag, slow release-form), en fick warfarin plus placebo för ASA, en tredje fick ASA och placebo för warfarin. Den fjärde gruppen fick enbart placebo.
Patienterna följdes i 6,8 år (medianvärde). Det primära undersökningsmålet var samtliga fall av ischemisk hjärtsjukdom, IHD, definierad som summan av död i kranskärlssjukdom samt icke-fatal och fatal hjärtinfarkt.
Bland alla dem som fick warfarin minskade det totala antalet IHD med 21 procent (p=0,02), i huvudsak beroende på att antalet fatala händelser minskade med 39 procent(p=0,003). Antalet fall av rupturerad aorta och spruckna aneurysm var 15 i warfaringrupperna jämfört med tre fall bland dem som inte fått warfarin. Den totala dödligheten minskade med 17 procent (p=0,04).
Den totala effekten av ASA var av samma storleksgrad, 20 procent färre fall av IHD (p=0,04). Men en stor skillnad var att ASA:s effekt i huvudsak sågs på icke-fatala händelser, en minskning med 32 procent (p=0,004).
Det visade sig att warfarin och ASA kompletterade varandra och förstärkte den skyddande effekten. I gruppen som fick kombinationsbehandling minskade totalantalet IHD med 34 procent (p=0,006).
Men kombinationsbehandlingen ökade samtidigt risken för blödande och fatal stroke. I denna grupp sågs 29 fall av stroke mot 26 i placebogruppen. Bland dem som enbart fick warfarin var antalet strokefall 22 och bland dem som enbart fick ASA 18. Antalet fatala stroke var tolv i kombinationsbehandlingsgruppen, fem i warfaringruppen, två i ASA-gruppen och ett i placebogruppen. nThe Lancet 1998;351:233?41

För några år sedan kunde Kjell Olmarker på avdelningen för ortopedi vid Göteborgs universitet visa att det finns något i kroppsegen diskvävnad som skadar nervrötter. I experimentella modeller har han mer eller mindre kunnat blockera de skadliga effekterna av diskvävnaden med steroider, anti-inflammatoriska preparat och immunosupressorer. Aktuella studier har visat att det krävs både diskvävnad och mekaniskt tryck på nervrot för att producera ischiassmärta.
? Min förhoppning är att man skall kunna angripa irritationsmomentet vid diskbråck och slå ut det tidigt farmakologiskt, säger Kjell Olmarker. Vi kommer snart att starta några kliniska pilotstudier i Japan med metylprednisolon.

Inte hela sanningen
Idag är kirurgiskt avlägsnande av diskbråcket en standardbehandling med relativt goda resultat. De flesta diskbråck går dock över av sig själva efter cirka tre månader. Tidigare trodde man att ischiassmärta berodde på det tryck som uppstod när diskvävnaden pressas ut och påverkar den närliggande nervroten.
Men det finns ett stort antal patienter där man har klassiska tecken på ischias med nervpåverkan utan att ha diskbråck. Det finns också många personer som går omkring med diskbråck utan att märka det. Att ischias endast skulle bero på tryck på nerver verkar därför inte vara hela sanningen. Under den senaste tioårsperioden har Kjell Olmarkers grupp systematiskt analyserat nervernas roll för uppkomst av symtom vid diskbråck och ischias. Först studerade de olika trycknivåers inverkan på nervrötter i speciellt utvecklade modeller på gris. Sedan började de fundera på om det finns något i diskvävnaden som utlöser irritationen. Hypotesen var att endast degenererad diskvävnad kunde vara irriterande. Men de fann att även frisk normal diskvävnad innehöll något som skadade nerverna så att de inte fortledde impulser som de skulle. Man kunde se att diskvävnaden gav mikroskopiska skador i nervrötter, både strukturellt och funktionellt. 1993 när studierna gjordes var detta en banbrytande upptäckt som gjorde att Kjell Olmarker belönades med priset Volvo Awards in Low Back Pain research, ?ryggforskningens Nobel-pris?.
Den fortsatta forskningen har helt inriktats på att försöka förstå via vilka mekanismer som diskvävnaden skadar nervvävnad och vilka substanser från diskvävnaden som är inblandade. Man har sett att lokal applicering av diskvävnad sätter igång en ökning av kärlpermeabiliteten inne i nervrotens kärl vilket leder till ett ödem. Detta leder troligen till en tryckökning som ger ett försämrat blodflöde i nervroten. Det är denna minskade transport av näringsämnen till nervvävnaden som i kombination med en anhopning av nedbrytningsprodukter orsakar nervskada.

Cytokin eller antigen orsaken
Kjell Olmarker är nu på god väg att ta reda på vilken eller vilka substanser i diskvävnaden som sätter igång dessa förlopp och han arbetar efter två teorier. Det ena är att det finns någon form av cytokin i diskcellerna som startar processen. Det andra är att det skulle vara en sorts antigen-reaktion som beror på att dessa celler från diskvävnaden inte känns igen av kroppen som egna. Det skulle leda till en autoimmun reaktion och sekundärt  skulle kriget mellan kroppens eget immunförsvar och dessa celler påverka nerverna.
? I experimentella modeller har vi mer eller mindre kunnat  blockera de skadliga effekterna av diskvävnaden med steroider, anti-inflammatoriska preparat och immunosupressorer, säger Kjell Olmarker. För att få effekt gäller det att sätta in en kraftig dos tidigt och de bästa effekterna har vi fått med metylprednisolon. När det gavs inom 24 timmar efter ett experimentellt diskbråck lagts på kunde vi blockera de skadliga effekterna helt. När det gavs efter 48 timmar blev effekten delvis blockerad.
  Man vet fortfarande inte om effekten beror på den antiinflammatoriska effekten av metylprednisolon eller någon annan effekt. Men studier av andra forskare har stött den inflammatoriska teorin.
  ? Av de läkemedel vi har prövat har även cyclosporin A visat effekt medan NSAID och lidokain har gett en mindre effekt, säger Kjell Olmarker.

Koppling till kliniska problem
? Dessa experimentella effekter kan förklara den ena delen av ischias, att man får funktionsstörningar i nerver och muskler, men det förklarar inte kopplingen till smärta, säger han. I ryggmärg och hjärna finns också mekanismer som kan förstärka smärtupplevelserna och på så sätt orsaka en kronisk smärt-situation. Det gör att det är viktigt att behandla så fort som möjligt.
Det är av naturliga skäl svårt att använda djurmodeller för att mäta smärta. Men man kan exempelvis titta på djurens beteende, man kan mäta förekomst av smärttransmittorer i nervfibrer och man kan studera impulstrafiken i nerverna. Kjell Olmarker har för att studera sambandet till smärta använt en råttmodell där man har framkallat experimentella diskbråck. Han fann att råttan inte verkar få ont om man enbart utsätter nerven för diskvävnad och inte heller om man enbart utsätter nerven för tryck. Men om man trycker till en nerv som också är utsatt för diskvävnad så verkar råttan få ont.
? Det tyder på att man borde kunna behandla diskbråck på två olika sätt, säger Kjell Olmarker. Man kan dels göra som idag att man tar bort diskbråcket och eftersom det inte är något som klämmer blir man bättre även om nerven fortfarande är öm. Det verkar som om ämnet från disken fortsätter att utsöndras under cirka en månad efter operation. Den andra möjligheten är att blockera irritationen och bry sig mindre om den mekaniska delen.
´

Kliniska försök
En av svårigheterna är att behandlingen måste sättas in snabbt efter de första symtomen för att få effekt. I djurstudier sätts behandlingen in redan inom några timmar eller dagar efter ett experimentellt diskbråck lagts på. Men ortopederna ser i allmänhet inte patienten förrän efter tre månader och då är det troligen för sent.
Kjell Olmarker kommer snart att starta några pilotstudier i Japan där man har en annan tradition när det gäller ryggsmärtor. Där går man direkt till det stora universitetssjukhuset när man får ont i ryggen och läkaren ser patienten redan dag ett eller två efter de första tecknen på ischias. Den behandling han kommer att pröva är att redan första dagen ge patienten en stor dos metylprednisolon intravenöst.
? Det är min förhoppning att man i framtiden i många fall undviker att operera diskbråck, säger han. Om vi får en bra farmakologisk metod måste vi informera allmänheten om att man skall gå till doktorn så fort man får tecken på ischias. Eventuellt kan man ha läkemedlet hemma för att kunna ta det direkt när man får ont, på samma sätt som man idag har krupp-läkemedel hemma i beredskap.
Kjell Olmarker och medarbetare bedriver nu ett intensivt samarbete med ett flertal olika institutioner inom fakulteten samt med utländska institutioner i Norge, Finland, USA och Japan.  

Det traditionella vaccinet är ett injektionsläkemedel som ger immunitet mot en specifik infektionssjukdom, men den bilden kommer inom kort att ändras ganska drastiskt. Det förutspår Jan Holmgren, professor i medicinsk mikrobiologi vid Göteborgs universitet. Redan nu finns t ex oralt vaccin mot kolera, för övrigt framtaget av Jan Holmgren och hans forskargrupp i Göteborg tillsammans med SBL Vaccin. Men det är bara toppen på isberget av de nyheter som kommer inom vaccinområdet.
? Precis som 80-talet betecknas som molekylärbiologins genombrottsdecenium finns det goda förutsättningar för att 90-talet kommer att bli ihågkommet som vaccinernas årtionde, säger han.

Nya vaccin ger nytt hopp
Vaccin är ett mycket effektivt sätt att förebygga sjukdom, speciellt som de ofta är ganska billiga att framställa och endast behöver administreras vid ett eller ett fåtal gånger. Det gör vacciner särskilt lämpade för U-världen och det är också till behandling av sjukdom i U-länderna som de mest omedelbara förhoppningarna står idag. WHO, där Jan Holmgren också är aktiv, forskar för att få fram vacciner mot luftvägsinfektioner, diarré, malaria, tuberkulos, tyfoid feber och hiv. Och de nya forskningsresultat som man fått fram på senare tid har avsevärt ökat förhoppningarna om framgång inom dessa områden.
Den omedelbara målsättningen med WHO:s vaccinationsprogram är dock att ? precis som med smittkoppor ? lyckas utrota sjukdomar som polio och mässling.
? En andra målsättning för WHO som ligger mer på forsknings- och utvecklingssidan är att år 2005 kunna kontrollera tarminfektionerna och luftvägsinfektionerna som idag svarar för den helt dominerande delen av barnadödligheten i världen, säger Jan Holmgren.

Vaccin utanför infektionsområdet
En mycket spännande utvecklingslinje när det gäller nya vacciner är vacciner utanför infektionsområdet. De tre intressantaste terapiområdena där utveckling av vacciner är i full gång är, enligt Jan Holmgren cancer, allergi och autoimmuna sjukdomar. En stor skillnad på dessa nya vacciner och de traditionella, förutom att de är utanför infektionsområdet, är att de inte används i förebyggande syfte utan som terapeutiska vacciner. Det innebär att man ger vaccinerna enbart till de drabbade och inte till individer i riskzonen som man gör med traditionella vaccin.
Men, åtminstone när det gäller cancer, är det inte säkert att dessa nya vacciner riktigt är utanför infektionsområdet i alla fall, framhåller Jan Holmgren.
? Det har visat sig att en mycket stor andel av cancer är kopplad till ? och i vissa fall kanske direkt orsakad av ? infektioner, säger han. Vissa typer av papillomvirus är kopplade till livmodercancer, Helicobacter pylori har visat sig vara den största orsaken till ventrikelcancer och hepatit B och C spelar en stor roll i utvecklandet av levercancer. WHO har räknat fram att var sjunde, var åttonde cancer kan hänföras till en infektion som, i princip, är vaccinerbar.

Ny teknik hjälper spruträdda
Nya beredningsformer och tekniker för att administrera vacciner är också på gång, enligt Jan Holmgren. Ett av de intressantaste forskningsområdena är en slags multiinjektioner som med säkerhet kommer att glädja alla spruträdda, men också öka följsamheten och effekten av vaccineringsprogrammen. Genom att kapsla in vaccinet i mikrokapslar tillverkade av samma typ av polymermaterial som finns i biodegraderbara kirurgiska suturer kan man få vaccininjektioner som löser ut en bestämd tid efter injektionen. Och genom att använda polymerer av lite olika sammansättning skulle man i samma injektion kunna ha en mikrokapsel som löser ut efter en vecka, en som löser ut efter två månader och ytterligare en som löser ut först efter ett år.
? Man skulle alltså i princip kunna förpacka stelkrampsvaccinationens tre doser i en och samma injektion och få primärimmunisering, boosting och återboosting i samma skott, säger Jan Holmgren. Detta är en teknik som nu går in i klinisk prövning på människa.

Naket DNA ny vaccinprincip
I arbetet med att utveckla genterapi i USA för fem år sedan upptäckte man mer eller mindre av misstag att kroppen skapade antikroppar mot naket DNA som injicerats. Denna upptäckt har sedan resulterat i en intressant ny princip för vaccinering som går ut på att man injicerar genen som kodar för det antigen som man är intresserad av, t ex hepatitantigen.
? Immunsvaret är av frapperande styrka och frekvens och man har lyckats visa effekt på ett antal arter försöksdjur såsom kycklingar, möss men även i större djur som apor får man en effektiv bildning av både antikroppar och cellulär immunitet, säger Jan Holmgren.
Arbetet med vaccinering med naket DNA är ännu så länge på forskningsstadiet och har på många områden långt kvar innan det når kliniken, men när det gäller vaccinering mot influensa och hiv, de områden som har kommit längst, pågår redan kliniska försök på människa.

Orala vaccin stor potential
Människans yttre slemhinnor har en total yta motsvarande en normal tennisbana, d v s en väsentligt mycket större yta än den enda kvadratmeter som kroppens andra utsida ? den s k hudkostymen ? upptar. Det är därför kanske inte så förvånande att cirka 80 procent av människans immunförsvar sitter i slemhinnorna i tarmen, luftvägarna och genitalia. Det slemhinnebaserade immunförsvaret är oåtkomligt för injicerade vaccin eftersom dessa aldrig når fram till slemhinnorna. Detta faktum gjorde att Jan Holmgren och hans forskargrupp började titta på möjligheterna att framställa ett oralt vaccin som skulle stimulera immunsystemet i tarmen. Resultatet av deras forskning och SBL Vaccins utvecklingsarbete lanserades för några år sedan som Dukoral ? det orala koleravaccinet.
Kanske var det en lycklig slump som gjorde att de började med ett koleravaccin eftersom det nu efteråt visat sig vara av stor vikt att konjugera andra antigen med just en del av koleravaccinet (kolera-B subenheten) för att få en bra effekt. Utvecklingen av nya orala vacciner är i full gång och Jan Holmgren kan berätta om lovande försök med ett vaccin mot karies som de håller på att utveckla där man har konjugerat ett streptokockantigen med kolerasubenheten.

Verksamt vid autoimmunitet
En intressant tanke har länge varit att kunna göra en omvänd vaccinering vid autoimmuna sjukdomar, allergier och kroniska infektioner, d v s att stänga av den skadliga immunreaktionen. Tyvärr har dock de flesta försök att göra detta misslyckats. Man har visserligen åstadkommit ganska hyfsade resultat preventivt, men för de redan insjuknade har resultaten varit mycket dåliga. Och eftersom man inte kan vaccinera hela världens befolkning mot exempelvis allergi så är det de som redan drabbats av sjukdomen som måste kunna behandlas för att man ska kunna anse det vara ett lyckat resultat.
? Det blev därför en hel del uppståndelse när vi, för tre år sedan, kunde visa att konjugering av antigen till kolera-B subenheten både kan stimulera till slemhinneimmunitet och till fenomenet oral tolerans mot systemiska inflammatoriska infektioner, säger Jan Holmgren. Vi kunde visa att konjugerade antigen är mycket effektiva i försöksdjur. Till och med enstaka doser av konjugat har visat sig vara effektiva inte bara i att förebygga utan också att reversera inflammationsreaktionen hos redan sensibiliserade individer.
På detta vis har Jan Holmgren och hans grupp, i djurförsök, lyckats visa god effekt på sjukdomar som multipel skleros, autoimmun diabetes och reumatoid artrit. Det är dock ännu för tidigt att ta ut några segrar, menar Jan Holmgren, eftersom tekniken ännu inte prövats på människa, men om det fungerar kan det resultera i nya vacciner inom en någorlunda överskådlig framtid.
? Förhoppningsvis kan vi ta detta i klinisk prövning om cirka två år, säger han.

Ett kännetecken för de närmaste åren är att det kommer att presenteras många studier av nya läkemedel mot stroke. Däremot är det inte troligt att något enskilt läkemedel kommer att revolutionera vården av strokepatienterna.
? Det handlar om stegvisa förbättringar inom de olika faserna av strokebehandlingen. Vi behöver en lång rad olika angreppssätt för att totalt förbättra prognosen för patienterna, säger Nils-Gunnar Wahlgren, docent och överläkare vid Neurologiska kliniken, Karolinska sjukhuset. Han är där funktionsansvarig för behandling av akut stroke.
Precis som vad gäller vid akut hjärtinfarkt är tidsfaktorn oerhört betydelsefull för utgången av en stroke, ett slaganfall. Ju tidigare behandlingen påbörjas ju bättre prognos för patienten. Ju snabbare terapi sätts in desto mer av hjärnvävnaden kan räddas.

Trombolys löser proppen
Den första aktiva åtgärden när väl diagnosen ischemisk stroke är ställd ? och blödning är utesluten ? är trombolys. Patienten behandlas med t-PA, en numera gentekniskt framställd substans (vävnadsplasminogenaktivator), som effektivt löser upp proppar i hjärnans kärl. Men denna behandling förutsätter att patienten snabbt kommer till sjukhus.
t-PA tillverkas av Boehringer Ingelheim och marknadsförs som Actilyse. Produkten är godkänd i Sverige på indikationerna akut hjärtinfarkt och massiv lungemboli. I USA är medlet även godkänt vid behandling av stroke inom tre timmar. I Europa är ansökan inlämnad enligt den centrala godkännandeproceduren med Tyskland som rapportörsland.
I september i år ska resultatet från en stor studie, ECASS-2, publiceras. Studien, som avslutades i januari, omfattar 600 patienter och omfattar behandling som sätts igång upp till sex timmar efter attacken.
? Resultaten härifrån kan väntas ha stor betydelse för hur användbart t-PA är vid akut stroke, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En avigsida med behandlingen är risken för blödningar. Det innebär att man först måste fastslå att symtomen verkligen beror på en blodpropp i hjärnan och inte en blödning. Det görs idag framför allt med en datortomografisk undersökning. Cirka 15 procent av stroke-fallen  orsakas av blödning och i dessa fall kan inte t-PA användas.

Förbättrar livskvaliteten
Beräkningar gjorda i Sverige pekar på att trombolys kan bli aktuell i 5 000 ? 10 000 av de drygt 30 000 årliga svenska fallen av stroke. Ett vanligt mått på effekten av behandlingen är hur stor andel av patienterna som efter tre månader är mer eller mindre opåverkade av slaganfallet. I en
t-PA-studie var  knappt 30 procent av patienterna i kontrollgruppen opåverkade efter tre månader. Med t-PA ökade andelen till drygt 40 procent, en absolut ökning på cirka 12 procentenheter ? och en 30-procentig relativ ökning.
? Det motsvarar att 500?1000 fler patienter i Sverige skulle klara sig själva utan hjälp efter tre månader. Behovet av aktiv rehabilitering minskar med 30 procent, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Tidig trombolys innebär alltså att riskkurvan förskjuts i positiv riktning ? det vill säga för dem som överlever. Hittills har man inte säkert kunnat visa att t-PA sänker mortaliteten vid stroke. Men de som överlever akutskedet får en avsevärt bättre prognos.
Detta har, utöver den medicinska vinsten, en stor ekonomisk betydelse. Stroke är förknippad med stora kostnader, framför allt för rehabilitering. Kan detta behov minskas vinner samhället mångfalt tillbaka kostnaden för trombolys. En dos t-PA kostar cirka 7 000 kronor.

Sen trombolys kan skada
Men trombolys är bara tillämpbar för en minoritet av alla strokepatienter. Ju längre tid som gått sedan anfallet började ju större är blödningsrisken. Det innebär att t-PA som är ett bra läkemedel de första timmarna efter händelsen är direkt kontraindicerat senare, när en hjärninfarkt börjat uppstå.
? Vi vet inte exakt var den gränsen går. I USA är t-PA godkänt för användning upp till tre timmar efter det att attacken inleddes, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En tidigare studie av 600 patienter, ECASS-1, visade ingen signifikant positiv effekt av t-PA. En bidragande orsak till det var att även patienter med begynnande hjärninfarktutveckling inkluderades. Bristande kunskaper i diagnostik bidrog till att många patienter rekryterades felaktigt.
Om man i efterhand tog bort ett drygt 100-tal patienter med för omfattande infarktförändringar visade analysen en signifikant positiv effekt av t-PA.
Inför starten av ECASS-2 fick alla röntgendiagnostiker som deltog i studien genomgå specialutbildning. En särskild bok, liksom CD-ROM och annan information, togs fram ? allt för att säkerställa att ?rätt? slags patienter enrollerades i den nya studien.
Inom den närmaste tiden kommer det inte att finnas något trombolytiskt alternativ till t-PA. Tidigare har det knutits förhoppningar till streptokinas, men dessa har grusats.
? Det finns tre studier som avbröts i förtid på grund av att streptokinas ledde till ökad mortalitet. Blödningsrisken medför troligen att streptokinas inte etableras som strokeläkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.

Den skadande kaskaden
Trombolysen i akutskedet syftar till att lösa upp proppar som hindrar blodflödet. Den fortsatta behandlingen syftar till att begränsa skadorna på hjärnvävnaden så långt som möjligt och att motverka ny proppbildning eller nya blödningar.
En ischemisk stroke är startpunkt för flera biokemiska processer som leder mot hjärninfarkt. Denna ischemiska kaskad startar redan inom några timmar efter det att ischemin uppstått.
Det minskade blodflödet efter en propp leder till att syrgastillförseln till cellerna minskar, vilket medför utömning av energidepåerna i cellerna. Nervcellen, neuronet, förmår då inte att upprätthålla skillnaden i elektrisk spänning över cellmembranet, vilket leder till att cellen depolariseras. Neuronen frisätter signalsubstansen glutamat när de depolariseras.
Glutamat påverkar ett antal olika receptorer, bland annat den så kallade NMDA-receptorn (N-metyl-D-aspartat). Denna receptor tillåter kalciumjoner att passera cellmembranen in i nervcellen. Spänningsberoende kalciumkanaler aktiveras också som en följd av depolariseringen och bidrar till en kraftig ökning av cellernas halt av kalciumjoner. Dessa har en central roll för den accelererande process som skadar och så småningom dödar cellen.
En annan konsekvens av ischemin är att förekomsten av fria syreradikaler ökar, vilket också skadar och kan döda nervcellerna.

Bromsar kaskadens utbredning
? Flera substanser som på olika sätt syftar till att bromsa eller stoppa dessa skadliga processer är under utveckling och klinisk prövning. De kallas med ett gemensamt namn neuroprotektiva läkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Så pågår till exempel en fas III-prövning av lubeluzol, en bensotiazol som tagits fram av Janssen. Den provas i intervallet upp till åtta timmar efter det att stroke-attacken debuterade.
En tidigare studie  har visat neurologisk och funktionell förbättring hos den grupp patienter som fick lubeluzol, medan en annan var negativ.
I den positiva studien  hade 25,4 procent i placebogruppen avlidit efter 12 veckor, jämfört med 20,9 procent i den aktivt behandlade. Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant.
Livskvaliteten förbättrades i den behandlade gruppen. Efter 12 veckor karakteriserades 46,8 procent av de behandlade patienterna som återställda eller något handikappade. I placebogruppen var andelen endast 40,1 procent.
Lubeluzols verkningsmekanism kan ha att göra med att substansen hämmar kväveoxid, som förvärrar nedbrytningen av nervcellerna vid syrebrist.

Motverkar depolarisationen

Klometiazol är en substans som tagits fram av Astra och som också befinner sig i fas III-stadiet. Kring sekelskiftet kan läkemedlet bli tillgängligt under produktnamnet Zendra.
Substansen, som motverkar depolariseringen av nervcellerna, provades på 1 360 patienter i den placebokontrollerade dubbelblinda CLASS-studien. Patienter som inkluderades kom i behandling för sin stroke inom tolv timmar.
Resultaten av studien var både uppmuntrande och nedslående. För patientgruppen var effekten liten, men inte statistiskt säkerställd. Däremot fann man en kraftig effekt hos de 40 procent  (545 patienter) som hade stora hjärninfarkter, så kallade TACS (total anterior circulation syndrome). Efter tre månader hade avsevärt fler aktivt behandlade återhämtat sig.
? I den aktivt behandlade hade 41 procent återhämtat sig jämfört med 30 procent i placebogruppen. I relativa tal gav klometiazol en 37-procentig förbättring, säger Nils-Gunnar Wahlgren, som var internationell koordinator för studien.
Betydelsen av fyndet kan inte ännu fullt avgöras, eftersom det gjordes i en subgruppsanalys. Fyndet följs nu upp i en ny studie där 1 200 patienter med omfattande hjärninfarkter kommer att ingå. Medlets säkerhet vid blödningar, och i kombination med t-PA kommer också att studeras.
Flera olika företag utvecklar substanser som motverkar den skadliga effekten av ökad glutamatfrisättning. Cerestat är ett exempel som har prövats i fas III på patienter upp till sex timmar efter strokens debut, men studien är nu vilande.
AR-R 15896 AR är en NMDA-receptorantagonist som testas av Astra i fas II-försök. Denna provas för infusioner som kan pågå i tre dygn.

Bekämpar radikaler
Fria syreradikaler bildas i större omfattning i vävnad där syretillförseln bromsas. Normalt finns så kallade scavengers som katalyserar radikalerna till harmlöst vatten. Men när nybildningen av radikaler blir för stor hinner de inte med.
NXY-059 är beteckningen på en så kallad nitron som utvecklas av Astra. Den ska spåra upp fria syreradikaler och oskadliggöra dem. Substansen provas för närvarande i fas I-studier.
Citikolin är ett oralt läkemedel som redan används i ett trettiotal länder och som ska kunna ges upp till 24 timmar efter inledningen av en stroke. I en japansk studie där 267 ischemiska patienter ingick halverades mortaliteten inom ett år bland dem som fick aktiv behandling.
Substansen tros verka genom några olika mekanismer. Dels återställer den balansen av fria fettsyror vilket begränsar omfattningen på hjärninfarkten. Dessutom gynnas cytidin och kolin, som båda är nödvändiga för uppbygget av nervcellernas membraner. Citikolin stimulerar också syntesen av acetylkolin, en signalsubstans som hör samman med hjärnans kognitiva funktion.

Återinlärningen kan hämmas
Det finns faktiskt också en negativ sida av de neuroprotektiva läkemedel som provas. Hjärnan har en stor förmåga att återhämta sig efter en begränsad hjärninfarkt. Funktioner som fanns i områden som slogs ut vid infarkten kan övertas av andra. Exempelvis amfetamin kan vara gynnsamt i återinlärningen.
En patient som får partiella förlamningar eller bortfall av talet kan ofta rehabiliteras avsevärt. Det är det yttre tecknet av hjärnans reparerande funktioner.
Men vissa neuroprotektiva substanser som bromsar eller stoppar den biokemiska kaskaden efter en stroke tycks även stoppa återinlärningen.
En avgörande faktor hur väl återinlärningen lyckas är graden av aktiv rehabilitering och hur stimulerande patientens omgivning är.
? Det verkar så att trivseln egentligen är viktigare för återinlärningen än den specifika muskelträningen. Bland annat ser man goda effekter av de särskilda strokeenheter som byggts upp runt om i landet. Man talar faktiskt om effekten av en så kallad ?berikande omgivning?, säger Nils-Gunnar Wahlgren. 

Patienter med stroke eller transitorisk ischemisk attack, TIA löper en kraftigt ökad risk att insjukna i en ny hjärn- eller hjärtinfarkt. De kardiovaskulära riskfaktorerna är ännu inte utvärderade på samma sätt som riskfaktorer vid hjärtinfarkt och angina pectoris  Forskningen på sekundärprevention av stroke ligger cirka tio år efter motsvarande forskning kring hjärtsjukdomar.
? Detta är en paradox om man ser det ur folkhälsoperspektiv, säger docent Folke Lindgärde vid Universitetssjukhuset MAS i Göteborg. Stroke är samhällets ekonomiskt dyraste sjukdom och många kan räddas med sekundärpreventiv behandling.
Cerebrovaskulär sjukdom är i regel uttryck för en generell hjärtkärlsjukdom och riskbeömningen görs därför enligt samma riktlinjer som för hjärtkärlsjukdom. Med antikoagulantia, karotiskirurgi och acetylsalicylsyra kan man rädda 1 300 personer från nya kärlkatastrofer inom en tvåårsperiod, vilket innebär en kraftig vinst för samhället. Sekundärprofylaxen utformas individuellt baserat på faktorer som ålder, blodtryck, lipidnivåer och homocysteinvärden.

Världens vanligaste läkemedel
Nästan alla patienter som haft en stroke eller TIA skrivs idag ut med acetylsalicylsyra och cirka 20?30 procent av patienterna som insjuknar i stroke står redan på behandling med ASA.
ASA är ett av världens vanligaste läkemedel och har i genomförda studier medfört en riskreduktion för att insjukna med nya vaskulära symtom med cirka 25 procent, lika för män och kvinnor. ASA har visat sig vara effektivt både vid låga och höga doser och för långtidsbehandling rekommenderas ASA i dosen 75 mg/dag.
Samtidigt är det dokumenterat att ASA inte ger effekt hos ett stort antal patienter. En studie har visat att cirka 30?35 procent inte svarar på behandlingen genom att normalisera den ökade trombocytaggregationen. Patienterna följdes under två år och bland de som hade svarat på ASA-behandlingen var det 4 procent som fick hjärtinfarkt eller stroke. I den grupp som inte svarade på behandlingen var det däremot 40 procent som fick en ny stroke eller hjärtinfarkt.
? Det är dramatiska skillnader, säger Folke Lindgärde. Jag har alltid förundrats över att man inte kontrollerar behandlingseffekten av ASA på samma sätt som när man ger patienten antikoagulantia.
Han menar att vi måste skaffa testmetoder som kan användas för att se hur trombocyterna agerar och där finns det redan ett antal metoder som nu bör utvärderas.
? ASA är grundbehandlingen för sekundärprevention av stroke och kan användas på 60 procent av patienterna med ett gott resultat och där finns ingen möjlighet att konkurrera, säger Folke Lindgärde.

Alternativ till ASA
Vad finns det då för alternativ till ASA? Förra året kom två stora studier ESPS-2 och CAPRIE som visar att det finns säkra och effektiva alternativ i form av dipyridamol och klopidogrel till patienter som inte tål ASA som profylax. Även tiklopidin har visat effekter som kan jämföras med ASA, men användningen begränsas av dess biverkningsprofil med risk för allvarlig benmärgspåverkan hos cirka en procent av patienterna.
I ESPS-2 ingick 6 602 patienter som haft stroke eller TIA. Det riskmått man använde var stroke eller dödsfall under uppföljningsperioden i två år. Studien visade att ASA enbart reducerar risken för slaganfall med 13 procent och dipyridamol reducerar risken med 15 procent. En kombinerad behandling med ASA och dipyridamol gav en riskminskning med 24 procent. Men man måste sätta ett frågetecken för resultatet eftersom det vid en revision visade sig att ett stort antal personer vid ett av de centra som ingick i studien var påhittade.
I CAPRIE jämfördes klopidogrel, som ännu inte godkänts i Sverige, och ASA. Närmare 20 000 patienter följdes under två år och förekomst av hjärtinfarkt samt ischemisk stroke eller vaskulär död registrerades. Klopidogrel gav en liten men signifikant säkerställd bättre effekt än ASA. Resultaten innebär i absoluta tal att man måste behandla 200 med klopidogrel i stället för ASA för att rädda en. Men det är fler i ASA-gruppen som slutar på grund av gastrointestinala biverkningar. Om det är mer effektivt i ett oselekterat patientmaterial är dock osäkert.

Metaanalyser ger svar
Alla sekundärprofylaktiska studier med trombocytaktiva medel analyseras nu i Antiplatelet Trialists Cooperation, APCT där man har samlat resultaten från 18 studier. 15 av dessa studier, baserat på 11 000 individer, gäller slaganfall. De visar en genomsnittlig riskreduktionen på 0,1 procent eller att man måste behandla 100 individer med trombocytaktiva medel för att rädda en från att få slaganfall.
? Studierna visar är att många skulle klara sig lika bra utan behandling och att signifikant fler i de flesta studier har nytta av behandling, men en del skadas också, säger Lars Jansson, Malmö Universitetssjukhus MAS. Det måste vara vår ambition att försöka förbättra precisionen i skattningen av resultat, att inte bara få fram verksam behandling utan också att styra den till rätt patienter.
Man bör ta reda på vem som har nytta av behandlingen och vem som löper störst risk att drabbas av biverkningar. En aspekt som man bör ta hänsyn till är om behandlingen påverkar mortaliteten, menar Lars Jansson.
? Om man bara påverkar förekomsten av vaskulära insjuknanden, men inte förlänger livet, har man då gjort något gott för patienterna? Den stora nyheten med statinerna är just detta att man har påverkat dödligheten, säger han.
Den fråga som kommer att bli aktuell när klopidogrel är registrerat är om man skall välja det före kombinationen av dipyridamol och ASA. Lars Jansson menar att det inte går att jämföra med existerande studier, det krävs en ny klinisk studie.

Blodtrycksbehandling
Det finns mycket att vinna genom att minska blodtrycket, både vid primär- och sekundärprofylax av stroke. Det visar en stor metaanalys av 17 randomiserade studier med 50 000 individer i en ålder upp till 84 år. Den genomsnittliga blodtrycksnedgången var 12 mm Hg cystoliskt och
6 mm Hg diastoliskt blodtryck. I studien får man en riskreduktion med 35-40 procent vare sig man har högt eller lågt blodtryck när studien startade. Resultaten är också desamma vare sig man är ung eller gammal eller om det är primär eller sekundärprevention. Men den absoluta effekten är naturligtvis störst vid sekundärprevention.
Majoriteten av de som drabbas av ischemiskt stroke har emellertid ett blodtryck som ligger inom det område som definieras som normalt. Det finns några sekundärpreventiva studier som inkluderar strokepatienter med normalt blodtryck. En metaanalys av dessa studier visade att blodtrycket reducerades med i genomsnitt 7 mm Hg cystoliskt och 4 mm Hg diastoliskt under tre år vilket resulterade i en riskreduktion på 19 procent.
En stor europeisk studie med 6 000 patienter har startats för att undersöka om man får samma kliniska effekt på insjuknandet i stroke om man sänker blodtrycket inom normalområdet.
Det generella behandlingsmålet i Sverige är att blodtrycket skall ligga under 160/90 hos de som är 70 år eller äldre. WHO har gått ännu längre och rekommenderar att det skall ligga under 140/90. 
Diuretika och betablockerare har väldokumenterade effekter. Inom en snar framtid kommer resultaten från studier med kalciumantagonister och ACE-hämmare.
? Där är framför allt ACE-hämmare intressanta om man tar hänsyn till vad som händer med det cerebrala blodflödet, säger Folke Lindgärde.

Lipidbehandling även vid stroke
För de flesta framstår det inte som naturligt att behandla strokepatienter med lipidbehandling. De epidemiologiska data som visar att kolesterolkoncentrationen har betydelse för uppkomst av mindre ischemiskt slaganfall och TIA är mycket svagare än för hjärtinfarkt och angina pektoris. En studie i Köpenhamn med 20 000 individer visade att de som hade kolesterolnivåer över 9 mmol/liter har en ökad risk att insjukna i stroke efter några år. Det visades också i en metaanalys, där kom man fram till att nivåer över 5,7 mmol/liter utgör en risk.
Studierna visade att även andra lipider, framför allt triglycerider, har en effekt som är ännu tydligare än för totalkolesterol och att den är direkt kopplad till dosen.
De två sekundärpreventiva kardiologiska studierna 4S och CARE visar en 30 procentig reduktion av stroke vid statinbehandling. Slaganfall var en av många bidiagnoser som analyserades i studierna och man får ta resultaten med en nypa salt. Men resultaten i båda studierna är enhetliga och desamma vare sig man väljer simvastatin eller pravastatin.
? Arterosklerossjukdomen är en generell sjukdom, vilket visades tydligt i 4S studien, säger Anders Olsson vid Universitetssjukhuset i Linköping. Lipidbehandlingen riktar sig mot alla artärbäddar och man fick samma reduktion av perifer artärsjukdom som för stroke.
Nyligen kom den första metaanalysen på statinbehandling. Den visade en minskning av strokerisken vid primärpreventiva studier med 15 procent och vid sekundärprevention med 31 procent.
Statinbehandling kan bli en värdefull preventiv åtgärd mot slaganfall, menar Anders Olsson. Det är idag väl dokumenterat att statin kan förebygga ischemisk hjärtsjukdom och nu behöver det studeras ytterligare på patienter med cerebrovaskulär sjukdom som primärdiagnos.
? Om man ser det ur patientens perspektiv så är ASA en relativ lätt behandling att genomföra och den är billig. När det gäller antikoagulantia är det helt andra överväganden man måste göra genom att patienterna måste kontrolleras, säger han.
Det spelar också stor roll om det är en  hjärninfarkt eller hjärnblödning. Det har visats i flera studier att det är farligt att sänka lipidhalten vid hjärnblödningar.

Homocystein
På senare år har homocystein seglat upp som en riskfaktor för hjärtinfarkt och stroke. De studier som är gjorda har visat varierande resultat när det gäller sambandet med stroke och kopplingen är hittills mer övertygande när det gäller hjärtsjukdom.
Det finns många studier som visar att det är vanligt med förhöjda homocysteinvärden hos patienter som drabbats av slaganfall, omkring 20?40 procent har förhöjda värden. Orsaken till förhöjda homocysteinvärden kan vara B12-brist, folatbrist, njursjukdom, manligt kön, hög ålder eller genetiska orsaker.
Det har också visats att homocystein inte skall mätas i akutskedet då det kan ge falskt sänkta värden. När skall man då behandla ett förhöjt homocysteinvärde? Först skall grundorsaken behandlas om det är möjligt, menar Arne Lindgren, Universitetssjukhuset i Lund. Ännu finns det inte några säkra bevis på att behandling har effekt och man kan spekulera i om det verkligen är homocystein som är en riskfaktor eller om det markerar för något annat.
? Men när vi har möjlighet att behandla detta på ett så enkelt sätt som med låga folatdoser så tycker jag att det är något man bör överväga, säger han. Om man har ett lätt förhöjt homocysteinvärde kan man börja med en låg dos folsyra och gå upp i dos om det inte ger effekt.

Mest nytta?
Den förebyggande behandling av patienter som genomgått stroke eller TIA bör påbörjas på sjukhuset i samband med den akuta behandlingen. Den skall både omfatta åtgärder mot riskfaktorer som speciella behandlingsmetoder. Generellt är det högriskindivider som lämpar sig bäst för sekundärprevention av stroke.
? Idag finns det verksam blodtrycksbehandling, det finns verksam lipidbehandling, det finns verksam trombocytaktiv behandling, men frågan är om vi utnyttjar det på ett sätt så att den blir effektiv, säger Folke Lindgärde. Hur många individer med hypertoni är adekvat trycksänkta? Hur många svarar inte på ASA-behandling? Hur många är det som inte tar sina läkemedel? Det handlar om att göra behandlingen mer effektiv och där vet vi inte vad de läkemedel vi har idag kan ge om de utnyttjas rätt.

Att hitta akutbehandling för stroke som fungerar har visat sig vara en av medicinens stora utmaningar. En efter en har tidigare använda substanser och nya idéer visat sig vara, i bästa fall, verkningslösa, i vissa fall direkt skadliga.
? Akut slaganfall är ett mycket svårt område, säger Kjell Asplund, professor och överläkare i medicin vid Norrlands Universitetssjukhus. Mängder av substanser har fungerat utmärkt på försöksdjur, men ingenting har fungerat tillfredsställande när man sedan har överfört det på människa.

Många bakslag
Det man vill åstadkomma med behandlingen av den akuta hjärninfarkten är primärt att lösa upp blodproppen. Heparin är ett blodförtunnande läkemedel som tidigare har använts mycket i behandlingen av den akuta fasen av hjärninfarkt. Men den stora randomiserade IST-studien (?International Stroke Trial?) kunde sommaren 1997 visa att behandling med heparin inte gav några positiva resultat alls. Visserligen kunde man visa en icke-signifikant minskning av dödsfallen och en signifikant minskning av återkommande infarkter, men det uppvägdes helt av en motsvarande ökning av antalet hjärnblödningar efter behandlingen.
Streptokinas, som använts mycket framgångsrikt vid behandling av akuta hjärtinfarkter, har också provats för att behandla akut hjärninfarkt, men har fått strykas från listan på potentiella stroke-behandlingar av samma skäl.
Ett ljus tändes i mörkret när en amerikansk studie 1995 visade att intravenöst givet rekombinant vävnadsplasminogen-aktivator, t-PA, gav ett positivt resultat under förutsättning att det gavs inom tre timmar efter infarkten och att patienterna datortomograferats för att utesluta blödning eller en utbredd infarkt. FDA godkände terapin i USA, men en liknande studie utförd i Europa, där man gav t-PA inom sex timmar efter infarkten, visade istället på allvarliga biverkningar. Tre gånger så många patienter drabbades av hjärnblödning i behandlingsgruppen som i placebogruppen (var femte patient fick blödningar!). Akutbehandling med t-PA har därför ännu inte godkänts i något europeiskt land.

Välja bort riskgrupper
Man såg visserligen en ökad dödlighet i behandlingsgruppen med t-PA i den europeiska studien, men de som överlevde behandlingen klarade sig bättre sedan. Det verkar alltså vara en fråga om att välja ut rätt patienter. Något som definitivt inte är lätt, enligt Kjell Asplund.
? Det är en enorm svårighet att avgöra vilka som kan ha nytta av trombolysbehandling med t-PA, säger han.
Nyligen avslutades datainsamlingen i en andra europeisk studie på akutbehandling med t-PA. Resultaten ska sammanställas och kommer att redovisas under hösten 1998. Den nya strategin är att ta bort alla som riskerar att drabbas av blödningar för att erhålla enbart de positiva effekterna av t-PA-behandlingen.
Kjell Asplund sitter med i säkerhetskommittén som utvärderar studien och han är försiktigt optimistisk kring resultatet. Åtminstone vad det gäller säkerheten.
? Än så länge har vi inte sett några resultat som tvingat oss att avbryta studien, säger han.

ASA enda bevisade medlet
Den enda läkemedelsbehandling vid akut stroke som kan sägas vila på vetenskaplig grund är egentligen acetylsalicylsyra. Effekten är dock liten ? det har visats att acetylsalicylsyra minskar risken att avlida med tio procent. Och acetylsalicylsyra ska bara användas på patienter som drabbats av hjärninfarkt. Att ge acetylsalicylsyra till patienter med hjärnblödning kan öka blödningen och göra mer skada än nytta.
Trots att den enda behandlingen som står till buds är acetylsalicylsyra är det av yttersta vikt att en patient som drabbats av stroke kommer till sjukhus snabbt, enligt Kjell Asplund.
? Det är klart att det låter paradoxalt när vi påstår att det är mycket viktigt att patienterna kommer in till sjukhuset snabbt när vi ändå bara har Magnecyl att ge dem, säger han. Men det har visat sig att de som kommer in snabbt har en mycket bättre prognos. Det kan t ex bero på att de råkar inkluderas i en studie där behandlingen ger nytta, eller på att de har en subaraknoidalblödning  som går att be-handla kirurgiskt.
Det pågår just nu en diskussion om man ska göra en nationell kampanj för att informera allmänheten om vikten av att ta sig till sjukhus snabbt. Men Kjell Asplund tycker att det är lite för tidigt att gå ut med en så bred rekommendation nu och ser därför helst att kampanjen väntar ett tag.
? Jag tycker att vi ska spara på krutet tills vi har en effektiv behandling att erbjuda, säger han. Annars kan vi lätt riskera en ?Peter-och-vargen-effekt?. 
 

Stroke, eller slaganfall, är den allra dyraste kroppsliga sjukdomen i Sverige. 1992 gjordes en beräkning som visade att behandling och omhändertagande av stroke-patienter kostade samhället 10,5 miljarder kronor. Och trots att omhändertagandet och behandlingen har blivit bättre ? vilket resulterat i kortare vårdtider ? så ligger kostnaden kvar på ungefär samma nivå idag, tror Kjell Asplund, professor och överläkare i medicin vid Norrlands Universitetssjukhus och en av landets experter på området. Orsaken är att fler och fler drabbas av stroke.
? Antalet personer som drabbas av slaganfall ökar hela tiden, säger han. Risken att drabbas är fortfarande densamma, men det ökande antalet äldre i samhället resulterar i att fler drabbas.
Behandlingsresultaten är dock betydligt bättre idag än bara för tio år sedan. Det är långt färre som dör och betydligt fler som kan klara av sitt dagliga liv med liten eller ingen hjälp. Statistiken visar att av de cirka 30 000 personer som drabbas av stroke årligen dör cirka 15 procent inom en månad och totalt 25-30 procent avlider inom ett år. Av de som överlever kan dock tre fjärdedelar mer eller mindre klara sig själva och i många fall till och med återgå till ett full normalt liv. Medan cirka en fjärdedel av de överlevande måste få hjälp av hemtjänst eller vårdas på institutioner och det är naturligtvis institutionsvården som står för de stora kostnaderna i samband med sjukdomen.

Hjärninfarkt vanligast
Stroke är egentligen ett samlingsnamn för alla hjärnans kärlsjukdomar och kan grovt delas upp i hjärninfarkter och hjärnblödningar.
Den i särklass vanligaste formen av stroke är hjärninfarkt, d v s när en propp täpper till ett kärl i hjärnan så att blodförsörjningen till det område i hjärnan som kärlet normalt försörjer med blod stoppas. Infarkterna står för 85 procent av alla stroke-fall.
? Resultatet av en infarkt blir att hjärncellerna i det direkta området dör inom 5-6 minuter, men det större randområdet som delvis försörjs av andra blodkärl kan fortsätta att leva i många timmar, till och med dagar efter infarkten. Det är hjärncellerna i detta området som man inriktar sig på att rädda vid akutbehandlingen av stroke, säger Kjell Asplund.
Propparna som sätter sig i hjärnan är ofta blodkoagel som kommer antingen från hjärtat eller från halspulsådern. De transporteras med blodet in i de allt smalare kärlen i hjärnan och fastnar så småningom och ger upphov till en infarkt.
En lindrigare variant av störd blodförsörjning ? och många gånger ett förebud om en riktig infarkt ? är så kallade transitoriska ischemiska attacker, TIA, vilket orsakas av små övergående proppar i hjärnan.
Även de flesta hjärnblödningar beror på åderförkalkade kärl som sedan brister inne i hjärnan, medan cirka en tredjedel av alla blödningar är orsakade av aneurysm, ett slags åderbråck som brister och resulterar i en subaraknoidalblödning på hjärnans yta.

Hypertoni ökar risken
Trots att risken att drabbas av stroke är 50 procent högre för män som för kvinnor är det ändå ungefär lika många män och kvinnor som drabbas i Sverige. Detta, till synes paradoxala utfall, beror på att det finns betydligt fler kvinnor i hög ålder än vad det finns män ? något som ökar jämlikheten i statistiken. Risken att drabbas av stroke ökar också drastiskt med åldern. För vart 20:e år efter 50 års ålder tiodubblas risken.
? Det är alltså tio gånger så hög risk att drabbas i 70-års åldern som i 50-års åldern och hundra gånger så hög risk om man kommit upp över 90, säger Kjell Asplund.
Det finns också geografiska skillnader som ingen ännu kan förklara. Det är t ex 50 procents högre risk att drabbas av stroke om man bor i norra Sverige jämfört med om man bor i södra.
Bland de riskfaktorer som det går att behandla är högt blodtryck och diabetes, både typ I och typ II, de viktigaste att få kontroll på. Risken för stroke ökar linjärt med stigande blodtryck, både systoliskt och diastoliskt, och diabetes tredubblar risken att få hjärninfarkt.

Rökstopp lönar sig
Rökning fördubblar risken och det lönar sig alltid att sluta röka. Två år efter rökstoppet har risken minskat betydligt och tio år efter rökstopp är riskökningen på grund av rökningen, i princip, noll.
Tidigare hjärtsjukdom är också en stor riskfaktor där akuta hjärtinfarkter kan ge upphov till koagel som bryts loss och transporteras upp till hjärnan och korkar igen kärlen. På samma sätt kan förmaksflimmer orsaka att blodet stagnerar i förmaket, koagulerar för att sedan brytas loss och föras upp till hjärnan.
En av de nyare och mer kontroversiella riskfaktorerna för stroke är förhöjda halter av homocystein. Homocystein-överskott har visats vara en klar riskfaktor för hjärtinfarkt, men Kjell Asplund tror inte att det har lika stor betydelse vid stroke. Men han framhåller att det råder delade meningar om homocysteinets betydelse.
? Frågar du tio experter så kommer du inte att få ett entydigt svar på frågan, säger han.

Alkohol i rätt dos skyddar
Det har också visat sig att personer som utsätts för svår psykosocial stress som t ex en skilsmässa, en nära anhörigs död eller besked om att de ska in i fängelse har en 50 procentigt högre risk att drabbas.
Däremot är det visat att alkohol i måttliga mängder minskar risken att drabbas av stroke. Sambandet mellan alkoholintag och stroke-risk beskrivs av en så kallad j-formad kurva vilket innebär att de som aldrig dricker alkohol och de som överkonsumerar har högst risk medan de som dricker alkohol i mängder däremellan har den lägsta risken.
Alkoholens skyddande effekt innebär dock ett informationsproblem menar Kjell Asplund eftersom det har visat sig att de personer som har lägst risk att drabbas av stroke är de som dricker en till fyra ?drinks? per dag. Och en ?drink? är i det här fallet detsamma som ett glas vin eller öl eller en liten snaps. Att propagera för att männi-skor bör dricka fyra glas vin, fyra öl eller åtta centiliter starksprit per dag är dock något som knappast skulle falla väl ut i Sverige, menar Kjell Asplund.
? Det är inget lätt budskap att föra ut eftersom det samtidigt är ur denna grupp som alkoholister rekryteras, säger han.
Det skandinaviska dryckesmönstret komplicerar dessutom situationen ytterligare, för när Kjell Asplund säger ?per dag? så menar han inte någon statistisk snittsiffra över den totala veckokonsumtionen utan faktiskt per dag. Att, på skandinavisk maner, ?spara? hela veckodosen till fredag och lördag är inte att rekommendera eftersom akut alkoholintoxikation, d v s en fylla, dramatiskt ökar risken att drabbas av stroke med mellan fyra och 20 gånger.
? Yngre friska män drabbas av slaganfall nästan bara på fredag och lördag kväll, säger Kjell Asplund.

Norden har bästa vården
Kjell Asplund är aktiv i WHO:s projekt för övervakning av kardiovaskulära sjukdomar, det så kallade WHO MONICA-projektet, som också följer upp behandlingsresultaten av stroke-behandling i olika länder. Där har det framkommit att Norden har ett mycket bra omhändertagande av sina stroke-patienter vilket visar sig i att dödligheten i akutskedet genomgående är lägst i världen här i Norden.
? Ingenstans är vården så välorganiserad och vårdresultaten på så god nationell nivå som i de nordiska länderna, säger han. I Sverige kommer cirka 60 procent av alla patienter till speciella stroke-enheter ? vilket är bäst i världen ? och stroke-enheterna har visat sig ge en klart bättre prognos för överlevnaden.
Men det är egentligen inte på grund av några nya medicinska landvinningar som behandlingsresultaten blivit bättre de senaste tio åren utan det handlar mer om så kallade mjuka faktorer, menar Kjell Asplund, som tidigare rehabilitering, tidigare inkoppling av familjen och ett allmänt bättre omhändertagande.
? Nu har alla patienter tillgång till vård av bra kvalitet med kunnig och engagerad personal och det har gjort stor skillnad, säger han. 

Omeprazolmolekylen i Astras Losec finns i två spegelvända former, så kallade enantiomerer. Den ena av dessa två enantiomerer, (S)-omeprazol eller det som Astra offentligt kallar perprazol ? trots att namnet ännu inte är godkänt av WHO ? har en fördelaktigare farmakokinetik som teoretiskt skulle kunna ge den en bättre effekt i vissa individer.

Metaboliseras långsammare
Det som skiljer de båda enantiomererna åt är att (R)-omeprazol metaboliseras ungefär tre gånger snabbare än (S)-omeprazol vid den så kallade första-passagen genom levern. Detta gör att betydligt mycket mindre (R)-omeprazol når ut i blodet jämfört med (S)-omeprazol.
Men att olika enantiomerer har olika farmakokinetisk profil är snarare regel än undantag. Och vore det bara så att den ena enantiomeren metaboliserades tre gånger så fort så skulle man enkelt kunna justera detta genom att höja dosen av den enantiomeren och de skulle vara exakt likvärdiga.
Istället handlar det om sättet på vilket dessa enantiomerer metaboliseras och om biologiska skillnader mellan oss människor.

Ojämnt fördelat enzym
Förutom att (R)-omeprazol metaboliseras tre gånger så snabbt som (S)-omeprazol vid första-passagen genom levern så utförs denna metabolism, nästan uteslutande av ett enda enzym ? CYP 2C19.
Det som ställer till problem för dagens Losec är att CYP 2C19 inte är jämnt fördelat i alla människor utan det finns en genetisk variation bland oss. Detta gör att, i en västerländsk population saknar tre procent båda generna för enzymet och är så kallade långsamma metaboliserare, 30 procent har endast den ena av generna och har en snabbare metabolism än de långsamma och 67 procent har båda generna som kodar för enzymet och har, i snitt, den allra snabbaste metabolismen, men här finns en ganska stor spridning.

Supersnabba får dålig effekt
Eftersom (R)-omeprazol i så hög utsträckning metaboliseras av CYP 2C19 som är så ojämnt fördelat i befolkningen blir den faktiska plasmakoncentrationen av omeprazol väldigt varierande när man ger den blandning av (R)- och (S)-omeprazol som finns i dagens Losec.
Det är de allra snabbaste metaboliserarna bland de 67 procenten snabba som ställer till problem. Eftersom de eliminerar (R)-omeprazol med en så extremt hög hastighet riskerar de att få en för låg koncentration av omeprazol vid parietalcellen där läkemedlet ska göra nytta.
Genom att (S)-omeprazol inte metaboliseras med samma höga hastighet och inte i samma utsträckning enbart av CYP 2C19 så blir variationerna mellan olika människor teoretiskt betydligt mindre, och andelen patienter som svarar på behandlingen betydligt fler.
? Vi räknar med att 75?80 procent av patienterna kommer att svara på behandling med perprazol, jämfört med de 65 procent som idag svarar på Losecbehandling, säger Martin Niklasson, VD för Astra Hässle.
Men detta återstår för Astra att bevisa i de kliniska studier som just nu pågår. Astra räknar med att ha alla data klara och kunna lämna in en ansökan om godkännande till sommaren 1999. n

Förra året sprängde Astra miljarddollargränsen i och med att företaget lade ut 1,1 miljarder dollar (9 miljarder kronor) på forskning och utveckling. Vid ett möte i London i slutet av januari redovisades för första gången företagets satsningar inom samtliga produktområden vid ett och samma tillfälle.
Mötet, som framför allt riktades till aktiemarknadens aktörer, handlade mycket om hur Astra ska fortsätta vara ett ekonomiskt starkt företag efter sekelskiftet när patenten för Losec börjar löpa ut och den generiska konkurrensen börjar. Losec står för närmare hälften av företagets försäljning, något som självfallet är en svaghet för Astra.
Det är lätt att dra paralleller till föregångarna på magsårsområdet, Tagamet och Zantac. I båda fallen rasade försäljningsvärdet direkt när produkterna inte längre skyddades av patent. Astra hävdar att sådana jämförelser inte är adekvata.
? Det finns avgörande skillnader. För det första har Losec ett starkare läge när det gäller hela patentskyddet. För det andra så efterträddes H2-blockarna av protonpumpshämmare. Vi kan idag inte se att någon ny farmakologisk behandling utvecklas som kan utmana protonpumpshämmarna på världsmarknaden, sade Håkan Mogren, VD för Astra, på mötet i London.

Flera nya syrahämmare
Astra har framgångsrikt kunnat utvidga användningen av Losec sedan den ursprungligen lanserades med en smal indikation (se Läkemedelsvärlden nr 2-98 sidorna 20?21). Företaget utnyttjar sitt kunnande inom syrahämning att ta fram produkter som kan befästa företagets ställning inom mage-tarmområdet.
Under februari i år lanserades tablettformen MUPS av Losec. Företaget utvecklar ytterligare en läkemedelsform, en brustablett som ska underlätta för patienter som har svårt att svälja kapseln eller MUPS-tabletten.
Brustabletten befinner sig i tidig klinisk fas och Astra planerar att skicka in ansökningshandlingar för registrering under första kvartalet 1999.
Dessutom tar Astra Merck i samarbete med Procter & Gamble fram klinisk dokumention för receptfria indikationer av Losec MUPS avsedd för den amerikanska marknaden.

En ny generation
Det har rått förvirring omkring ?den nya Losec?, perprazol. Substansen är den ena (S-formen) av de två optiska isomerer av omeprazol som ingår i Losec. Astra har ännu inte fått namnet perprazol godkänt av WHO (se Läkemedelsvärlden nr 11-97, sidan 7).
Astra hävdar att perprazol är en ny generation av syrapumpshämmare. Som underlag för bakomliggande patent för företaget fram att de alkaliska salterna av perprazol är nya och ger signifikanta fördelar jämfört med tidigare publicerade.
? Om histamin-2-receptorantagonister hjälper 45 procent av patienter med reflux så hjälper första generationens protonpumpshämmare 65 procent. För perprazol gäller att 75?85 procent av patienterna blir hjälpta, sade Martin Nicklasson, VD för Astra Hässle, på mötet.
För närvarande pågår 14 fas II/III-studier med totalt knappt 10 000 patienter. Astra planerar att kunna lämna in ansökan om registrering för perprazol i mitten av 1999.
En egenskap hos omeprazol är att molekylens bindning till H+, K+-ATP-as i magsäckens syraproducerande parietalceller i princip är irreversibel. Genom att ta fram en ny reversibel protonpumpshämmare med svagare bindning hoppas Astra kunna skräddarsy ett läkemedel för symtomatisk behandling av refluxsjukdom, både för långtidsterapi och vid behov. Företaget testar en huvudkandidat, men har inte slutgiltigt valt molekyl för den fortsatta utvecklingen.
Astra provar dessutom ett annat angreppssätt mot reflux. Hos patienter med refluxsjukdom har man funnit att den övre magmunnen sluter sig långsammare efter en måltid. I djurförsök har man sett att substansen H 405/02 påskyndar magmunnens stängning.

Bredd mot stroke och smärta
Astra lämnade information om tre nya produkter avsedda för behandling av stroke. Alla tre är så kallat neuroprotektiva, det vill säga att de syftar till att begränsa skadorna i hjärnan efter ett slaganfall.
Längst har utvecklingen kommit av klometiazol, som under produktnamnet Zendra beräknas nå marknaden kring sekelskiftet. (För ytterligare information se temat i detta nummer av Läkemedelsvärlden.)
Smärta utgör klassisk mark för Astra. Försäljningen av Xylocain ökar fortfarande trots att läkemedlet har ett halvt sekels historia bakom sig. Förra året lanserades anestesimedlet Naropin, som är tänkt att ersätta bupivakainer. Astra har förväntningar på att 72-timmars postoperativa infusioner ska öka försäljningen av Naropin kraftigt.
En motgång har företaget noterat när det gäller sameridin, som har både lokalbedövande och smärtlindrande egenskaper. Det skulle dels ge en blockad vid operation och lindra smärta efteråt. Tidigare hoppades Astra att sameridin skulle kunna lanseras år 2000.
? Men projektet är numera nedlagt. Vi har tagit ett steg tillbaka till laboratoriet, säger Carl-Johan Dalsgaard, VD för Astra Pain Control.
Inom smärtlindring finns stora otillfredsställda behov. Endast några få procent av patienter med inflammatorisk, reumatisk smärta och cancersmärta får idag en effektiv behandling utan besvärande bieffekter, hävdar Astra. Morgondagens smärtlindrare ska förhoppningsvis ge betydligt mindre biverkningar är dagens NSAID och opiater.

Utmanar morfin
Företaget har flera projekt på gång som kan leda till nya läkemedel åren efter sekelskiftet. LEF är en perifert aktiv
m-receptoragonist  som i avsevärt mindre omfattning än morfin passerar blod-hjärnbarriären. Astra tror att produkten, som ännu befinner sig i fas I är klar för godkännande år 2002.
Ungefär lika långt har utvecklingen kommit när det gäller LTA, en natriumkanalsblockerare för långvarig lokalbehandling. Den analgetiska effekten varar flera gånger  längre än för lidokain.
En annorlunda behandlingsprincip är cellterapi. Smärtlindring åstadkoms av substanser som utsöndras av binjureceller från kalv som stoppats in i en semipermeabel kapsel. Denna kan sedan implanteras i patientens ryggrad. De smärtlindrande substanserna (enkefaliner och katekolaminer som noradrenalin) sipprar ut från kapseln, men kroppens immunförsvar kommer inte åt kalvcellerna, som skyddas av den semipermeabla kapseln.
Cellerna, som ger smärtlindring i upp till ett halvår, har visat sig fungera väl även efter avslutad behandling. Cellterapin befinner sig i fas II och är avsedd för både smärta av cancer och med neuropatisk bakgrund.
Längre in i framtiden ligger ett projekt att utveckla en d-opioidreceptoragonist. Med en sådan substans vill man slå tre flugor i en smäll: cancersmärta, inflammatorisk smärta och neuropatisk smärta.

Ny inhalator behövs
Inom lungmedicinen finns en ökande insikt om att tidigt insatt förebyggande behandling kan bespara patienterna lidande. Även om man med steroider och
b-agonister kan hålla inflammatoriska tillstånd i lungorna stången finns en negativ utveckling med tiden.
Astmasjukdomen bidrar till att luftvägarna förändras irreversibelt. Det finns forskning som visar att astmabarn som tidigt får inhalerade steroider får en bättre utveckling av sina lungor jämfört med barn där steroider sätts in senare.
Inhalatorn Turbuhaler har varit en röd tråd inom Astra Dracos läkemedel mot astma och rinit. Men nästa generation steroider kräver andra tekniska hjälpmedel.
Rofleponidpalmitat är en ny steroid som företaget har i utveckling. Den ger samma effekt som budesonid i lägre doser. Denna kan dock inte utvecklas för Turbuhaler eftersom den är känslig för fukt, varför företaget tar fram en ny typ av inhalator. Rofleponid tas även fram i en sprayform för behandling av allergisk rinit.
Kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL, är ett svårt tillstånd som praktiskt taget enbart drabbar rökare. Utöver Pulmicort har Astra en ny substans som för närvarande testas i fas II-studier.

Ändrad hjärtkärlstrategi
Hjärt-kärlsjukdom är ett gammalt kärnområde för Astra där man har läkemedel mot högt blodtryck, angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, höga kolesterolvärden etc. Dagens läkemedel kommer ofta in sent i sjukdomsprocessen.
Forskarnas strategi är att morgondagens nya läkemedel ska vara verksamma i tidiga steg av sjukdomsutvecklingen; rubbningar i koagulation och fibrinolys, metabola störningar och immunologiska faktorer. Dessa utgör orsaker till ateroskleros som, om den inte kan hejdas, i sin tur leder till allt allvarligare konsekvenser för patienten.
En angreppslinje är att försöka motverka ateroskleros med ett immunmodulerande läkemedel. Med H327/86 har man sett en långsammare ateroskleros hos möss. I på-gående fas II-undersökningar på männi-skor studeras effekten på endotelfunktionen.
Mot ventromboser studerar Astra olika beredningsformer av antitrombotiska läkemedel i fas II. Man har funnit att melagatran och H376/95 är mer effektiva än heparin på att lösa upp blodproppar och att de är säkrare än både warfarin och heparin. En fördel är det breda terapeutiska fönstret, som förenklar övervakningen, vilket är både kostnadsbesparande och bekvämare för patienten.
I arbetet med läkemedel mot artärtromboser riktas intresset mot purinoceptorantagonister. Med sådana läkemedel kan man motverka bildningen av blodproppar och i förlängningen instabil angina och hjärtinfarkt.
Ämnesomsättningen, i synnerhet insulinets roll, har fått en växande betydelse för uppkomsten av aterosklerotisk sjukdom. Även Astra är inne på området med en substans som i försök på möss visat sig ha god effekt på insulinomsättningen och blodfettstatus utan att leda till viktökning. I början av nästa år beräknas fas I-studier på människa att komma igång.
Bland övriga läkemedel med stor ekonomisk potential kan ett medel mot osteoporos nämnas. Från det kanadensiska företaget Allelix har Astra inlicensierat ett paratyreoideahormon, PTH 1-84.
Effekten av dagens läkemedel mot osteo-poros uppstår främst genom att de motverkar urkalkningen av skelettet. I viss mån bygger dock exempelvis bisfosfonater även upp nytt ben hos patienterna. Men PTH sägs bygga upp nytt ben snabbare och bygga upp mer ben än annan behandling.
? Dessutom kan PTH användas i kombination med andra läkemedel och då åstadkomma bot från osteoporos, sade Sven Sjögren, projektansvarig för området inom Astra Hässle, på mötet i London. 

Den 20 januari blev det klart att Pharmacia & Upjohn verkställer sina sedan i höstas kända planer på att omstrukturera sin forsknings- och utvecklingsverksamhet. Företagets forskning i Sverige koncentreras till Stockholm och inriktas på diabetes och fetma, medan den farmacevtiska utvecklingsverksamheten flyttas till USA och Italien. Förhandlingar pågår mellan företaget och facket, men det står klart att 300 anställda i Stockholm och Uppsala kan komma att beröras. Uppgifterna om hur många som drabbas på utvecklingssidan varierar. Vid ett informationsmöte för de anställda nyligen framgick att uppemot 135 personer riskerar att bli övertaliga, eventuellt kan de dock bli överförda till andra uppgifter inom företaget. Göran Ando, vice VD och högste forskningschef i Pharmacia & Upjohn, uppger i Dagens Medicin att flyttningen av den farmacevtiska utvecklingen troligen kommer att beröra färre än 100 personer. Besked om exakt vilka sysselsättningseffekterna blir för forskningen och utvecklingen för Pharmacia & Upjohns svenska del kommer innan mars månads utgång, så snart samrådet mellan fack och arbetsgivare är avslutat.

Xalatan till Kalamazoo
Enligt vad Läkemedelsvärlden erfar kommer utvecklingen av inkontinensmedlet Detrusitol samt storsäljaren Xalatan mot grön starr att flyttas till Kalamazoo, USA. Kvar i Sverige blir bland annat Genotropinutvecklingen och verksamheten som avser näringslösningar som koncentreras till Uppsala (se tabell). Känt sedan tidigare är att Pharmacia & Upjohn säljer ut större delen av sin verksamhet vid Research Center i Lund till Active Biotech, exakt hur många som blir kvar efter övertagandet är ännu okänt. Pharmacia & Upjohn behåller dock två cancerprojekt, som flyttas till Italien.

Ser ingen framtid
för företaget
De forskare vid Pharmacia & Upjohn som Läkemedelsvärlden varit i kontakt med, har alla svårt att se logiken i beslutet att lokalisera forskningsverksamheten i Sverige till  Stockholm och koncentrera den farmacevtiska utvecklingen till USA och Italien.
? Med den kunskap jag har om företaget känns det här beslutet helt ofattbart, säger en forskare vid Pharmacia & Upjohn i Uppsala som vill vara anonym till Läkemedelsvärlden.
? De företagskulturella skillnaderna mellan Pharmacia- och Upjohndelen är för stora. I USA är det chefen som styr, och de anställda lyder. Det är mycket därför Upjohndelen inte har lyckats, men det inser uppenbarligen inte företagsledningen och istället gör man så här. Det är olustigt, men framför allt ointelligent.
? Bara om man har föreställningen att ?allt ska till USA, för allt är bättre där? går det att förstå beslutet. Det måste vara så man tänker. Nu ser jag egentligen ingen framtid för det här företaget längre.
? Hade man förstått rationalen bakom beslutet hade det kanske varit litet lättare att acceptera, säger en annan Pharmacia & Upjohn-medarbetare och berättar om den resultatlösa skriftväxling personalen haft med företagsledningen.
? När man ser vilka delar man tydligen har tänkt ha kvar i Uppsala, är det verkligen svårt att förstå talet om samordningsvinster.
Läkemedelsvärlden har förgäves försökt nå Göran Ando, vice VD och högste forskningschef i Pharmacia & Upjohn, för kommentarer. I tidigare pressmeddelanden och uttalanden från företagsledningen är huvudmotiveringen till omstruktureringarna att man på lång sikt vill konsolidera företagets forsknings- och utvecklingsverksamhet. Man anser att det finns för många anställda inom Pharmacia & Upjohns forskning och utveckling jämfört med konkurrerande företag.

Kortsiktigt och ogenomtänkt
Representanter för den politiska majoriteten i Uppsala tror dock inte att Uppsala som forskningsstad står och faller med Pharmacia & Upjohns forskning, men att konsekvenserna av de aviserade förändringarna ändå blir omfattande.
? Beslutet verkar kortsiktigt och ogenomtänkt. Det här innebär en stor kunskapsförlust för kommunen, säger Britt Löfgren, kommunalråd (v) i Uppsala. Men på sikt behöver det inte ha så stor betydelse för Uppsala som är en attraktiv kunskapsstad som ligger rätt till geografiskt och har universitetet.
Britt Löfgren tycker att kommunen gjort vad man kunnat för att förhindra flytten, och nämner bland annat kommunstyrelsens ordförande Lars-Olof Lindells fortlöpande kontakter med företagsledningen in i det sista.
? Men staten kunde ha gjort mer, man borde ha agerat genom sin styrelserepresentant, säger Britt Löfgren.
Annika Lindh, socialdemokratiskt kommunalråd, tycker inte att Pharmacia & Upjohn-orterna tävlat på samma villkor, och tror att det varit ett av skälen till att man nu prioriterar Kalmazoo före Uppsala.
? USAs motsvarighet till kommuner har möjlighet att gå in med subventioner för att få företag att etablera sig på orten, men det får ju en kommun inte göra i Sverige.
? Visst är det olyckligt att Uppsala tappar forskare, men det betyder inte slutet för Uppsala som forskningsstad. Jag tror trots allt det här kan föra något positivt med sig. En förhoppning är till exempel att Pharmacia & Upjohn-forskare som vill stanna kvar kommer att bilda avknoppningsföretag.

Plus minus noll?
Annika Lindh hoppas fortfarande att antalet arbetstillfällen på Pharmacia & Upjohn i Uppsala totalt sett ska kunna bibehållas.  
? Uppsala kommer ju att tillföras produktion, och från företagets sida har man satt som mål att det ska bli plus minus noll i slutändan vad gäller arbetstillfällen i Uppsala.
Det scenariot är dock långt ifrån något löfte från Pharmacia & Upjohns sida.
? Plus minus noll är målet, men det är ingenting som företaget kan garantera, säger Sören Densjö, informationschef på Pharmacia & Upjohn.
De exakta sysselsättningseffekterna kommer att bli klara innan det första kvartalets utgång. En förutsättning för fackets godkännande är att det nya forskningscentrum som planerats intill de nuvarande anläggningarna  i  Hornsberg i Stockholm verkligen byggs, något som dock kräver ett styrelsebeslut. I Dagens Medicin uppger Göran Ando att han tror att bygget kan komma igång under 1998, men något beslut finns alltså inte.
? Jag tror inte på att forskningsparken blir av förrän jag ser den, säger en Pharmacia & Upjohn-forskare till Läkemedelsvärlden.

Försvårat samarbete
Representanter för Uppsala universitet förde in i det sista överläggningar med Pharmacia & Upjohns forskningschefer Göran Ando och Les Hudson, men utan resultat. Vid landets enda farmacevtiska fakultet tror man inte att man förlorat sin samarbetspartner, men att samarbetet nu försvåras. Pharmacia & Upjohn har tidigare samarbetat framför allt med den medicinska fakulteten, men på senare år har man utökat samarbetet även med farmacevtiska fakulteten. Framför allt har man inriktat sig på avdelningen för galenisk farmaci, där man bland annat finansierar Göran Alderborns professur i farmacevtisk teknologi.
? Förutom det rent ekonomiska stödet har vi haft ett välfungerande informellt kunskapsutbyte med studiebesök, seminarier och diskussioner, och vi har ömsesidigt utnyttjat varandras labutrustning. Den geografiska närheten har varit en tillgång i detta samarbete, men nu finns det en uppenbar risk att samarbetet blir mindre effektivt, säger Göran Alderborn, prefekt och professor.
Göran Alderborn beskriver reaktionerna på avdelningen när planerna blev kända i höstas med ord som förvåning och bestörtning.
? Oron har märkts tydligast hos de doktorander som snart är klara. Det här innebär ju en klar försvagning av arbetsmarknaden för dem.

Tuffare arbetsmarknad
Lennart Paalzow, dekanus för farmacevtiska fakulteten, ser Pharmacia & Upjohns flytt som ett vetenskapligt slöseri.
? Jag kan inte se någon som helst vetenskaplig rational bakom det här. Det är mycket anmärkningsvärt att man väljer att flytta från Uppsala som har Sveriges enda farmacevtiska fakultet, en fakultet som dessutom har ett internationellt sett gott rykte, säger Lennart Paalzow.
Lennart Paalzow tror att Pharmacia & Upjohns neddragningar i kombination med de nya apotekarutbildningarna i Göteborg och Lund kan förändra den idag fördelaktiga arbetsmarknaden för apotekare.
? Mycket talar för att det på sikt kommer att examineras runt 380 apotekare varje år. Detta samtidigt som vi  förlorar en stor arbetsplats för farmacevter. I det perspektivet blir arbetsmarknaden för apotekare antagligen betydligt tuffare än idag. Studenterna har nog tyvärr anledning att oroa sig, säger Lennart Paalzow.
Liksom uppsalapolitikerna tror Lennart Paalzow att mindre företag kan komma att bildas av forskare från Pharmacia & Upjohn som vill stanna i Uppsala, och att universitetet nu får rikta in sig på  samarbete med dem.