Steg för steg gör nya läkemedel strokevården effektivare

Stroke tillhör de intensiva forskningsområdena inom medicinen. En rad nya läkemedel griper in i olika skeden av den komplexa biokemiska bild som uppstår i efterdyningarna efter ett slaganfall. Det ger läkarna bättre möjligheter att ge varje enskild patient en individuell behandling.

18 jul 2002, kl 23:26
0

Ett kännetecken för de närmaste åren är att det kommer att presenteras många studier av nya läkemedel mot stroke. Däremot är det inte troligt att något enskilt läkemedel kommer att revolutionera vården av strokepatienterna.
? Det handlar om stegvisa förbättringar inom de olika faserna av strokebehandlingen. Vi behöver en lång rad olika angreppssätt för att totalt förbättra prognosen för patienterna, säger Nils-Gunnar Wahlgren, docent och överläkare vid Neurologiska kliniken, Karolinska sjukhuset. Han är där funktionsansvarig för behandling av akut stroke.
Precis som vad gäller vid akut hjärtinfarkt är tidsfaktorn oerhört betydelsefull för utgången av en stroke, ett slaganfall. Ju tidigare behandlingen påbörjas ju bättre prognos för patienten. Ju snabbare terapi sätts in desto mer av hjärnvävnaden kan räddas.


Trombolys löser proppen
Den första aktiva åtgärden när väl diagnosen ischemisk stroke är ställd ? och blödning är utesluten ? är trombolys. Patienten behandlas med t-PA, en numera gentekniskt framställd substans (vävnadsplasminogenaktivator), som effektivt löser upp proppar i hjärnans kärl. Men denna behandling förutsätter att patienten snabbt kommer till sjukhus.
t-PA tillverkas av Boehringer Ingelheim och marknadsförs som Actilyse. Produkten är godkänd i Sverige på indikationerna akut hjärtinfarkt och massiv lungemboli. I USA är medlet även godkänt vid behandling av stroke inom tre timmar. I Europa är ansökan inlämnad enligt den centrala godkännandeproceduren med Tyskland som rapportörsland.
I september i år ska resultatet från en stor studie, ECASS-2, publiceras. Studien, som avslutades i januari, omfattar 600 patienter och omfattar behandling som sätts igång upp till sex timmar efter attacken.
? Resultaten härifrån kan väntas ha stor betydelse för hur användbart t-PA är vid akut stroke, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En avigsida med behandlingen är risken för blödningar. Det innebär att man först måste fastslå att symtomen verkligen beror på en blodpropp i hjärnan och inte en blödning. Det görs idag framför allt med en datortomografisk undersökning. Cirka 15 procent av stroke-fallen  orsakas av blödning och i dessa fall kan inte t-PA användas.


Förbättrar livskvaliteten
Beräkningar gjorda i Sverige pekar på att trombolys kan bli aktuell i 5 000 ? 10 000 av de drygt 30 000 årliga svenska fallen av stroke. Ett vanligt mått på effekten av behandlingen är hur stor andel av patienterna som efter tre månader är mer eller mindre opåverkade av slaganfallet. I en
t-PA-studie var  knappt 30 procent av patienterna i kontrollgruppen opåverkade efter tre månader. Med t-PA ökade andelen till drygt 40 procent, en absolut ökning på cirka 12 procentenheter ? och en 30-procentig relativ ökning.
? Det motsvarar att 500?1000 fler patienter i Sverige skulle klara sig själva utan hjälp efter tre månader. Behovet av aktiv rehabilitering minskar med 30 procent, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Tidig trombolys innebär alltså att riskkurvan förskjuts i positiv riktning ? det vill säga för dem som överlever. Hittills har man inte säkert kunnat visa att t-PA sänker mortaliteten vid stroke. Men de som överlever akutskedet får en avsevärt bättre prognos.
Detta har, utöver den medicinska vinsten, en stor ekonomisk betydelse. Stroke är förknippad med stora kostnader, framför allt för rehabilitering. Kan detta behov minskas vinner samhället mångfalt tillbaka kostnaden för trombolys. En dos t-PA kostar cirka 7 000 kronor.


Sen trombolys kan skada
Men trombolys är bara tillämpbar för en minoritet av alla strokepatienter. Ju längre tid som gått sedan anfallet började ju större är blödningsrisken. Det innebär att t-PA som är ett bra läkemedel de första timmarna efter händelsen är direkt kontraindicerat senare, när en hjärninfarkt börjat uppstå.
? Vi vet inte exakt var den gränsen går. I USA är t-PA godkänt för användning upp till tre timmar efter det att attacken inleddes, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En tidigare studie av 600 patienter, ECASS-1, visade ingen signifikant positiv effekt av t-PA. En bidragande orsak till det var att även patienter med begynnande hjärninfarktutveckling inkluderades. Bristande kunskaper i diagnostik bidrog till att många patienter rekryterades felaktigt.
Om man i efterhand tog bort ett drygt 100-tal patienter med för omfattande infarktförändringar visade analysen en signifikant positiv effekt av t-PA.
Inför starten av ECASS-2 fick alla röntgendiagnostiker som deltog i studien genomgå specialutbildning. En särskild bok, liksom CD-ROM och annan information, togs fram ? allt för att säkerställa att ?rätt? slags patienter enrollerades i den nya studien.
Inom den närmaste tiden kommer det inte att finnas något trombolytiskt alternativ till t-PA. Tidigare har det knutits förhoppningar till streptokinas, men dessa har grusats.
? Det finns tre studier som avbröts i förtid på grund av att streptokinas ledde till ökad mortalitet. Blödningsrisken medför troligen att streptokinas inte etableras som strokeläkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.


Den skadande kaskaden
Trombolysen i akutskedet syftar till att lösa upp proppar som hindrar blodflödet. Den fortsatta behandlingen syftar till att begränsa skadorna på hjärnvävnaden så långt som möjligt och att motverka ny proppbildning eller nya blödningar.
En ischemisk stroke är startpunkt för flera biokemiska processer som leder mot hjärninfarkt. Denna ischemiska kaskad startar redan inom några timmar efter det att ischemin uppstått.
Det minskade blodflödet efter en propp leder till att syrgastillförseln till cellerna minskar, vilket medför utömning av energidepåerna i cellerna. Nervcellen, neuronet, förmår då inte att upprätthålla skillnaden i elektrisk spänning över cellmembranet, vilket leder till att cellen depolariseras. Neuronen frisätter signalsubstansen glutamat när de depolariseras.
Glutamat påverkar ett antal olika receptorer, bland annat den så kallade NMDA-receptorn (N-metyl-D-aspartat). Denna receptor tillåter kalciumjoner att passera cellmembranen in i nervcellen. Spänningsberoende kalciumkanaler aktiveras också som en följd av depolariseringen och bidrar till en kraftig ökning av cellernas halt av kalciumjoner. Dessa har en central roll för den accelererande process som skadar och så småningom dödar cellen.
En annan konsekvens av ischemin är att förekomsten av fria syreradikaler ökar, vilket också skadar och kan döda nervcellerna.


Bromsar kaskadens utbredning
? Flera substanser som på olika sätt syftar till att bromsa eller stoppa dessa skadliga processer är under utveckling och klinisk prövning. De kallas med ett gemensamt namn neuroprotektiva läkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Så pågår till exempel en fas III-prövning av lubeluzol, en bensotiazol som tagits fram av Janssen. Den provas i intervallet upp till åtta timmar efter det att stroke-attacken debuterade.
En tidigare studie  har visat neurologisk och funktionell förbättring hos den grupp patienter som fick lubeluzol, medan en annan var negativ.
I den positiva studien  hade 25,4 procent i placebogruppen avlidit efter 12 veckor, jämfört med 20,9 procent i den aktivt behandlade. Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant.
Livskvaliteten förbättrades i den behandlade gruppen. Efter 12 veckor karakteriserades 46,8 procent av de behandlade patienterna som återställda eller något handikappade. I placebogruppen var andelen endast 40,1 procent.
Lubeluzols verkningsmekanism kan ha att göra med att substansen hämmar kväveoxid, som förvärrar nedbrytningen av nervcellerna vid syrebrist.


Motverkar depolarisationen


Klometiazol är en substans som tagits fram av Astra och som också befinner sig i fas III-stadiet. Kring sekelskiftet kan läkemedlet bli tillgängligt under produktnamnet Zendra.
Substansen, som motverkar depolariseringen av nervcellerna, provades på 1 360 patienter i den placebokontrollerade dubbelblinda CLASS-studien. Patienter som inkluderades kom i behandling för sin stroke inom tolv timmar.
Resultaten av studien var både uppmuntrande och nedslående. För patientgruppen var effekten liten, men inte statistiskt säkerställd. Däremot fann man en kraftig effekt hos de 40 procent  (545 patienter) som hade stora hjärninfarkter, så kallade TACS (total anterior circulation syndrome). Efter tre månader hade avsevärt fler aktivt behandlade återhämtat sig.
? I den aktivt behandlade hade 41 procent återhämtat sig jämfört med 30 procent i placebogruppen. I relativa tal gav klometiazol en 37-procentig förbättring, säger Nils-Gunnar Wahlgren, som var internationell koordinator för studien.
Betydelsen av fyndet kan inte ännu fullt avgöras, eftersom det gjordes i en subgruppsanalys. Fyndet följs nu upp i en ny studie där 1 200 patienter med omfattande hjärninfarkter kommer att ingå. Medlets säkerhet vid blödningar, och i kombination med t-PA kommer också att studeras.
Flera olika företag utvecklar substanser som motverkar den skadliga effekten av ökad glutamatfrisättning. Cerestat är ett exempel som har prövats i fas III på patienter upp till sex timmar efter strokens debut, men studien är nu vilande.
AR-R 15896 AR är en NMDA-receptorantagonist som testas av Astra i fas II-försök. Denna provas för infusioner som kan pågå i tre dygn.


Bekämpar radikaler
Fria syreradikaler bildas i större omfattning i vävnad där syretillförseln bromsas. Normalt finns så kallade scavengers som katalyserar radikalerna till harmlöst vatten. Men när nybildningen av radikaler blir för stor hinner de inte med.
NXY-059 är beteckningen på en så kallad nitron som utvecklas av Astra. Den ska spåra upp fria syreradikaler och oskadliggöra dem. Substansen provas för närvarande i fas I-studier.
Citikolin är ett oralt läkemedel som redan används i ett trettiotal länder och som ska kunna ges upp till 24 timmar efter inledningen av en stroke. I en japansk studie där 267 ischemiska patienter ingick halverades mortaliteten inom ett år bland dem som fick aktiv behandling.
Substansen tros verka genom några olika mekanismer. Dels återställer den balansen av fria fettsyror vilket begränsar omfattningen på hjärninfarkten. Dessutom gynnas cytidin och kolin, som båda är nödvändiga för uppbygget av nervcellernas membraner. Citikolin stimulerar också syntesen av acetylkolin, en signalsubstans som hör samman med hjärnans kognitiva funktion.


Återinlärningen kan hämmas
Det finns faktiskt också en negativ sida av de neuroprotektiva läkemedel som provas. Hjärnan har en stor förmåga att återhämta sig efter en begränsad hjärninfarkt. Funktioner som fanns i områden som slogs ut vid infarkten kan övertas av andra. Exempelvis amfetamin kan vara gynnsamt i återinlärningen.
En patient som får partiella förlamningar eller bortfall av talet kan ofta rehabiliteras avsevärt. Det är det yttre tecknet av hjärnans reparerande funktioner.
Men vissa neuroprotektiva substanser som bromsar eller stoppar den biokemiska kaskaden efter en stroke tycks även stoppa återinlärningen.
En avgörande faktor hur väl återinlärningen lyckas är graden av aktiv rehabilitering och hur stimulerande patientens omgivning är.
? Det verkar så att trivseln egentligen är viktigare för återinlärningen än den specifika muskelträningen. Bland annat ser man goda effekter av de särskilda strokeenheter som byggts upp runt om i landet. Man talar faktiskt om effekten av en så kallad ?berikande omgivning?, säger Nils-Gunnar Wahlgren. 

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng