Malignt melanom är en av de vanligaste cancerformerna i Sverige och drabbar ungefär 3 400 personer varje år. Trots att en majoritet av alla med malignt melanom i huden botas orsakar cancerformen runt 500 dödsfall per år. Malignt melanom opereras oftast bort, men om cancern spridit sig behandlas den med cytostatika eller immunterapi. Prognosen för den spridda formen har tidigare varit väldigt dålig, med en ettårsöverlevnad på cirka 25 procent. De senaste åren har immunterapi och målinriktad behandling blivit vanligare vid spritt malignt melanom, vilket förbättrat prognosen. Till exempel används CTLA4-hämmare, BRAF-hämmare och MEK-hämmare.
– När det gäller dessa patienter så finns det ingen bot. Innan de immunbehandlingarna och de målsökande behandlingarna kom fanns det inte heller något som förbättrade överlevnaden. Under nästan 30 år hände det ingenting med den medicinska behandlingen, nu har mycket hänt bara på de senaste åren, säger Johan Hansson, som är professor vid Karolinska Institutet och överläkare i onkologi.
Det senaste är en ny klass läkemedel som kallas PD1-hämmare. Många tumörer gömmer sig för immunförsvaret genom en mekanism som använder det hämmande kontrollproteinet PD1. PD1-hämmarna verkar genom att blockera bindningen av två av PD1-proteinets ligander, PDL1 och PDL2 och på så sätt aktiveras T-cellerna och immunförsvaret igen. Det är en generell hämning och därför tror man att PD1-hämmarna kan användas mot många olika cancertyper. Men det är inom melanom som forskningen kommit längst.
Det var just PD1-hämmarna som väckte mest uppståndelse på den amerikanska cancerkongressen ASCO i år. Flera läkemedelsföretag rapporterade hög ett- och tvåårsöverlevnad för patienter med metastaserat malignt melanom.
– Vi har sett mycket lovande effekter. Det är än så länge tidiga studier, men vi har sett bättre och snabbare effekter än vid annan immunterapi, och dessutom ett större antal patienter som verkar ha ett långvarigt svar. Biverkningsmönstret är inte heller lika uttalat som vid andra immunterapier, säger Johan Hansson.
Längst fram i utvecklingen ligger MSD, vars PD1-hämmare pembrolizumab, som också kallas MK-3475, nyligen godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA under namnet Keytruda. Pembrolizumab är godkänt för behandling av patienter med metastaserat eller inoperabelt malignt melanom vars sjukdom fortskridit efter behandling med Yervoy, ipilimumab, och efter en BRAF-hämmare, om en BRAF V600-mutation finns.
Godkännandet kom tidigare än väntat, efter att FDA beviljat en påskyndad godkännandeprocess. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA accepterade MSDs ansökan om godkännande i somras, så det kommer att dröja innan det kommer något besked.
Pembrolizumab är alltså det första godkända läkemedlet i klassen PD1-hämmare i USA. Forskningen på PD1-hämmare har gått väldigt snabbt framåt, menar Anna Åleskog, som är läkare och medicinskt ansvarig för onkologi vid MSD i Norden.
– Vi har satsat väldigt mycket på pembrolizumab eftersom vi såg en så god effektpå en mycket allvarlig cancerform som i sent stadium är mycket svårbehandlad. Med det följer ett ansvar som läkemedelsföretag att så fort som möjligt, under kontrollerade former, göra läkemedlet tillgängligt för patienterna.
PD1-hämmaren studeras för behandling av malignt melanom, både som första linjens behandling och i senare linjer, och även som mono- och kombinationsterapi bland annat genom flera forskningssamarbeten med andra företag.
– Sammantaget studerar vi pembrolizumab mot 30 olika tumörer och i slutet av 2014 räknar vi med att globalt ha 24 kliniska studier på gång som omfattar fler än 6 000 patienter. Förutom malignt melanom har vi bland annat studier på icke-småcellig lungcancer, huvud-halscancer och urinblåsecancer, säger Anna Åleskog.
Det är anmärkningsvärda studieresultat som presenterats. Den studie som MSD lyfte fram på ASCO visade att den totala överlevnaden efter 18 månader uppskattades till 62 procent hos patienter med metastaserat malignt melanom som behandlades med pembrolizumab.
– Dessutom såg man att 88 procent av de patienter som helt eller delvis svarat på behandlingen fortfarande hade effekt av behandlingen vid tiden för analysen och att de inte visade några tecken på försämring, säger Anna Åleskog.
Johan Hansson menar att det behövs större studier och mer långtidsdata, men att ett snabbt och ihållande svar och hanterbara biverkningar gör PD1-hämmarna mycket intressanta.
– Det är ett jätteviktigt genombrott i behandlingen av de mest sjuka melanompatienterna. Jag tror att PD1-hämmarna snabbt kommer att få en roll i vår behandlingsarsenal. Trots att inga behandlingar än så länge är godkända i EU så finns det ett compassionate use-program i Sverige, vilket gör att vi har en möjlighet att behandla patienter redan nu.
Bristol-Myers Squibb, BMS, har också forskning i sen fas på en PD1-hämmare, nivolumab. Det godkändes i Japan tidigare i år, men har ännu inte fått något besked om godkännande i USA. Substansen testas mot 19 olika cancerdiagnoser, bland annat lungcancer, njurcancer och lymfom. Men längst har företaget nått med studierna på nivolumab mot just metastaserat malignt melanom. Strax före sommaren beslutade BMS att avbryta en studie i förtid på grund av positiva resultat i överlevnad.
– Vid en interimsanalys visade sig nivolumab så överlägsen mot standardbehandlingen att man valde att avbryta studien för att alla patienter skulle få tillgång till nivolumab, säger Ulrika Brunell-Abrahamsson, medicinskt ansvarig för onkologi vid BMS i Norden.
BMS har ett läkemedel mot malignt melanom inom en annan läkemedelsklass som redan är godkänt, Yervoy, ipilimumab. Det blockerar CTLA4 på T-cellen, vilket aktiverar immunförsvaret. Företaget undersöker bland annat om en kombination av ipilimumab och nivolumab är effektivt mot metastaserat malignt melanom. I en fas I-studie gav kombinationsbehandlingen i olika doser en ettårsöverlevnad på 85 procent och en tvåårsöverlevnad på 79 procent. Nu väntar man på resultaten från en fas III-studie. Just kombinationen av de två läkemedlen tror Ulrika Brunell-Abrahamsson på.
– En skillnad är att CTLA4 har längre tid innan det ger effekt, medan PD1-hämmaren har en snabbare, men ändå ihållande respons. Att kombinera de två mekanismerna verkar vara en kraftfull behandling, säger Ulrika Brunell-Abrahamsson.
Johan Hansson påpekar att även om kombinationsbehandlingen tycks ge en större effekt, verkar också biverkningarna vara kraftigare.
Ett annat spår som man också undersöker är tidig behandling.
– Vid tumörer som till exempel bröstcancer har man visat att tidig adjuvant behandling ger positiva effekter. Detta kommer nu att studeras vid melanom med PD1-hämmare och en studie har redan genomförts med ipilimumab som visat lovande tidiga data, men ej är mogen för slutgiltig analys, säger Johan Hansson.
Det finns fortfarande många obesvarade frågor kring PD1-hämmarna. Till exempel finns inga markörer och därför vet forskarna inte på förhand vilka som kommer att svara på behandlingen. Det är frågor som behövs besvaras för att behandlingen ska bli effektiv och lättare att motivera ekonomiskt för TLV eller NLT-gruppen. I USA beräknas prislappen för Keytruda hamna på runt en miljon kronor per patient och år.
– Priset blir nog högt, men det får inte hindra från behandling. Det är därför viktigt att vi lär oss mer om vilka som har nytta av behandlingen, så det ges till rätt patienter, säger Johan Hansson.
Även om forskningen är i ett tidigt stadium, har den på bara några år visat starka resultat. Både forskare och läkemedelsföretag är hoppfulla.
– Tidigare hände det ingenting med den medicinska behandlingen mot metastaserat malignt melanom under en väldigt lång tid, men de senaste fyra-fem åren har det nästan blivit som en revolution för de här patienterna, som tidigare haft en mycket dålig prognos, säger Ulrika Brunell-Abrahamsson.
