Årlig arkivering 2005

Anders Hernborg, informationsläkare, Läkemedelkommittén Halland:

Jag tror inte på tomten, men givetvis borde NBL stipulera att förutom det inte så kännbara bötesbeloppet, så ålägges företaget bekosta en likstor kopia av den fällda annonsen på samma plats, till 60 % täckt med en stor svart stämpeltext med rubriken ?ANNONSEN FÄLLD AV IGM/NBL? och en kort sammanfattning av motiven bakom. För övrigt har jag personligen sedan flera år åsikten att IGM/NBL borde förstatligas.

Cecilia Bernsten, ordförande, Sveriges Farmacevtförbund:

Ja, det borde vara en självklarhet att dessa beslut finns med i den aktuella tidningen i en not eller liknande. Det är viktigt, eftersom många bara läser en tidning eller tidskrift. Får man inget veta lär man sig inte något.

Rune Dahlqvist, professor, ordförande i läkemedelskommittén i Västerbottens län:

Ja, det är av allmänt intresse för framför allt förskrivare att få vetskap om övertramp i marknadsföringen av läkemedel. Läkartidningen och Dagens Medicin läses av många och är bästa källor till denna information, och det oavsett var den fällda annonsen hade sin plats. Läkartidningen har redan nu, då och då, kommentarer kring utvalda fall från IGM/NBL (liksom man då och då presenterar Lex Maria-fall) och det känns som ett relevant arbetssätt. Det är naturligt att redaktionerna tar på sig denna uppgift.

Steinar Höeg, vd för Astrazenecas marknadsbolag i Sverige:

Läkemedelsindustrin arbetar idag med frågor kring öppenhet, det gäller samarbetsavtal, kliniska prövningar och hela det nya avtalet med SKL som präglas av en strävan efter öppenhet. Att fällningar från IGM och NBL är offentliga och publiceras ser vi som en naturlig del i denna öppenhet. Som företag arbetar vi med tydliga interna regelverk för att undvika fällningar. Det måste dock vara upp till tidningarna att själva bestämma över om man vill ta upp fällande domar eller inte. Det bör ske utifrån samma nyhetsvärdering som används för övrigt material. Här bör det inte vara några skillnader.

Carola Lemne, vd, Danderyds sjukhus AB:

I annan media ingår det ju i spelreglerna att när inslag fälls av till exempel Pressombudsmannen, skall detta faktum publiceras i det berörda mediet. Nu är ju inte annonser redaktionell text som tidningen har ett innehållsmässigt ansvar för, men jag tycker ändå att det kan finnas skäl som talar för att fällningar borde publiceras i de tidningar där annonserna varit införda. Läkemedelsannonser är ju inte som vilka annonser som helst, utan deras innehåll är reglerat och måste tåla viss typ av granskning. Det ger dem också, tror jag, lite extra status i läsarnas ögon, man tycker sig kunna tro på att det som står i annonserna är sant.
Av den anledningen tycker jag att det vore bra om fällningar av annonser regelmässigt publicerades i de tidningar som har sådana annonser. Jag skulle se det som en service och hygienfråga gentemot läsarna, även om tidningen inte har ansvar för annonsinnehållet.

OPINION Indien har uppskattningsvis 17 000 läkemedelsföretag, som tillverkar mer än 40 000 produkter.

Hittills har lagstiftningen tillåtit att företagen tillverkat kopior av läkemedel med gällande patent, bara tillverkningsprocessen har skilt sig lite från originalprocessen. Detta har möjliggjort en stor export till u-länder.

I våras anslöt sig Indien till internationell patentlagstiftning, troligen för att kunna sälja egna originalläkemedel på världsmarknaden som man inte vill ha kopierade.

Det blir givetvis problematiskt för utvecklingsländerna när billiga generika försvinner, men det går ju inte att bygga deras läkemedelsförsörjning på illegal handel.

Frågan om u-ländernas läkemedel måste lösas ? men med andra medel.

OPINION Professor Curt Furberg uttryckte i LMV 11/05 oro över olanzapins (Zyprexa) metabola biverkningsprofil.

Preparatets tendens att medföra viktökning och diabetes har allt oftare aktualiserats. Furberg menade att Lilly sitter inne med graverande säkerhetsdata kring detta som inte rapporterats vidare.

När Furberg själv presenterade resultaten från den stora amerikanska hypertonistudien ALLHAT som han koordinerade,  framstod ett billigt diuretikum, klortalidon, som ?vinnare? på dyrare blodtrycksmedels bekostnad.

En invändning var dock att klortalidon tycktes medföra en förhöjd risk för ? just det ? diabetes. Detta gjorde Curt Furberg inte någon större affär av.

När jag intervjuade honom nyligen tänkte jag inte på den uppenbara motfrågan apropå utspelet om Zyprexa. På debattsidorna i detta nummer hjälper kardiologen Peter Nilsson till med den.

Varför bör man oroas så mycket mer över de metabola biverkningarna hos olanzapin jämfört med klortalidon, Curt Furberg?

I en av sina sommarkrönikor har läkemedelsoraklet Philip Brown, redaktör för Scrip Magazine, på ålderns höst kommit till insikten att läkemedel har tre inriktningar och mål: att hålla barnen friska så att de kan växa upp och bli produktiva medborgare, ge populationen mellan 20 och 60 år förutsättningar att vara det och få resten att leva så länge som möjligt.

Han har iakttagit att läkemedelsföretagen blir alltmer intresserade att få fram läkemedel som förlänger livet upp till 100 år eller mer. Även om Brown som berörd är tacksam för denna utveckling är han tveksam om den är realistisk. Huvudfrågan är enligt hans syn hur mycket ländernas regeringar vill betala för behandling av kroniskt sjuka, äldre patienter.

I en nyligen utgiven rapport beskriver Äldrecentrum hälsoläget hos de äldre i Sverige. Det finns 1,5 miljoner pensionärer i landet, varav en tredjedel är över 80 år. Åldersgruppen upp till 80 år är vitalare och friskare än någonsin. Även om de anses belasta samhällsekonomin, särskilt med det stora inflödet av 40-talister, bidrar de också med till exempel barnomsorg, anhörigvård och ideella insatser i olika organisationer, vilket inte ingår i BNP-redovisningen. Antalet medborgare över 80 år ökar också, liksom medellivslängden, vilket genererar de stora vårdbehoven.

Som nybliven pensionär och ledamot i en av de större pensionärsföreningarnas lokalavdelningar kan jag konstatera att intresset för läkemedel är mycket stort och har hög prioritet.

Konkreta uttryck för detta är att det bedrivs många temaföreläsningar och studiecirklar om läkemedel. Det finns en god kunskap om de äldres läkemedelsproblem eftersom det bland medlemmarna finns många med tidigare kvalificerade befattningar inom sjukvård, omsorg och läkemedelsbranschen.

I olika aktioner mot landsting och kommuner propagerar man för ökad behandlingsforskning inom äldrevården, förslagsvis knuten till äldrevårdscentraler enligt den modell, som föreslagits av Barbro Westerholm och geriatrikern Gunnar Akner.

Man har också försökt få gensvar för att det till all äldrevård skall knytas mer välorganiserade och systematiska läkemedelsgenomgångar, som på många platser förtjänstfullt genomförs i samarbete mellan apoteken, sjukvården och den kommunala omsorgen. Man förundras över att de många studier, bland annat Socialstyrelsens ?Vård och omsorg om äldre? som visar på att läkemedelsbehandling av äldre ofta omfattar tio läkemedel eller fler, först på senare tid fått en viss politisk respons. Brister i organisation, analys av de individuella behoven och aktiv uppföljning gör att den samlade nettoeffekten är mer negativ än positiv.

Strategin hos pensionärsföreningarna är nu att, delvis på egen hand och med egen kompetens hos medlemmarna, med olika insatser öka kunskaperna om läkemedel hos alla äldre. Detta kommer efter hand att öka kraven på personal inom sjukvården, den kommunala omsorgen och apoteken. Ökade kunskaper och förbättrat samspel mellan alla berörda kan leda till att läkemedel bidrar till ett värdigare liv i slutskedet och inte som i stor utsträckning idag, ett långsamt avlivande.

Om inte den nuvarande trenden bryts får vi ytterligare bränsle till den återupptagna debatten om eutanasi, det vill säga rätten att avsluta sitt liv i förtid på ett humant och värdigt sätt.

Det framgår i rapporten The Antibiotic Innovation Study från det nystartade nätverket React (Action on Antibiotic Resistance).

24 internationella experter och beslutsfattare från stora läkemedelsbolag, universitet och organisationer har djupintervjuats om vad som måste göras för att möta resistensproblemen med antibiotika. 

Intervjuerna vittnar om en viss oenighet huruvida nya måltavlor på bakterier redan finns tillgängliga för att hitta nya läkemedel. Bland svaren, som samtliga redovisas anonymt i rapporten, framkommer att sådana måltavlor finns men hålls hemliga för att de stora bolagen inte ska stjäla dem.

Andra uppger att problemet istället är att forskare inte lyckas hitta molekyler som fungerar mot de måltavlor som redan är kända.

Nya modeller krävs

Den stora övertron som tidigare fanns på hur kartläggningen av gener skulle leda till ?ett flöde? av nya läkemedel återkommer i flera intervjuer. Samtidigt finns fortfarande en tro på att den kunskapen ska ge så pass stor insikt i hur bakterier fungerar, att den på sikt ändå visar vägen till nya behandlingsstrategier.

Hela processen med kliniska prövningar för nya antibiotika kan effektiviseras. Det tar allt för lång tid för att utvärdera de olika faserna, och små företag har inte heller ekonomiska resurser att genomföra nödvändiga prövningar. Genom att helt slopa eller åtminstone kraftigt begränsa fas I och kanske även fas II skulle forskningen effektiviseras. ?När det gäller fas II pågår en debatt om den överhuvudtaget är nödvändig då det handlar om antibiotika?, menar en av de intervjuade.

Även fas III, den mest kostsamma prövningen, borde kunna bli effektivare genom att bland annat antalet individer i prövningarna tilläts minska.

Störst samstämmighet tycks råda om att det krävs nya modeller för gemensamt ekonomiskt risktagande. Regeringarna bör ekonomiskt kunna stödja nya former av samarbeten, konsortier, mellan akademin och biomedicinska företag.

Dessutom framförs idéer om någon form av överenskommelse mellan statsmakterna och företag, som gör företagens ekonomiska risktagande oberoende av hur stor försäljningsvolymen blir.

Som förebild nämns utvecklingen av ett vaccin mot meningit, då statliga garantier om en marknad var centrala för att få fram vaccinet. 

Peter Örn

Grundläggande forskning för att hitta nya sätt att farmakologiskt angripa bakterier har i allt större utsträckning blivit ett uppdrag för universiteten, sedan läkemedelsindustrin till stor del vänt antibiotikaforskningen ryggen. Kostnaden för att ta fram ett helt nytt antibiotikum, genom alla prövningsfaser, beräknas till mellan fem och åtta miljarder kronor. De stora företagen har därför till stora delar valt att låta akademin, eller mindre läkemedelsbolag, svara för den grundläggande forskningen och de tidiga prövningsfaserna. Såväl mindre läkemedelsbolag som universitetsforskning har legat bakom de nya rön som på kort tid presenterats, och som antyder att helt nya antibiotika kan vara nära förestående. I media har upptäckten av plectasin, en variant av defensin vilka tillhör gruppen peptidantibiotika, fått stort genomslag. Upptäckten presenteras i Nature (2005;437:975-80), och bygger på ett samarbete mellan det danska läkemedelsbolaget Novozymes och amerikanska forskare vid UCLA-universitetet i Los Angeles och Georgetown University Medical Center i Washington.

Peptidantibiotika, kroppens eget försvar mot mikrober, är kända sedan omkring 25 år och produceras i bland annat hud, mun, näsa och ögon. Det finns idag en databas i Trieste i Italien som innehåller den genetiska sekvensen ? peptiderna består av endast 15-45 aminosyror ? för fler än 800 peptidantibiotika från djur och växter. 33 av dessa är humana peptidantibiotika. Det forskarna nu lyckats med är att ta fram peptidantibiotika i gruppen defensiner från en svamp, Pseudoplectania nigrella, som växer i barrskog i norra Europa. Substansen har döpts till plectasin.

I försök in vitro och i djurmodeller har plectasin visat sig effektivt mot en rad bakterier, bland annat streptokocker, enterokocker och stafylokocker. I försök med möss med lunginflammation har plestacin visat sig lika effektivt som penicillin, uppger forskarna, och det har inte funnits några tecken på toxicitet hos mössen. Substansen var dock inte lika effektiv mot gramnegativa bakterier.

Blandade reaktioner

Bland svenska forskare är uppfattningen om dessa nya rön skiftande. Professor Carl Erik Nord på avdelningen för klinisk bakteriologi vid Karolinska universitetssjukhuset och ledamot i Internationella infektionsläkarsällskapets styrelse, är tveksam till de nya rönen om plectasin.
? Peptidantibiotika har generellt sett visat sig fungera bra in vitro och på försöksdjur, men då man övergått till försök på människa har det varit besvärligare. Det gäller både syntetiskt framställda som naturligt förekommande peptidantibiotika. Eftersom substansen måste ges i höga doser då det handlar om små molekyler med kort halveringstid, har patienterna i vissa fall drabbats av biverkningar i form av bland annat allergiska reaktioner, säger Carl Erik Nord.
? Trenden just nu är snarare att man vill få fram antibiotika med så lång halveringstid som möjligt. Det finns nya antibiotika, exempelvis dalbavancin, mot grampositiva bakterier som har en halveringstid på tio dagar. Det innebär att man normalt behöver ge en dos vid bara ett enda tillfälle.
Docent Birgitta Agerberth vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska institutet, forskar själv om peptidantibiotika. Hon menar att de nya rönen är viktiga, inte minst för att man nu lyckats få fram defensiner i stora mängder från en så lågt stående organism som svamp.
? Defensiner är annars ganska svåra att framställa syntetiskt, och som med alla peptider dessutom dyra att ta fram. Forskarna bakom plectasin har också visat att verkningsgraden gäller ett brett spektrum av bakterier. Ett av problemen med peptidantibiotika generellt är att de lätt bryts ner i mag-tarmkanalen, även om just defensiner är förhållandevis stabila, säger Birgitta Agerberth.

Genuttryck ?på beställning?

Hennes egen forskning bygger på att utnyttja och förstärka kroppens naturliga försvarssystem mot bakterier, genom att få kroppsegna peptidantibiotika att uttryckas ?på beställning? i vävnaden.
? Vi har kunnat visa i djurmodeller att man genom att tillföra smörsyra till djur med dysenteri kan få cathelicidin, en annan familj av peptidantibiotika, att åter uttryckas. Det är peptider som annars nedregleras vid den typen av infektioner.
? Jag tror själv att den behandlingsprincip som är mest framgångsrik för invärtes infektioner är att försöka förstärka vårt eget försvar ?på plats?. Tillförsel av peptidantibiotika utifrån är förmodligen lämpligare för behandling av utvärtes sår och liknande. Sådana försök pågår just nu vid bland annat Karolinska universitetssjukhuset, säger Birgitta Agerbeth.

Blockering av injektionsförmåga

Idag är genomet kartlagt för omkring etthundra bakterier. Men kunskapen om genomet har inte lett till några stora genombrott då det handlar om att farmakologiskt angripa bakteriernas toxicitet.
? För fyra-fem år sedan hade läkemedelsindustrin stora förhoppningar om att kunskapen om bakteriernas gener skulle kunna leda till något nytt och effektivt läkemedel. Det visade sig att det inte var så enkelt, inte ens när det gäller magsårsbakterien Helicobacter pylori vars genetiska uppsättning varit känd ganska länge, säger Carl Erik Nord.

Helicobacter pylori tillhör dock de bakterier som det forskas mycket om just nu. Inte minst är cancerforskarna intresserade av bakterien eftersom infektioner i magsäckens slemhinna tros ligga bakom omkring 70 procent av alla fall av magsäckscancer. Den förmodas också ha en roll vid körtelcancer i matstrupen, men då som en skyddande mekanism.

Det finns en speciell gen, kallad cagPai, som kodar för den ?injektionsspruta? på bakteriens yta som Helicobacter pylori använder för att spruta in proteiner i magsäckens slemhinna. Proteinerna stimulerar i sin tur slemhinnan att producera cytokiner som förstärker inflammationen. Det är en gensekvens som bland annat forskargrupper vid Karolinska institutet intresserar sig för, men huruvida cagPai kan bli en måltavla för framtida läkemedel är osäkert.

Virulensblockerare

Bakteriers ?injektionsspruta? på cellmembranet är också föremålet för företaget Innate Pharmaceuticals intresse (se även LMV 7-8/04). Modellbakterie i företagets forskning, som bedrivs i samarbete med forskare vid Umeå universitet, är Yersinia, en gramnegativ bakterie som kan orsaka pestsjukdomar hos människa. Principen är att bara försöka blockera bakteriens injektionsförmåga, och på så vis behålla bakteriefloran i mag-tarmkanalen intakt.

Hans Wolf-Watz är professor i cell- och molekylärbiologi vid Umeå universitet, och han sitter dessutom med i det vetenskapliga rådet för Innate Pharmaceuticals. En stor del av hans forskning har varit inriktad på att hitta substanser, virulensblockerare, som kan blockera injektionssprutan på bakterien. Han uppger att de nu har sådana substanser, varav åtminstone en betecknas som generell på så vis att den utöver Yersinia även blockerar de gramnegativa bakterierna Pseudomonas och Salmonella.

? Principen och de basala mekanismerna liknar dem för cagPai i magsårsbakterien Helicobacter pylori. I djurförsök har vi visat att åtminstone en av våra testade substanser ger en virulensblockering, men vi förstår ännu inte helt de mekanismer som ligger bakom blockeringen, säger Hans Wolf?Watz.

? Visar det sig att våra substanser inte är toxiska, vilket annars är ett stort problem vid läkemedelsutveckling, så är förutsättningarna goda för att testa dem på människa. Jag är övertygad om att vi inom åtminstone tio år har hittat ett sätt för antibakteriell behandling som bygger på dessa principer.

Omvänt angreppssätt

Ett alternativt angreppssätt mot bakterier är att blockera bakteriens möjlighet att ?försvara sig mot sig själv?. Det toxin som inte exporteras ut från bakterien måste tas om hand av bakterien, annars riskerar den att förgöra sig själv. Forskare vid det tyska läkemedelsföretaget Bayer HealthCare har nu, i samarbete med forskare på universitetet i Bonn, lyckats hitta en antibiotikakandidat som hämmar bakteriens skydd mot sig själv. Studien presenteras i oktobernumret av tidskriften Nature Medicine.

Den substans forskarna arbetar med är en molekyl kallad acyldepsipeptid. I såväl in vitro-försök som i djurmodeller har man med peptiden lyckats blockera ett enzym, kallat ClpP. ClpP har en viktig roll för nedbrytningen av proteiner i bakterien och därmed även för bakteriens överlevnad.

I motsats till hur antibiotika normalt verkar, då bakteriens cellulära funktioner ska hämmas, så blev effekten av att blockera enzymet ClpP en överaktivering av vissa proteiner. Det ledde i nästa steg till att celldelningen hämmades och till att bakterien dog. Det gällde även stammar som är resistenta mot antibiotika som idag används kliniskt. Resultaten ger prov på att det finns fler sätt att angripa bakterier på än vad man tidigare trott.

Professor Carl Erik Nord på Karolinska universitetssjukhuset betecknar dessa nya resultat som mycket intressanta, och han uppger att flera studier planeras där man bland annat ska försöka blockera mekanismer i bakterien som gör den resistent mot antibiotika. Men han pekar samtidigt på problemet med att de stora läkemedelsföretagen idag inte visar något större intresse för att vidareutveckla medel mot resistenta bakteriestammar.

? Det hänger idag på forskarna som arbetar inom akademin om nya behandlingsstrategier ska identifieras. Läkemedel mot infektioner innebär en allt för kort behandlingstid, en allt för stor risk för resistensproblem och dessutom en allt för kort patenttid för att det ska vara intressant för de stora läkemedelsbolagen.

? Akademin och industrin måste inom antibiotikaforskningen generellt sett få till stånd ett bättre samarbete. Akademin bör ta ett större ansvar för att identifiera möjliga angreppsmål, och läkemedelsbolagen för att hitta substanser som är aktiva mot dessa mål. Det finns egentligen bara ett företag som på senare tid lyckats gå hela vägen från grundforskning till ett klinisk användbart antibiotikum; det amerikanska Cubist Pharmaceuticals som för några år sedan kom med läkemedlet Daptomycin, säger Carl Erik Nord.

Peter Örn

Under en vecka uppstod en akut situation på Apoteket Ängeln i Sjöbo, bland annat på grund av sjukdom då den ansvariga farmacevten kände sig nödsakad att begränsa öppethållandet på apoteket, för att bibehålla säkerheten. Detta är naturligtvis en åtgärd som man tillgriper i absolut sista hand. Apoteken klarar normalt både semestrar och sjukdom.

Apoteket arbetar kontinuerligt med att förbättra våra arbetsrutiner för att bland annat förkorta kötiderna. Vi kommer utöka öppettiderna de närmsta åren motsvarande 20 nya apotek, vi kommer öppna 50 nya Apoteket Shop och vi inför rutiner som kommer att korta köerna väsentligt. Detta arbete kommer märkas successivt de närmsta åren.

När det gäller vår lagerhållning, sköts detta till stor del med teknikens hjälp. Vad som ibland kan vara svårt ur lagerhållningssynpunkt är, att det en vecka är en fabrikant som är billigast och ett par veckor senare en annan fabrikant, men även detta arbetar vi kontinuerligt med att förbättra.

Andreas Rosenlund
Presschef, Apoteket AB

Vårt arbete vid apoteksdisken känns förgäves när undersökning efter undersökning visar att läkemedelsanvändare avviker från behandlingsrekommendationen de fått av sin behandlande läkare och farmacevt. Följsamhet till långtidsbehandling av kroniska tillstånd är i genomsnitt 50 procent (1), vilket resulterar i dålig hälsa och ökade vårdkostnader. Följsamhet till medicinering påverkas av flera faktorer och intervention bör ske på flera nivåer för att komma tillrätta med eller minimera detta allvarliga men ofta förbisedda problem.

Läkemedelsrekommendationer skall vara grundade på beprövad vetenskap och erfarenhet. Då vi vet att människor inte alltid följer behandlingsrekommendationer är det av vikt att också väga in denna faktor vid val av läkemedelsterapi. Subventionsbedömning, behandlingsrekommendationer, läkemedelskataloger och val av läkemedelsterapi bör modifieras efter vetskapen om att patienter kommer att glömma doser då och då.

Terapin bör fungera trots dålig följsamhet. Det är även tryggt för patienten att veta att en missad tablett inte är en katastrof. Patienten måste erbjudas denna information för att öka dennes inflytande över sin läkemedelsbehandling. Det bör även anges i vilken mån överhoppad dos ger problem, vilka problem som kan uppstå och vilka symtom detta ger så att patient och förskrivare kan komma fram till vad som bör göras.

Att ta hänsyn till patienters avvikelse till läkemedelsbehandlingen vid val av terapi är möjligt för flera sjukdomar/läkemedelsterapier. Nedan ges några exempel.

Man vet idag att cirka 95 procents följsamhet är nödvändig vid hivbehandling för att undvika resistensutveckling och terapisvikt (2). Vid behandlingsregim en dosering en gång dagligen (ännu ej klinisk praxis) kan man glömma en dos i månaden (1 av 30 doser), vid behandlingsregim en dosering två gånger dagligen kan man glömma en dos varannan vecka (1 av 28 doser) eller glömma 3 doser i månaden (3 av 60 doser). Utifrån våra beräkningar bör man diskutera med patienten om val av den behandlingsregim som känns genomförbar för just honom/henne.

Vid blodtrycksbehandling föredras preparat med god dokumentation och tillräckligt lång halveringstid. Hälsoekonomiska värderingar måste ta hänsyn till att patienter inte tar läkemedlen enligt behandlingsrekommendationer utan att de glömmer. Beräkningar skall vara baserade på verkliga grunder, inte kliniska prövningar. Resonemanget diskvalificerar depåberedningar. Metoprolol och felodipin som används i hög utsträckning i Sverige har mycket kort halveringstid vilket har lösts med hjälp av depåberedningar. Glömmer man en tablett ökar risken för att drabbas av en allvarlig händelse; hjärtsvikt, hjärtdöd och reinfarkt. Det är högst sannolikt att antalet allvarliga händelser är större bland patienter som förskrivits preparat med kortare halveringstid. Diuretika däremot kvalificerar sig för vårt resonemang med tanke på att farmakodynamiska effekten kvarstår sannolikt även om substansen är eliminerad.

Som vi sett av exemplen ovan torde det vara möjligt att skräddarsy läkemedelsterapi med hänsyn tagen till ?den mänskliga faktorn?. Detta är oerhört viktigt för den individuella patienten som på detta sätt får bättre livskvalitet. Ur ett samhällsekonomiskt perspektiv vinner alla på att läkemedel används på effektivast möjliga sätt.

Axel Carlsson
Amadou Jallow
Apotekare, Apoteket Källan, Hallunda

Det är förvånande att en aktiv debattör som Lars Linnersten inte känner till den publiceringspolicy som gäller för kliniska prövningar. Industrins policystadgar är att alla hypotestestande prövningar (från fas II och senare) skall göras offentliga. Alla studier skall anmälas i en offentlig databas senast tre veckor efter de startats och avslutade studier skall senast ett år efter första godkännandet (registreringen) i världen på samma sätt göras tillgängliga. Detta gäller även studier genomförda efter godkännandet och oavsett utfall (positivt/negativt).

Lundbeck har inga studier i byrålådan och alla pågående och avslutade studier finns på www.lundbecktrials.com.

Kennet Brysting
vd, Lundbeck

Curt Furberg har i en intervju i Läkemedelvärlden pekat på att vissa nya atypiska neuroleptika är associerade med en ökad risk för viktuppgång, metabola rubbningar och nyinsjuknande i typ 2-diabetes. Detta är ett problem som uppmärksammats i amerikanska riktlinjer från American Diabetes Association (1) samt i en aktuell klinisk översikt (2), och har tydligen även lett till rättsliga prövningar i USA enligt intervjun i Läkemedelsvärlden. Problematiken har även tagits upp i Sverige (3) och belyses ingående av data i en aktuell observationell screeningstudie av 687 svenska och danska patienter med schizofreni (4) som även kommer att belysas på Läkarstämman 2005 (5).

Man vet kanske inte helt säkert hur mycket av den metabola rubbningen som beror på passivitet av grundsjukdomen, och hur mycket som medicinering kan bidra till (1-3), men problemet är reellt eftersom den viktigaste dödsorsaken för denna utsatta patientgrupp är konsekvenser av metabolt syndrom och typ 2 diabetes i form av kardiovaskulär sjukdom (3).

Därför har interventionsstudier också startat för att befrämja en sund livsstil hos dessa patienter, med ökad motion, bättre kost, och rökfrihet, bland annat i ett projekt med randomiserad design vid Universitetssjukhuset MAS, Malmö, under ledning av psykiater Agata Ostapowicz. Antipsykotiska läkemedel bör naturligtvis, liksom alla andra läkemedel, bedömas för sina samlade kliniska effekter på viktiga utfall, inte bara på delaspekter. Terapi med betareceptorblockerare skyddar ju som bekant sekundärpreventivt efter hjärtinfarkt trots viktuppgång och nedsatt insulinkänslighet samt störd glukosmetabolism. Detta torde vara allmänt accepterat.

Problemet med Furbergs uttalande om betydelsen av en ökad diabetesrisk förknippad med vissa atypiska neuroleptika är att detta ej stämmer med hans tidigare bedömning i ALLHAT-studien (6) att sådana metabola förändringar och signifikant ökad incidens av diabetes vid användning av tiaziddiuretika (klortalidon) jämfört med andra medel inte spelar någon klinisk roll eftersom utfall på primär effektvariabel utföll lika i ALLHAT, även för patienter med diabetes (7). Hur stämmer detta egentligen? Det skulle vara välkommet om Furberg själv ville förklara sig och ge sin bild av detta, fr.a. i ljuset av den nyligen publicerade ASCOT-studien (8) där det faktiskt blev en avsevärd skillnad i diabetesincidensen (30% relativ riskreduktion) mellan de två behandlingsarmarna (tertiär effektvariabel) av amlodipinbaserad terapi (med möjligt tillägg av perindopril) respektive atenolol-baserad terapi (med möjligt tillägg av bendroflumatiazid), något som nyligen diskuterats i Läkartidningen (9).

Sannolikt är det väl så att olika metabola sidoeffekter av läkemedel knappast kan ?trolla fram? ny typ 2 diabetes ur tomma intet, utan snarare kan tidigarelägga en diabetesdebut hos därför predisponerade individer genom effekter på perifer insulinkänslighet och beta-cell funktion, ofta sekundärt till viktförändringar. För äldre individer spelar detta dock sannolikt ingen större roll, vilket visats vid en långtidsuppföljning i SHEP-studien (10), eftersom den hemodynamiska nyttan av t.ex. blodtryckssänkning med klortalidon överväger nackdel av metabola rubbningar hos dessa individer. Frågan blir dock en annan för behandlingsvalet inför den medelålders patienten i 50-års åldern med t.ex. nyupptäckt hypertoni, en patientgrupp som inte heller ALLHAT-studien täckte med sina inklusionsgränser över 55 år (6). Här kan dock även lågdostiazid med fördel användas i kombination med blockad av renin-angiotensin systemet, något som visat sig vara gynnsamt för glukosmetabolismen jämfört med placebo (11). Ett annat argument i sammanhanget är att hyperglykemi förmodligen är av stor betydelse inte bara för makrovaskulära komplikationer på lång sikt, utan fastmer för risken att utveckla mikrovaskulära komplikationer (retinopati, nefropati, perifera cirkulationsrubbningar) vid typ 2-diabetes och dess tidiga stadier (12). Denna typ av effekter är ej uppmätta varken i ALLHAT och ASCOT och kan därför inte redovisas och bedömas. Andra studier, även av observationell typ under lång tid, får bidra till att kasta mera ljus över frågan.

Sammanfattningsvis har debatten om metabola sidoeffekter av läkemedel, framförallt antihypertensiva medel, funnits i debatten mer än 15 år, men först nu finns data från mycket stora interventionsstudier och observationsstudier för att närmare diskutera detta även om den del data saknas.

Hur ser Furberg på sin egen argumentering vad det gäller skadlighet för glukosmetabolism av vissa atypiska neuroleptika i jämförelse med vissa antihypertensiva läkemedel?

Ett konkret uttalande av Furberg om ASCOT-studien, Europas största hypertonistudie, vore på sin plats av en företrädare för Amerikas största hypertonistudie i ljuset av dessa frågeställningar som här presenterats. Många läsare väntar säkert på ett sådant.

Är det Furberg gett uttryck för korrekt i frågan om Zyprexa är det skrämmande och ett tecken på att industrins rörelse mot ökad öppenhet inte kommit så långt som man kan önska. För patienternas skull är förhoppningsvis Lillys version den som bäst överensstämmer med verkligheten. Lilly har gått i första ledet i en föredömlig utveckling mot ökad transparens, och det agerande Curt Furberg beskriver vore helt oförenligt med detta.

Lilly menar i sin replik att Läkemedelsvärlden gjort sig skyldig till ett pressetiskt fel eftersom vi publicerat ?en enskild persons felaktiga påståenden utan att först gå igenom relevanta fakta?.

Det är något oklart vad man åsyftar. I en intervju måste den som frågas ut naturligtvis citeras. Det faller på sin egen orimlighet att redaktionen skulle faktagranska varje enskilt uttalande, eller bara tillåta kontroversiella utspel om de föregåtts av en extensiv faktaredovisning. Däremot måste den som angrips naturligtvis få bemöta kritiken. Det är en pressetisk grundsats ? som vi också uppfyller.

På grund av kritikens dignitet var det olyckligt att Lilly inte fick komma till tals i samma nummer av den tryckta tidningen som intervjun med Curt Furberg publicerades i, och vi beklagar detta. Av praktiska skäl var det inte genomförbart, men vi angav tydligt att Lilly skulle beredas utrymme för replik i nästkommande utgåva. För Läkemedelsvärlden är det en självklarhet att båda sidor måste få komma till tals och presentera sina bästa argument.

Richard Bergström menar att det är orättvist att angripa just Lilly för hemlighetsmakeri. Vi väntar andäktigt på att få veta vilka företag som det inte vore orättvist att kritisera i detta avseende.

Nils Bergeå
Apotekare, t f chefredaktör, Läkemedelsvärlden

En artikel nyligen i Läkemedelsvärlden antydde att Vioxx inte studerades grundligt nog och att data inte redovisades offentligt innan läkemedlet gjordes tillgängligt för patienter (Läkemedelsvärlden 11/05, se även länk i högermarginalen, reds anm). Sådana anklagelser är falska och stämmer helt enkelt inte.

Sanningen är att i alla stadier av läkemedelsutveckling baserar MSD (Merck Sharp & Dohme) sina beslut på vårt engagemang för patientsäkerhet och vetenskaplig integritet. Detta gällde lika mycket för utvecklingen av Vioxx som för alla andra produkter i MSD:s långa historia.

Innan MSD lämnade in Vioxx till regulatoriska myndigheter runt om i världen 1998, genomförde företaget 58 studier med nära 10 000 patienter. Vioxx godkändes i över 70 länder eftersom det var ett viktigt medicinskt framsteg och eftersom data understödde dess säkerhet och effektivitet.

MSD fortsatte att studera Vioxx efter dess godkännande och efter det att läkemedlet introducerats på marknaden. Inte minst när man i MSD:s studie VIGOR, upptäckte en ökad risk för kardiovaskulära händelser för de deltagare i studien som tog Vioxx i jämförelse med dem som deltog i studien som tog Naproxen. Vetenskapsmännen på MSD redovisade omedelbart data, i ett pressmeddelande från företaget berättade man om dessa fynd, vetenskapssamhället fick del av dessa data vid konferenser och regulatoriska myndigheter fick också informationen. Fynden debatterades mycket inom den medicinska professionen och regulatoriska myndigheter bekräftade vid upprepade tillfällen att Vioxx hade en positiv risk-nytta balans. Dessutom uppdaterade MSD produktbeskrivningen för Vioxx i samarbete med regulatoriska myndigheter för att införliva nya data när de blev tillgängliga.

Det var när data från den Merck-sponsrade studien APPROVe visade en ökad incidens av hjärtattacker och stroke i jämförelse med placebo, efter 18 månaders kontinuerligt dagligt intag, som företaget omedelbart agerade och frivilligt drog in Vioxx från marknaden baserat på den information som fanns tillgänglig vid den tidpunkten. Vårt agerande var helt i enlighet med vår övertygelse om att vetenskapliga bevis och patientintresset måste gå före alla andra överväganden.

Det bör också nämnas att i samma nummer av Läkemedelsvärlden ger en av läkemedelsindustrins hårdaste kritiker, professor Curt Furberg, MSD beröm för sitt agerande. Han säger att vi agerade ?föredömligt på en gång?

Naturligtvis, var det inget lätt beslut att dra in Vioxx med tanke på alla de patienter som i Vioxx hade hittat ett läkemedel som gav dem en bra smärtlindring, samtidigt som de kunde känna en mindre rädsla att få de biverkningar från mage och tarm som ofta följde med de äldre NSAID-preparaten.

Fredrik Hedlund föreslår att mer omtanke ska ges till patienter och att ?det alltid måste var mer medicin än ekonomi som styr besluten?. Vetenskaplig integritet och patientsäkerhet är av avgörande betydelse för MSD och det faktum att vi frivilligt drog in Vioxx visar på vårt åtagande att alltid främjar patientens bästa.

Sammanfattningsvis, MSD agerade ansvarsfullt i varje steg när det gäller Vioxx ? från det att vi forskade fram läkemedlet innan det godkändes, till att studera läkemedlet när det fanns på marknaden, till det att vi frivilligt drog in läkemedlet.

Tommy Ringart
Informationschef
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Under de senaste året har den globala läkemedelsindustrin gjort en kursändring vad gäller insynen i kliniska prövningar. Vår nya policy stadgar att alla hypotestestande prövningar (från fas II och senare) skall göras offentliga.

För det första skall alla studier anmälas i en publik databas senast tre veckor efter de startas. När de väl är avslutade, skall de senast ett år efter första godkännandet (registreringen) i världen på samma sätt göras tillgängliga. Detta gäller även studier efter godkännandet (t ex nya indikationer) och oavsett utfall (positivt/negativt).

Likaså skall resultaten från forskningsprogram som läggs ned (t ex på grund av negativa resultat eller avslag från myndigheter) göras offentliga. Data kommer att göras tillgängliga på olika web-sidor, men för att underlätta för användarna har den globala industriföreningen IFPMA tagit fram ett eget sökvertyg (som en mini-Google) för just denna information: http://www.ifpma.org/clinicaltrials.html.

Länken finns även på Fass.se, som för övrigt kommer att byggas ut inom kort med ytterligare information om den forskning som pågår hos Lifs medlemsföretag.

I EU kommer vi inom kort att gå ännu längre. Den nya lagstiftningen påkallar en ökad öppenhet även vad gäller biverkningsinformation och säkerhetsutvärderingar. Således skall alla kunna få tillgång till de regelbunda säkerhetsutvärderingar som utförs. Den europeiska industriföreningen välkomnar dessa initiativ och samarbetar nu med EU:s läkemedelsmyndighet EMEA i att utforma de exakta applikationerna. Lif är mycket aktiv i detta arbete.

Utan att gå in på Zyprexa-fallet, som jag inte känner till, tycker jag det är orättvist av Läkemedelsvärlden att angripa just Lilly för hemlighetsmakeri. Faktum är att det är två företag, Lilly och GSK, som varit föredömen för den övriga industrin och drivit fram den nya policyn.

Att de som i många år kritiserat läkemedelsindustrin för hemlighetsmakeri ? däribland Curt Furberg ? är förvånade

och rent av skeptiska till denna plötsliga kursändring är inte förvånande. Men jag och alla de jag företräder menar vad vi säger. Den era är förbi då Läkemedelsverket och FDA visste allt ? men inga andra. Kolla själv. Varför inte börja på www.lillytrials.com.

Richard Bergström
Vd, Läkemedelsindustriföreningen

Som svar på artikel och ledare i Läkemedelsvärlden den 2 november 2005 vill Eli Lilly göra följande klarläggande.

Lilly har alltid haft som mål att redovisa data kring effekt och säkerhet för Zyprexa. Vi tycker att det är förvånande att Läkemedelsvärlden publicerar en enskild persons felaktiga påståenden utan att först gå igenom relevanta fakta. Vi tycker också att det är förvånande att Lilly inte gavs möjlighet till en kommentar i anslutning till artikeln. Båda dessa saker borde vara självklara som en del av svensk pressetik. Oansvariga och felaktiga uttalanden kring receptbelagda läkemedel som används för att behandla psykiska sjukdomar som schizofreni är inte till hjälp för patienterna; tvärtom kan de vara skadliga.

Det finns en omfattande samling vetenskapliga data som stödjer Zyprexas effekt och säkerhet. Sedan Zyprexa lanserades 1996 har över 18 miljoner patienter världen över använt detta läkemedel ? ett läkemedel som räddar liv. Vi är övertygade om Zyprexas säkerhet och effekt, vilket baseras på den grundliga och breda forskning som har gjorts under de senaste tio åren runt om i världen.

Lilly har legat i framkanten när det gäller att publicera resultat från kliniska studier, oavsett om de är fördelaktiga eller inte, så att läkare, regulatoriska myndigheter (t ex FDA och Läkemedelsverket) och andra intresserade ska få enkel, direkt tillgång till data. Lilly har tydliggjort detta engagemang genom att lansera www.lillytrials.com, företagets databas för kliniska prövningar. Denna sajt har i media uppmärksammats som en av de mest omfattande databaserna i sitt slag. Sajten innehåller resultat från Lillys kliniska prövningar tio år tillbaka i tiden.

Alla läkemedel är förknippade med potentiella risker och fördelar som måste vägas in för varje patient. Det är viktigt att komma ihåg att svåra och långvariga psykiska sjukdomar är allvarliga och ofta livshotande. Därför behöver behandlande läkare väga fördelarna med Zyprexa, och andra atypiska antipsykotika för patienter med schizofreni och bipolär sjukdom, mot riskerna för möjliga biverkningar. Dessa potentiella biverkningar har vi redovisat utförligt för regulatoriska myndigheter. De finns också beskrivna i bipacksedlar och produktinformation, så att både läkare och patienter ska känna till dem.

Lilly arbetar för att främja hälsa och ge säkerhet till alla patienter som behandlas med våra läkemedel. Vi är även måna om att alla som arbetar inom vården och att alla anhöriga får den information som de behöver för att kunna ta välavvägda beslut kring behandling. Läkare eller patienter som har frågor kring denna artikel är välkomna att kontakta Lilly i Sverige.

Patrik Jönsson
Vd, Eli Lilly Sweden AB

Pär Svanborg
Med dr, klinisk forskningsläkare,
Eli Lilly Sweden AB

Förra året tryckes första upplagan av Fas ut, som är den enda svenska boken som enbart handlar om hur läkemedel bör sättas ut. Författaren Claes Lundgren har nu tjänstledigt från sitt arbete som överläkare på Skellefteå lasarett för att skriva tolv nya kapitel till andra upplagan som kommer nästa år.

Boken som är inspirerad av devisen ?inte ett piller för lite och inte ett piller för mycket? skrivs på uppdrag av läkemedelskommittén i Skellefteå.

? Det viktigaste är att utvärdera pågående behandlingar. Hittar man läkemedel som inte gör någon nytta och kanske dessutom ställer till skada ska behandlingen avslutas. Då måste läkaren känna till om medlet bör trappas ner eller om det går att sluta tvärt, säger Claes Lundgren.

? Vissa läkemedel, till exempel antidepressiva, kan ge kraftiga utsättningsreaktioner om inte dosen sänks stegvis. Då blir patienten och doktorn oroliga för att de tror att sjukdomen har kommit tillbaka och läkaren sätter snabbt in läkemedel igen. De har förväxlat utsättningsreaktionen med sjukdomen. Han berättar att hans intresse väcktes i det dagliga arbetet med äldre. Ofta sökte han information om hur behandlingar avslutas, men kunde inte hitta någon.

? Det kändes olustigt när en svårt cancersjuk person med lågt blodtryck på grund av sin sjukdom stod på tre blodtryckssänkande mediciner för att ingen vågat sätta ut dem.

Ska ge mod

Lundgren säger att ett av bokens syften just är att ge mod att utvärdera behandlingar. Ett annat är att uppmärksamma problemet. Och ämnet har onekligen kommit upp på dagordningen. Apoteket har lagt till ett kapitel i Läkemedelsboken och Läkemedelsindustriföreningen, Lif, har lagt till ett kapitel i FASS om utsättning.

? Jag har fått frågan om jag konkurrerar med FASS, men det här är inget vapen mot industrin. Min drivkraft är att den enskilde patienten ska få rätt behandling.

? Vi inom vården har inte frågat efter den här informationen tidigare. Industrin kan inte känna till våra vardagsproblem om vi inte signalerar dem.

Apotekaren Jan-Erik Ögren har länge intresserat sig för utsättningsproblematik. Han var en av författarna till NEPI-rapporten  ?Utsättning av läkemedel ? kliniskt viktigt men praktiskt svårt? som kan ses som en föregångare till Fas  ut.

Han säger sig ha sett en förändring i industrins inställning till att informera om utsättning.

? Förut ansåg företagen att det inte var deras uppgift att informera om något som kan leda till minskad försäljning. Idag förstår de att det ligger i deras intresse att behandlingar avslutas på rätt sätt.

Fortfarande liten kunskap

Enligt Per Manell, utvecklingschef Lif, är anledningen till den tidigare bristfälliga informationen att kunskap har saknats. Han menar att kunskapen fortfarande är dålig, men att det går åt rätt håll.

? Man kan inte lägga ut information som bygger på gissningar utan den måste vara väldokumenterad och det är först nu som det börjar komma rimligt evidensbaserad information.

Claes Lundgren berättar att han i stor utsträckning bygger sin bok på erfarenheter. Över tusen läkare, sjuksköterskor och apotekare fick ta del av hans rekommendationer innan han lämnade in sitt slutmanus. Till exempel hade han förespråkat att man bör vänta sex veckor efter avslutad behandling innan man tar ställning till om ett läkemedel bör sättas in igen.

? Många tyckte att det var för lång tid och att två veckor var mer rimligt. Då ändrade jag rekommendationen.

Lundgren har också haft hjälp av informationsfarmacevten Torborg Nordkvist i Umeå. Hon letar just nu efter nya rön som bör vara med i andra upplagan. Terapiområden som tillkommer i den är bland annat sömnmedel och opioider.

Även FASS ska uppdateras om utsättning till nästa upplaga. Kapitlet i FASS skrivs av Anders Rane, professor i klinisk farmakologi vid Karolinska Universitetssjukhuset

Utvecklar handdator

Per Manell berättar att Lif gör flera satsningar i samma riktning. Bland annat samarbetar man med ett it-bolag i Stockholm om att ta fram en handdator som läser av streckkoder på förpackningar. När man matat in alla streckkoder i datorn avgör den om några läkemedel interagerar eller om det förekommer terapeutisk dubblering och så meddelar den om något preparat bör sättas ut.

Konceptet är tänkt för äldre patienter som står på många läkemedel samtidigt. Just nu pågår försök med handdatorn i några testkommuner. Projektet utvärderas i form av ett examensarbete vid farmacevtiska fakulteten i Uppsala.

Per Manell säger att industrin vill ta ett ansvar för hur läkemedel används och Claes Lundgren berättar att det i produktinformationen för en del nyregistrerade medel finns beskrivet hur preparaten ska sättas ut.

Lundgren tror att det finns mer kunskap hos industrin som kan komma till användning inom vården.

När de gör sina läkemedelsstudier har de perioder då försökspersonerna inte får någon aktiv substans. Då kan de passa på att registrera utsättningsreaktioner. Idag fokuserar företagen på effekt, men det här är också ett område som de måste ansvara för.