Årlig arkivering 2002

Det har varit känt sedan förra århundradet att nitroglycerin har bra effekt på bröstsmärtor, men det tog 100 år att förstå att det verkar genom att frisätta kväveoxid. De amerikanska forskare som belönas med årets Nobelpris i medicin var de första som upptäckte att en gas kan uppträda som en signalmolekyl i organismen.
När Robert Furchgott studerade läkemedelseffekter på blodkärl fick han ofta motsägande resultat. Samma läkemedel kunde orsaka både kontraktion och dilation. Furchgott antog att variationen kunde bero på om ytcellerna i blodkärlen var intakta eller skadade. 1980  demonstrerade han att acetylkolin dilaterade blodkärl bara om endotelet var intakt. Han kom fram till att det beror på att endotelceller producerar en okänd signalmolekyl han kallade EDRF (Endothelium-derived relaxing factor).
Ferid Murad i Houston analyserade hur nitroglycerin och besläktade blodkärlsvidgande ämnen verkar och upptäckte 1977 att de frisätter kväveoxid. Hans hypotes var att endogena faktorer som hormoner också kunde verka via kväveoxid.
Louis Ignarro från Los Angeles deltog i sökandet efter EDRFs kemiska struktur. Han gjorde en serie analyser och kom 1986 fram till att EDRF var identisk med kväveoxid. Därmed var Furchgotts endotelfaktor identifierad.
När Furchgott och Ignarro presenterade sina resultat vid en konferens i juli 1986 utlöste det en febril forskningsaktivitet runt om i världen. Det var en sensation att en vanlig gas som kväveoxid kan utöva viktiga funktioner i organismen. Det var särskilt förvånande eftersom kväveoxid skiljer sig totalt från alla andra kända signalmolekyler och att den är så instabil att den omvandlas till nitrat och nitrit inom tio sekunder.
 Fortsatt forskning bekräftade snabbt att kväveoxid är en viktig signalmolekyl i hjärtkärlsystemet. Man fann att det även har andra viktiga funktioner. Idag vet man att kväveoxid är en signalmolekyl i nervsystemet och ett vapen mot infektioner, att det reglerar blodtryck och är en grindvakt för blodflödet till olika organ. Kväveoxid har också betydelse vid cancer, impotens, chock och vid diagnostiska analyser.
   Vid sidan av utvecklandet av nya hjärtläkemedel används kväveoxiden idag bland annat inom intensiv- och nyföddhetsvården. Forskare tror att kväveoxid kan bli en framtida markör för astma och för att mäta resultatet av behandling.
   Alfred Nobel uppfann dynamiten men ville inte behandlas med nitroglycerin. När han fick kärlkramp skrev hans läkare ut nitroglycerin men Nobel avfärdade möjligheten att det kunde eliminera bröstsmärtor. ?Det är ironiskt att min läkare ordinerat mig att äta nitroglycerin?, skrev Alfred Nobel i ett brev. 

Tack vare årets två Nobelpristagare i kemi slipper forskare vid universitet och inom läkemedelsindustrin genomföra alla laborationer som de tidigare behövde. Walter Kohn och John A Pople har var för sig utvecklat kvantkemin så att det nu är fullt möjligt att genomföra kemiska laborationer direkt på datorskärmen.
Walter Kohn, född 1923 i Wien i Österrike, har genom sitt teoretiska arbete förenklat den matematik man använder för att beskriva atomernas bindning till varandra. Efter      offentliggörande sa Walter Kohn skämtsamt till den tyska nyhetsbyrån DPA;
? Jag är fysiker, har alla mina examina i fysik och arbetar vid ett fysikinstitut. Och så får jag kemipriset.
John A Pople, född 1925 i Somerset i Storbritannien, har utvecklat hela den kvantkemiska metodiken och skapade redan 1970 datorprogrammet GAUSSIAN som, i sin vidareutvecklade form, fortfarande är det program som används av forskarna.
Inom läkemedelsindustrin har datormodellerna stor betydelse och används bl a för att studera hur potentiella läkemedelsmolekyler samverkar med endogena molekyler som enzym och receptorer.

Sjukvården har fått en parallell till det uppmärksammade Lindomefallet. En patient avled förra året efter att ett fel begåtts någonstans i läkemedelshanteringen. En anhörig till patienten anmälde en läkare, en receptarie och en sjuksköterska till Hälso- och sjukvårdens ansvarsnämnd, HSAN, men samtliga undgick disciplinpåföljd eftersom det inte gick att klarlägga vem eller vilka som brustit i yrkesutövningen.
Först frias sjuksköterskan, som arbetade i hemsjukvården, eftersom man utnyttjade apodosdispensering. I sådana fall ska sjuksköterskan inte behöva kontrollera om patienten får rätt läkemedel och rätt dos.
Ansvarsnämnden konstaterar att ett fel har inträffat vid ordinationstillfället. I sitt svar till nämnden hävdar läkaren att han ordinerat endast två tabletter en dag i veckan. Det aktuella läkemedlet får ordineras per telefon, vilket innebär risker för missförstånd.
Receptarien hävdar att den ordinerade dosen var två tabletter om dagen. Hon hade reagerat mot dosen, upprepat ordinationen för läkaren och ifrågasatt doseringen. Men denne hade stått fast och sagt att de skulle pröva dosen under sommaren.
Ord står mot ord
Ord står mot ord och eftersom utredningen inte kan klarlägga vem som ska lastas för missförståndet frias både läkaren och receptarien.
? Receptarien har följt gällande författningar. Möjligen kan man uttala en viss kritik för att hon inte på ordinationskortet dokumenterade att hon ifrågasatt läkarens dosering och hans svar. Men det är inte lätt att gå emot en erfaren specialistläkare, säger Nils-Olof Strandqvist, sakkunnig i apoteksärenden hos ansvarsnämnden.
? Läkaren säger detsamma som framgår av journalhandlingarna; att ordinationen avsåg två tabletter en dag per vecka. Och det finns inga belägg för att han talar osanning, säger Nils-Olof Strandqvist.
Säkrare rutiner
HSAN:s arbete går inte ut på att i juridisk mening straffa anställda inom hälso- och sjukvården för deras handlingar. Om nämnden finner att någon brustit i sin professionella yrkesutövning kan man ålägga en disciplinpåföljd, en erinran eller en varning. I allvarliga fall kan det efter den 1 januari 1999 även för farmaceuter bli tal om att legitimationen dras in.
? Syftet är konstruktivt. Utredningarna ska förhoppningsvis leda till att rutiner skapas eller att bristande rutiner förändras, så att samma händelse inte upprepas. När man exempelvis inför varunummerkontroll på apoteken minskar frekvensen felplockade läkemedel dramatiskt. De lokala rutininstruktionerna är mycket viktiga för HSAN:s bedömning, säger Nils-Olof Strandqvist.
En rutin som inte användes i det aktuella fallet var ett fax från läkaren till apoteket där den nya ordinationen bekräftades skriftligt.
? När det gäller apodos eller liknande system bör en dosförändring via telefon bekräftas med ett fax. I det här fallet hade patienten haft ett uppehåll i behandlingen under drygt två månader och när den återupptogs avsåg läkaren att patienten skulle få hälften så stor dos per vecka som tidigare, säger Nils-Olof Strandqvist. 

I Lindome inträffade år 1990 ett mord på en äldre man. Den efterföljande rättsliga processen kunde inte fastslå vilken/vilka av vid mordet närvarande personer som var skyldig.

Felanvända läkemedel är en stor ? den största? ? post i samhällets och konsumenternas utgifter för läkemedel. Den bristfälliga informationen på konsumenternas förpackningar är en huvudorsak till detta. En genomgång av det egna medicinskåpet ger syn för slutsatsen: så här kan det inte fortsätta.
På en apoteksetikett Divigel står det t ex SALVA 1 GÅNG DAGLIGEN ÖSTROGEN. Salva? ? det står gel på kartongen. Texten är ett vims av doseringsråd och innehållsdeklaration och kan möjligen förstås av förskrivare och farmaceuter.
En tub Orudis gel 2,5% är etiketterad med UTVÄRTES. EN SALVSTRÄNG APPLICERAS 1-2 GÅNGER PER DAG. MAX 7 DAGARS BEHANDLING (åter salva istället för gel). Det står inte hur lång strängen skall vara. Appliceras var? På det smärtande stället givetvis! Inte givetvis när man hittar tuben efter ett halvår bland alla andra tuber i medicinskåpet. På tuben står utgångsdatum instansat i tubens fotände. Detta datum döljs så fort man rullat ihop tuben ett varv. Det är skandal att läkemedels hållbarhet märks på detta vis. Titta på ett mjölkpaket. Stort och tydligt finns förpackningsdag och bäst före utskrivet på ovansidan ? inte i botten.
I skåpet finns dessutom en flaska Loceryl 5%. Den saknar apoteksetikett. Kanske satt denna på kartongen, för flaskan är liten. Den fabrikstryckta texten, anger som enda användningsråd ?lack till naglar?. Att det är ett läkemedel framgår ingenstans av den mikroskopiska förpackningstexten.
Bättre information finns på receptfria Mitronazol kräm 2%. På förpackningen står, med versalgemen skrift (som är lättare att läsa än versal) att den är till för fotsvamp och att man skall följa bifogad bruksanvisning. Essensen av denna anvisning skulle nog fått plats på förpackningen med annat textval och annan layout. Slutligen fanns ett par kartor Ipren i skåpet. Om belysningen är optimal kan man i aluminiumblänket nästan urskilja Ipren 200 mg på varje ruta.
Alltför sällan finns ändamålet med behandlingen angivet på etikett eller förpackning. Tänk om konsumenten förväxlar de ovan nämnda gelerna och tar Orudis mot nattsvettningar och blodvallningar och Divigel mot smärta. Det är fullt möjligt med tanke på mängden läkemedel i de flesta konsumenters medicinskåp. En engelsk undersökning visade att 12% av befolkningen använder överblivna receptläkemedel för egenvård.
Av Läkemedelsverkets receptföreskrifter framgår klart att receptutfärdaren skall ge sådana anvisningar beträffande dosering, ändamål och behandlingstid att patienten kan använda läkemedlet på rätt sätt. En svensk undersökning från 1992 visade att var fjärde läkare ej angav ändamålet med behandlingen på receptet. Socialstyrelsen borde därför skärpa tillsynen över förskrivarna så att dessa följer svensk lag.
Hur kan denna slapphet vad gäller läkemedelsinformationen fortgå? Hur kan stat och landsting pumpa in miljonbelopp år ut och år in i vården till projekt, utbildningar och kongresser för att förbättra läkemedelsanvändningen i samhället utan att ge sig i kast med den mest grundläggande informationsgivaren: etiketten och förpackningen. Tror experter och politiker att folk hålslår sina bipacksedlar och sätter in dem i ringpärmar med bokstavsregister?
Läkemedelsverket och Socialstyrelsen måste skärpa kraven på den enda information, som följer läkemedlet under hela dess livslängd ? förpackningstexten och apoteksetiketten. Datoriserade rutiner hos förskrivarna kan användas för att maximalt utnyttja apoteksetiketten till bruksanvisning. Läkemedelsindustrin måste allokera mer utvecklingsresurser till hela läkemedlet, som ju innefattar förpackningen. Massmedia borde varva sina sensationsreportage från läkemedelsområdet med att uppmärksamma vettiga och ovettiga etiketter på burkar, kartonger, tuber och flaskor.

Mindre försök har tidigare visat god effekt av högdosterapi på brösttumörceller. Men nu har två randomiserade studier givit ett negativt resultat.
Till en holländsk studie rekryterades 97 kvinnor över 60 år som hade bröstcancer med spridning till lymfkörtlar i armhålan. Samtliga fick först tre kurer av kemoterapi (FE120C, cyklofosfamid 500 mg/m2, epirubicin 120 mg/m2 samt 5-fluorouracil 500 mg/m2) med en veckas intervall.
Efter kirurgi delades de in i en kontrollgrupp som fick konventionell terapi (en fjärde kur FE120C följd av strålning samt två års uppföljande behandling med tamoxifen).
Den andra fick samma behandling som kontrollgruppen plus tillägg av en granulocytstimulerande faktor, filgrastim, plus ytterligare en kur kemoterapi tre veckor efter den fjärde FE120C. Denna sista kur bestod av cyklofosfamid 6 g/m2, thiotepa 480 mg/m2 samt karboplatin 1600 mg/m2 fördelad över fyra dagar.
Under en uppföljningstid på mer än sex år gav högdosterapin patienterna inga fördelar. Ingen signifikant skill-nad sågs i fråga om överlevnad. Högdosterapin är mycket dyr och är förknippad med akuta toxiska effekter; möjligen finns även risk för irreversibla långtidseffekter.
Författarnas slutsats är att högdos kemoterapi mot bröstcancer efter kirurgi enbart bör användas inom randomiserade studier och inte i klinisk rutin. n
The Lancet 1998;352:515?21, 501?2

I början av sommaren (13 juni) publicerade The Lancet en mycket uppmärksammad rapport från den så kallade HOT-studien (Hypertension Optimal Treatment). En slutsats från studien var att det är riskfritt att sänka blodtrycket lägre än man tidigare räknat med, ett diastoliskt tryck på 80?85 mm Hg (se Läkemedelsvärlden nr 7-8/1998 sidan 44).
Studiens slutsatser har väckt omfattande diskussioner runt om i den medicinska världen. Till exempel så återkom The Lancet till ämnet när drygt fyra korrespondenssidor ägnades debatten den 15 augusti.
Flera av de forskare som reser invändningar mot slutsatserna i HOT-studien diskuterar vilket värde det har att sänka blodtrycket under 90 mm Hg. De pekar på att under denna gräns planar riskkurvorna ut. Om den medicinska eventuella nyttan är liten ? är det då rimligt att till enorma kostnader inleda aggressiv medicinering av en ännu större andel av befolkningen?
Några forskare diskuterar skillnader mellan gruppen diabetiker med högt blodtryck och hypertoniker utan diabetes. I ett inlägg har två israeliska forskare hittat en klar riskökning om blodtrycket för icke-diabetiker sänks under 80 mm Hg.
Fyra italienska forskare anmärker att anmärkningsvärt stort antal händelser (?hard events?) inte utvärderades utan istället exkluderades. De frågar om resultatet hade förändrats om dessa tagits med i utvärderingen.
I en replik bemöter Lennart Hansson och Alberto Zanchetti från HOT-studiens ledning synpunkterna i insändarskribenternas inlägg. Hansson & Zanchetti  skriver att en del material som ingick i den ursprungliga artikeln hade tagits bort av utrymmesskäl.
Ytterligare analyser kommer att publiceras senare. Hansson & Zanchetti försvarar studien som framgångsrik: ?the HOT study succeeded in bringing diastolic blood pressure to below 90 mm Hg in over 92% of patients, with an event rate that is by far the lowest of those in all other trials of antihypertensive treatments?. n
The Lancet 1998;352:571?5

Fördelarna med hormonersättningsbehandling efter klimakteriet väger tyngre än oron för biverkningar. De kvinnor som är tveksamma till behandlingen när de börjar med östrogen är i allmänhet mindre medvetna om de förebyggande effekterna av östrogen på benskörhet och hjärtkärlsjukdom. Kvinnor med negativa förväntningar på klimakteriet hade ofta haft någon närstående med stora klimakteriebesvär. Det visar en undersökning av kvinnors inställning till klimakteriet och östrogenbehandling som gjorts av Charlotta Wåhlander i Uppsala.
Undersökningen baseras på intervjuer av 9 kvinnor som använt hormonersättning i genomsnitt 9 år. Medelåldern var 61 år och syftet med studien var att undersöka vad det är som styr kvinnans val att ta hormonersättning, hur kvinnorna upplever klimakteriet och hennes erfarenheter av informationen om behandlingen.
Fördelen med att använda en studie med öppna frågor är att kvinnorna ges möjlighet att uttrycka egna tankemönster, menar Charlotta Wåhlander. De få undersökningar som hittills har gjorts har aldrig utrett patientens perspektiv på klimakteriet.
? Deltagarantalet i intervjuerna är lågt, men resultaten är tänkta att användas för att beskriva uppfattningar och inte för statistiska beräkningar, säger Charlotta Wåhlander.

Information på apotek
Undersökningen visar att mycket kunskap om läkemedel saknas. Vissa kvinnor hade många idéer om läkemedels egenskaper och en hel del tankar var kanske inte medicinskt försvarbara. Flest funderingar fanns kring hur läkemedel fungerar i kroppen.
? Man borde göra allmänheten medveten om att kunskaper finns på apoteken, säger Charlotta Wåhlander. Det är inte säkert att alla kvinnor vet vilka alternativa behandlingar som finns. Idag är det också stressigt hos läkarna och det är inte säkert att man hinner få svar på sina frågor.
Alla kvinnor i studien använde tabletter. Kritiken mot plåster var att deras verkan mattades av, så att kvinnorna till slut fick byta till tabletter. En annan synpunkt var att en allergisk hudreaktion hade uppstått, att märken efter plåstren syntes på stranden och att plåstret inte fäste ordentligt.

Information från läkaren
Nästan samtliga intervjuade kvinnor fick sin information om behandlingen från läkaren, vilket stämmer väl överens med tidigare svenska studier på hormonersättningsterapi. Många höll sig till samma läkare hela tiden vilket troligen ökar möjligheterna att ställa frågor om sin medicinering. Man vet från andra studier att ökad kunskap om sin medicinering också leder till större följsamhet till behandling.
? De kvinnor som jag har intervjuat är säkert präglade av att de tycker bra om den läkare de går till eftersom det är läkaren som har gjort urvalet av kvinnor och att kvinnorna valt att ställa upp.
Publicerade artiklar anger att användningen av hormonersättning ökar generellt. Kvinnor uttrycker också en mer positiv attityd till behandlingen, något som har ändrats mycket under de senaste åren. I och med att det publiceras mycket både om effekter på hjärta/kärl och osteoporos blir läkarna mer medvetna om fördelarna.
– När de kvinnor jag intervjuade startade hormonbehandlingen hade de inte uppfattningen att de skulle fortsätta så länge som de sedan har gjort. Där har säkert informationen från läkarna om de positiva långtidseffekterna spelat in. Det bekräftas också av det faktum att svenska kvinnliga gynekologer och hustrur till manliga gynekologer använder avsevärt mer östrogen än normalbefolkningen, säger Charlotta Wåhlander.
Både klimakteriet och behandlingen diskuterades ofta bland vänner som var i samma situation, både privat och i arbetslivet. Diskussionen med släktingar och bekanta rörde sig både om val av beredningsform och om övertalningar att starta behandling. Veckotidningar spelar också roll som källa.

Biverkningar inget större problem
En majoritet av kvinnorna sade sig inte fundera speciellt över biverkningar, eftersom de sällan upplevt några. De biverkningar man angav var korrekta, och det var mest långtidsbiverkningar man nämnde.
Problem med mellanblödningar diskuteras ofta i internationella studier som en stor anledning till dålig följsamhet till behandling. Det var inget problem som nämndes av någon av de intervjuade kvinnorna.
Studien tyder på att kvinnorna är väl medvetna om att de tillför hormoner som finns naturligt i kroppen. De fortsätter för att de anser att hormonersättning lindrar deras klimakterieproblem utan några större biverkningar. Läkaren spelar en roll i att starta behandling, men att fortsätta är kvinnornas eget val.
? Det kvinnorna uttrycker är ett medvetande om vad behandlingen innebär, säger Charlotta Wåhlander. De har kunskaper och sedan är det i mycket sunt förnuft som styr. Jag tycker att kvinnorna har bra koll på läget, säger Charlotta Wåhlander.

En lättnad
När det gällde inställningen till klimakteriet hade de flesta kvinnorna antingen haft negativa förväntningar eller inga förväntningar alls. De problem som angavs var de vanliga som svettningar och humörsvängningar och de flesta tyckte inte att problemen var så besvärande, även om man gärna ville bli av med dem.
Resultatet av intervjuerna bekräftar två olika svenska enkätstudier om kvinnors attityder till klimakteriet. Den ena visade att uppfattningarna om kvinnors attityder till klimakteriet skiljer sig väsentligt åt mellan läkarna och kvinnorna själva. Nästan hälften av kvinnorna ansåg att klimakteriet var en lättnad, en känsla som ökade med åldern. Bland läkarna var det nästan 90 procent som trodde att kvinnorna upplevde en känsla av saknad och förlust i klimakteriet medan det endast var 30 procent av kvinnorna som kände så.
Idéerna om att andra faktorer förutom klimakteriet påverkar hur kvinnan mår i den här åldern uttrycktes så här av en kvinna: ?Jag tror att klimakteriet kommer för de flesta när man är i den åldern att man har gamla föräldrar, de blir sjuka och dör, och så kommer generationen efter, där är det skola och tonårsproblem, och man ska räcka till för alla. Man glömmer helt enkelt hur man själv mår?.
Studien är ett examensarbete vid Institutionen för farmaci, avd för samhällfarmaci vid Farmaceutiska fakulteten i Uppsala och i samarbete med kvinnokliniken på Akademiska sjukhuset. Handledare har varit Chris Bingefors, Tanja Tydén och Lotta Lisper.  

Tillverkning av läkemedel inom Apoteksbolagets Produktion & Laboratorier, APL behövs för behandling av patienter med speciella behov. APL utvecklar och tillhandahåller läkemedel i form av standardiserade lagerberedningar eller som extemporeberedningar.
Informationen om extemporeläkemedel med speciell anpassning för pediatriskt bruk är knapphändig och svår att överblicka. Det var därför angeläget att skapa en samlad information om dessa beredningar i form av produktfaktablad,   s k ATL-blad.
? Vi fick många signaler om att det fanns ett stort behov av att göra något riktat till barn, säger Ulla Bengtsson på Apoteket AB. Syftet med bladen är främst att vara ett informationsunderlag för förskrivare av barnläkemedel och för de tillverkande sjukhusapoteken.
Innehållet i ATL-bladen baseras på litteraturreferenser och klinisk erfarenhet och har utformats i samarbete med medicinsk expertis på det pediatriska området.  Även om uppgifterna från de olika barnklinikerna har harmoniserats kan naturligtvis alternativa terapirekommendationer än de som anges på ATL-bladen förekomma.
ATL Barn gavs ut 1995 och man har i dagsläget inte några planer på en ny version.
? Den står sig fortfarande bra, men på sikt kommer den naturligtvis att revideras, säger Ulla Bengtsson. Det lades ner mycket jobb på den när den gjordes i att försöka få de kliniker som skriver ut den här typen av beredningar att tycka till om dosering och annat.
När det gäller de receptbelagda läkemedlen för barn säger Anna-Greta Hedstrand, VD för LINFO läkemedelsinformation AB, att man inte har några planer på att starta en speciell Barn-FASS. Man har fått förfrågningar om att göra diverse FASSar; för distriktssköterskor, tandläkare osv, men inte när det gäller läkemedel för barn.
? Men den nya datatekniken ger större möjligheter att selektera ut olika grupper ur FASS, säger hon. Du kan göra din egen lilla FASS och printa ut de sidor som du har användning av.  

Riktigheten i påståendet att ett läkemedels farmakokinetik varierar med åldern kan man snabbt bekräfta med en snabbkoll i FASS. De angivna barndoseringarna avviker ofta från vuxendoseringarna även om man kompenserar för kroppsvikten.
? Det faktum att de åldersrelaterade skillnaderna i farmakokinetik är större än den individuella variationen hos vuxna glöms ofta bort. Vad gäller nyfödda kan det röra sig om flera hundra procents skillnader per kilo kroppsvikt jämfört med vuxna, säger Anders Rane, professor i klinisk farmakologi vid Uppsala akademiska sjukhus.
Anders Rane är också en av föreläsarna vid läkemedelskongressen i Stockholm 19?21 oktober.

Upp och ner
Det är kanske mest känt att farmakokinetiken förändras vid hög ålder; den gradvis försämrade njurfunktionen leder till förhöjda plasmahalter av läkemedel som elimineras via njurarna.
Hos barn är farmakokinetiken i regel ännu mer komplex och svårförutsebar jämfört med äldre. Här handlar det nämligen inte alltid om successiva förändringar av farmakokinetiken åt samma håll ? i stället går det ofta ?upp och ner?.
För digoxin är exempelvis den gängse doseringen låg per kilo kroppsvikt hos nyfödda. För småbarn är den rekommenderade dosen istället högre än hos vuxna per kilo kroppsvikt, för att sedan minska.
Andra kända exempel i detta sammanhang är vissa antiepileptika och astmamedlet teofyllin.
? Där är den rekommenderade doseringen i tvåårsåldern högre än vad den skulle varit om man extrapolerat efter kroppsvikt från vuxendosen. Metabolismen är i de här fallen helt enkelt livligare hos barn än hos vuxna, säger Anders Rane.

Olika metaboliseringsvägar
Hos mycket små barn är såväl levern som njurarna mindre utvecklade i jämförelse med andra åldersgrupper, vilket generellt sett leder till förlängda halveringstider och ackumulering av läkemedel.
De enzymatiska mekanismerna för eliminering av läkemedel börjar fungera vid olika tidpunkter i barnets utveckling; sulfatkonjugering kan till exempel klaras av på ett tidigt stadium medan oxidering sker långsamt hos nyfödda.
Ett av de mer välstuderade läkemedlen i metaboliska termer är paracetamol, där metaboliseringsmönstret är helt annorlunda hos barn jämfört med vuxna. Hos nyfödda elimineras paracetamol genom sulfatkonjugering, medan glukoronidering är den dominerande metaboliseringsvägen hos vuxna.
? Metaboliseringen går dock ungefär lika fort i båda fallen, vilket gör att den rekommenderade doseringen för nyfödda stämmer ganska väl överens med efter kroppsvikt omräknade vuxendoser, säger Anders Rane.

Absorptionen sparsamt studerad
Mycket återstår att studera vad gäller barns biofarmaci. Ett ganska okänt fält är hur läkemedel tas upp i den gastrointestinala kanalen vid olika stadier i barnets utveckling.
? Läkemedelsabsorptionen hos barn är tyvärr väldigt sparsamt studerad, säger Anders Rane. 
 

I USA har statliga FDA sedan länge verkat för att få till stånd fler kliniska prövningar på barn. I början av 1995 skärptes kraven; man lättade bland annat på kraven på studiedesign för att få fler barn att inkluderas i prövningarna.
Lagstiftningen visade sig emellertid snart ganska tandlös. Så sent som 1996 var fortfarande 80 procent av de godkända läkemedlen i USA försedda med varningstexten ?säkerhet och effektivitet inte påvisad hos barn?. Till och med viktiga och etablerade läkemedel inom pediatriken som morfin och vissa anestetika saknade explicit märkning för användning på barn.

Svårare rekrytera barn
Att läkemedelsföretagen ofta är måttligt entusiastiska till barnstudier ? i USA och på andra håll ? har flera orsaker. Gruppen barn är en relativt liten population, vilket gör att det i bland kan vara svårt att motivera barnstudier från ett företagsekonomiskt perspektiv, eftersom vinsten blir begränsad.
Förutom att barnen är färre än de vuxna, är de dessutom sällan beredda att ställa upp som ?friska frivilliga?. Det finns av naturliga skäl en utbredd tveksamhet, inte minst hos föräldrar, till att ge läkemedel och låta ta upprepade blodprov på ett barn om det inte finns någon potentiell fördel med detta. I praktiken är det därför knappast genomförbart att använda barn som friska frivilliga.
Även om barnet har sjukdomen ifråga är risken större än hos vuxna för ett ?nej tack? till deltagande i en prövning. Två instanser ska i regel ge samtycke; både föräldrarna och helst också barnet ska förstå och acceptera vad det innebär att delta i en klinisk läkemedelsprövning.
Rekryteringen av patienter till dessa kliniska studier är följaktligen ofta mer tidskrävande än vid studier på vuxna. Dessutom måste informationen om studien vara anpassad till barnets ålder.

Försvårande faktorer
Det finns alltså en rad försvårande faktorer kring barns medverkan i kliniska prövningar. Enligt Anders Rane, professor i klinisk farmakologi vid Uppsala akademiska sjukhus och föreläsare vid läkemedelskongressen, finns dock ingen hindrande, oöverkomlig etisk problematik.
? Det är i högre grad fråga om en attitydsproblematik än etiska problem. Den negativa attityd som ofta finns hos föräldrar och sjukvårdspersonal kring läkemedelsstudier på barn kan ibland göra prövningarna besvärliga att fullfölja. Ett annat aber är att mätningen av subjektiva effekter, som är vansklig i alla patientgrupper, ofta blir ännu svårare hos barn, säger Anders Rane.
Men det finns också problem av mer teknisk natur.
? Det är förstås önskvärt att man minimerar antalet blodprovstagningar. Delvis kan det göras med hjälp av populationskinetiska modeller. Moderna analysmetoder med hög känslighet behövs också för att mäta i små blodvolymer.
I övrigt är det förstås centralt att de läkemedel som testas på barn verkligen är läkemedel som barn har nytta av.
? Kliniska prövningar bör bara utföras på läkemedel som är viktiga för barn. Om man begränsar prövningarna till essentiella pediatriska läkemedel ser jag inga egentliga etiska problem med kliniska prövningar på individer i dessa åldersgrupper, säger Folke Sjöqvist, professor vid avdelningen för klinisk farmakologi vid Karolinska institutet i Stockholm.

Förlängd patenttid
som lockbete
Efter att de nya reglerna trätt i kraft i USA 1995 godkändes alltså fortfarande de flesta läkemedel utan barnstudier. FDA och kongressen utsattes dock för ytterligare lobbyverksamhet från det amerikanska pediatrikersamfundet, vilket utmynnade i ny lagstiftning inom ramarna för FDA Modernization Act i november 1997.
Denna lagstiftning innefattade bland annat ?lockbeten? till läkemedelsindustrin; läkemedelsföretag som genomför barnstudier på läkemedel på vissa definierade indikationer belönas numera med sex månaders förlängd marknadsexklusivitet i USA för produkten ifråga.
En minst lika viktig förändring är att nya läkemedel som antas få en större klinisk användning hos barn nu också måste genomgå kliniska prövningar på barn, vilket ungefär motsvarar vad som gäller i EU. På förpackningarna måste det också anges att läkemedlen kan användas av barn om så är fallet.

Åldersrelevans i EU
I Sverige och EU finns idag ingen speciell lagstiftning som tvingar läkemedelsföretagen att inkludera barn i kliniska studier. Studiepopulationen i en klinisk prövning måste dock vara åldersrelevant med avseende på de patientgrupper som läkemedlet är avsett för.
Det är alltså i princip läkemedelsföretagen själva som beslutar om man vill ha barn som målgrupp för läkemedlet och därmed utföra barnstudier.
Marknadskrafterna kan sköta detta till belåtenhet ? har läkemedlet potential som barnläkemedel, finns också en avsättningsmarknad, och följaktligen ligger det i företagets intresse att utföra kliniska prövningar på barn.
Men man kan också tänka sig ett scenario där läkemedelsföretaget vägrar utföra barnstudier, trots att det ligger ett samhällsintresse i att få till stånd sådana.
? Frågan är då vem som ska betala för det hela. I USA har man löst detta lagstiftningsvägen via Orphan Drug Act, man har skapat en organisation som kan träda in i sådana situationer. Kanske skulle vi behöva något motsvarande här hemma, säger Anders Rane.
? Under vissa förutsättningar har vi från myndighetshåll redan idag, och då i samband med registreringssituationen, möjligheter att tvinga fram relevant dokumentation, säger professor Bo Odlind på Läkemedelsverket.
? Men normalt är vi hänvisade till dialog eller informella påtryckningar gentemot företagen.

Hårdare krav framöver
Anders Rane förutspår att det kommer att bli allt vanligare framöver med barn i kliniska studier på nya läkemedel.
? Prospektivt kommer myndigheterna i EU-länderna troligen att ställa allt högre krav på att kliniska prövningar på barn verkligen utförs. Gamla och välbeprövade läkemedel som ?smugit sig in bakvägen?, det vill säga där en doseringspraxis sedan länge etablerats empiriskt, är det dock ingen större idé att undersöka på barn i efterhand, säger Anders Rane.
Enligt Bo Odlind på Läkemedelsverket kan en skärpning av EU-lagstiftningen vara på gång relativt snart.
? Det är nog inte helt osannolikt att ett initiativ på EU-kommissionsnivå kommer med syfte att skärpa kraven på barnstudier för vissa typer av läkemedel, säger Bo Odlind. 
 

Det är något av ett Moment 22 att vi vet så lite om hur barn påverkas av läkemedel.
Okunskapen gör att föräldrar drar sig för att låta barnen vara med i kliniska prövningar ? något som bidrar till att vi fortfarande vet för lite.
Av förklarliga skäl är det inte enkelt att
rekrytera barn till kliniska studier av nya oprövade läkemedel och svårigheten accentueras ju mindre barnet är. Det kan vara nog så svårt att motivera friska vuxna att frivilligt ställa upp som försökskaniner.
Detta minskar företagens intresse att ta fram speciell dokumentation för barn. Dessutom är det begränsade patientunderlaget en avkylande faktor.
Företagen behöver därför rimliga morötter för att motiveras till särskilda barnstudier. En metod som används i USA är att företagen kan få ett halvårs förlängning på patentskyddet om man dokumenterar värdet för barnpatienter.
Vad vi dock vet är att en persons ålder är viktigare för ett läkemedels omsättning i kroppen än skillnaden mellan individer. Metaboliseringshastigheten kan variera med flera hundra procent beroende på patientens ålder. En rutinmässig
 extrapolering utifrån patientens vikt kan därför leda till grova doseringsfel.
 

En majoritet av Farmaciförbundets medlemmar vill behålla apoteksmonopolet. Man betonar att etablering av apotek måste vara en nationell angelägenhet. Man avstyrker också förslaget om att endast apotekare skall kunna vara verksamhetschefer vid en eventuell avreglering. Däremot ser man positivt på att ett samlat grepp tas för att samordna lagstiftning och myndighetsutövningen på området.
För att stärka patientens rätt vill Farmaciförbundet lagstifta om ett antal punkter. Det gäller patientens rätt till kvalitet och säkerhet i läkemedelsinformationen, rätt till geografisk tillgänglighet till läkemedel, rätt till ekonomisk tillgänglighet till läkemedel samt rätt till enhetliga läkemedelspriser.
? Principen ska gälla både om man har monopol och i ett avreglerat system, säger Britt-Marie Johansson, ordförande i Farmaciförbundet. Det kan faktiskt behövas ännu mer regler i ett avreglerat system för att stärka patientens rätt.

Monopolet kvar
Av Farmaciförbundets medlemmar är det 70 procent som avvisar förslaget om konkurrensutsättning av läkemedelsdistributionen. Mot bakgrund av tidigare erfarenheter av avregleringen av exempelvis elmarknaden, posten och taxinäringen tror man inte att man har något att vinna.
? Vi tror inte att de svenska läkemedelskonsumenterna skulle få lägre läkemedelspriser vid en avreglering. Distributionskostnaden utgör en så liten del av det totala läkemedelspriset att effekterna troligen blir marginella. I USA där den fria konkurrensen alltid har rått är läkemedelspriserna i genomsnitt 50 procent högre, säger Britt-Marie Johansson.
Enligt Farmaciförbundet kommer det att bli svårt för enskilda aktörer att klara målen om en medveten långsiktig högkvalitativ och kostnadseffektiv apoteksverksamhet. Att den myndighetsutövande verksamheter renodlas till de föreslagna myndigheterna tycker man däremot är bra.
I utredningen sägs att tillgängligheten till läkemedel skulle öka om läkemedelsdistributionen konkurrensutsätts.
? En motfråga man kan ställa är för vem den ökade tillgängligheten ska gälla ? för de bilburna stadsborna som kör till stormarknader eller i glesbygden, säger Britt-Marie Johansson.
Farmaciförbundet tycker inte att det behövs någon ny myndighet för prisbildningssystemet. I stället kan Riksförsäkringsverkets läkemedelssektion utökas med ett antal befattningar.

Alla kategorier kan informera
Farmaciförbundet tycker att det är positivt som utredningen föreslår att stärka läkemedelskommittéernas roll. Däremot instämmer man inte i förslaget om att huvudsakligen apotekare och kliniska farmakologer skall delta i sjukvårdens patientinformation
? Vid en förstärkning av läkemedelsinformationen till läkemedelkonsumenterna behövs alla yrkeskategorier, säger Britt-Marie Johansson.
Farmaciförbundet menar att de som har de bästa förutsättningarna att förmedla information till patienter och även återföra värdefull information till förskrivarna är de som har bred kundkontakt och är engagerade i hela läkemedelsförsörjningen.
Man är också positiv till att införa läkemedelsprofiler, men man tycker att det är orealistiskt att kunna vidareutveckla dem till att omfatta levnadsvanor, sjukdomar mm.
? Vi är ytterst tveksamma till om apoteksverksamheten tål en utökning av tjänsterna i dagsläget. En viktig fråga som inte belyses tillräckligt är vem som ska stå för de kostnader som det för med sig för apoteken, säger Britt-Marie Johansson.

Stärk kvinnligt företagande
Farmaciförbundet menar att det är viktigt att statsmakterna vid en eventuell avreglering stödjer kvinnligt företagande. Stödet bör inte bara gälla i 12 månader som idag utan utsträckas till 36 månader.
? Kvinnor utgör en majoritet av apotekens personal. Med tanke på det faktum att färre kvinnor än män startar egna företag tycker vi att det är viktigt att underlätta för kvinnor att starta apotek. Det är viktigt för att dessa nya småföretag ska nå ekonomisk bärighet, säger Britt-Marie Johansson.

Mot apotekshierarkin
Farmaciförbundet ogillar förslaget att endast en apotekare ska kunna vara verksamhetschef.
? Vi vill fokusera på utbildning, erfarenhet och personlig lämplighet i stället för den traditionella apotekshierarkin, säger Britt-Marie Johansson. 
Man avstyrker också förslaget om att endast en receptarie eller annan person med högre farmaceutisk utbildning ska vara tillgänglig på apotek. Om förslaget antas på den punkten måste man göra det möjligt att delegera till annan farmaceutisk personal. Enligt Farmaciförbundet visar förslaget på risken med fri konkurrens som enbart har vinst som drivkraft. 
Farmaciförbundet saknar vissa områden i utredningen. Det är dels effekterna av nuvarande högkostnadsskydd samt apoteksverksamhetens roll i det folkhälsopolitiska arbetet. Högkostnadsskyddet är ur patienternas synpunkt helt obegripligt och svårt att överblicka, särskilt för äldre hävdar Farmaciförbundet. 

Ett apotek i Mellansverige fick i slutet av juli ett klagomål från sjukvården angående parallellimporterat Sandostatin, 50 mikrogram/mL i enmillilitersampuller. På förpackningen var denna styrka angiven, men ampullerna i förpackningen var märkta med en tio gånger högre styrka.
Apotekschefen ringde upp Apotekets kvalitetsavdelning, som reklamerade produkten omedelbart. Av misstag angav man dock varunumret för ?vanligt? Sandostatin och företagsnamnet Novartis på reklamationen, trots att det gällde Medartuums parallellimporterade Sandostatin. När Novartis informerades av Apoteket, beslöt man i samråd med den tjänstgörande läkemedelsinspektören att initiera ett återkallande.
Dagen därpå, när Läkemedelsverket fått in den felaktiga förpackningen, upptäckte man att det var frågan om parallellimporterat Sandostatin från Medartuum. Novartis? återkallande kunde lyckligtvis hävas innan det hunnit få några konsekvenser, och istället kunde man sätta igång en riktad indragning av den aktuella batchen av det parallellimporterade läkemedlet.

Etiketten över företagsnamnet
En förklaring till att reklamationen från apoteket blev felaktig var att apoteksetiketten var klistrad ovanpå företagsnamnet Medartuum. Apotekschefen tog då för givet att det rörde sig om Novartis? Sandostatin, och på kvalitetsavdelningen slog man bara upp varunumret för Novartis? Sandostatin i prislistan när man fyllde i reklamationen.
Apotekschefen på det aktuella apoteket tar på sig skulden för den uppkomna situationen.
? I våra riktlinjer står att vi vid misstänkt allvarliga fel ska ta telefonkontakt med kvalitetsavdelningen. Det gjorde jag men tyvärr angav jag aldrig varunumret. Om vi fyllt i en vanlig reklamation hade nog problemet aldrig uppstått, säger apotekschefen.
Pär Tellner, apotekare och registreringschef på Novartis, tycker att apoteken bör skärpa sin uppmärksamhet vid reklamationer på produkter där parallellimport finns.
? Det räcker inte med att kontrollera varunumret i prislistan, utan det måste läsas av från kartongen. Särskilt gäller det när man av utrymmesskäl tvingats sätta etiketten över företagsnamnet, säger Pär Tellner.
På Läkemedelsverket instämmer man i kritiken från Novartis.
? Samtidigt kan man också vara kritisk mot parallellimportörernas utformning av förpackningarna, säger Roland Forsberg i Läkemedelsverkets reklamationsgrupp.

?Boven? i Skottland
Händelsen aktualiserar inte bara apotekens rutiner för reklamationer, utan belyser också vikten av kvalitetssäkring vid det extra moment som alla parallellimporterade läkemedel genomgår ? ompackningen. Den som gjort det största felet i den här historien är naturligtvis inte apoteket utan parallellimportören, vars ompackningsrutiner har fallerat.
? Man får inte glömma att ?boven? i det här dramat är det företag i Skottland som Medartuum anlitar för ompackningen, även om Medartuum förstås är ansvariga i Sverige. När man tillför ett ytterligare steg i läkemedlets väg till apoteken, som till exempel ompackningsmomentet vad gäller parallellimporterade läkemedel, ökar risken för fel, säger Roland Forsberg.
Urban Edman, VD för Medartuum, ser mycket allvarligt på det inträffade. Man har satt igång en intern utredning för att ta reda på vad som ligger bakom misstaget.
? Naturligtvis är det här väldigt otrevligt och beklagligt. Vi kommer att se över rutinerna tillsammans med ompackningsföretaget och vi gör allt vi kan för att något liknande inte ska kunna hända i framtiden, säger han. 

Som om Astras förestående avregistrering av Losec kapslar (se sidan 10) inte skulle ge landets parallellimportörer av läkemedel tillräcklig huvudbry; nu kommer ny statistik från Läkemedelsverket som visar att parallellimporterade läkemedel är kraftigt överrepresenterade bland de reklamationer som inkommit till verket från landets apotek.
Under perioden augusti 1997 till och med juli 1998 var antalet reklamationer på  parallellimporterade läkemedel 189. Motsvarande siffra för samma preparat levererade från originaltillverkaren, det vill säga icke parallellimportörer, var 220 under samma tidsperiod.
Tar man hänsyn till hur många förpackningsenheter enligt varunummer som såldes av dessa läkemedel, blir felfrekvensen tre gånger större i gruppen parallellimporterade läkemedel (0.21 promille) jämfört med motsvarande grupp icke-parallellimporterade läkemedel (0.7 promille).
Flest reklamationer av parallellimporterade läkemedel gällde produkter från den klart marknadsledande parallellimportören, Cross Pharma AB.

?Södertälje? bättre än ?España?
? Visst låter siffrorna alarmerande, men det har i ytterst få fall funnits någon rationell bakgrund till reklamationerna, säger Freddie Norberg, VD för Cross Pharma.
? Det har i princip aldrig handlat om egentliga fel på läkemedlet. Ett typiskt scenario har istället varit att en patient tagit Astra Hässles Losec under en längre tid, bytt till ?vår? Losec, och plötsligt inte upplevt någon effekt av läkemedlet längre. Därför har de gått till apoteket och klagat. När vi sedan fått in den reklamerade förpackningen har vi skickat den till Astra i Södertälje ? där ju läkemedlet förresten ursprungligen är tillverkat ? för analys. Där har de inte en enda gång hittat något fel på någon av de reklamerade produkterna som vi skickat dit, säger Freddie Norberg.
? Man kan se det som en utebliven eller negativ placeboeffekt. Ofta har detta varit sammankopplat med det faktum att det land där läkemedlet blivit frisläppt på marknaden tidigare stått angivet på förpackningen, till exempel ?España?. Nu har märkningsreglerna ändrats och det står istället ?Södertälje, Sweden? på de Astra-tillverkade förpackningarna. Mycket riktigt har vi sedan ändringen upplevt en minskning i antalet reklamationer, säger Freddie Norberg.
? Det är viktigt att påpeka att parallellimporterade läkemedel inte är sämre läkemedel, säger Ulf Janzon, VD för Paranova Läkemedel och ordförande i FPL, Föreningen för parallellimportörer av läkemedel, och hänvisar till en dansk studie som gett vid handen att parallellimport inte inneburit någon kvalitetssänkning.

Fyra indragningar
Visserligen var de flesta reklamationerna i Läkemedelsverkets statistik av relativt trivial karaktär (se tabell), men vid fyra tillfällen visade sig reklamationerna på parallellimporterade läkemedel så allvarliga att de ledde till indragningar. Antalet indragningar av motsvarande, icke-parallellimporterade läkemedel var under samma tidsperiod noll.
Indragningarna av parallellimporterade läkemedel orsakades i samtliga fall av felmärkta ytterförpackningar. Detta har i sin tur ibland berott på brister i ompackningsmomentet, som i fallet med parallellimporterat Sandostatin från Medartuum (se angränsande artikel).
Ett annat exempel berodde på ett tryckfel, som i ett fall med parallellimporterat Lanzo från Cross Pharma. Rätt styrka var angiven på ett flertal ställen, men en lägre styrka hade angivits med små bokstäver på innehållsdeklarationen.

Viss självkritik
Paranova Läkemedel, som visserligen har en förhållandevis liten marknadsandel, har bara råkat ut för tre reklamationer. Enligt Ulf Janzon har företaget vidtagit flera kvalitetssäkrande åtgärder vad gäller ompackningsmomentet.
? Exempelvis låter vi aldrig flera läkemedel befinna sig i samma ompackningsrum, även om städningen mellan de olika tillverkningssatserna kostar en hel del, säger Ulf Janzon.
Hos parallellimportörerna kan dock skönjas ett visst mått av självkritik.
? Genombrottet för parallellimport av läkemedel har gått snabbare i Sverige än på något annat håll i Europa. Idag kan jag ärligt säga att vi har tillräcklig kvalitetsnivå på ompackningen, men visst har den här första tiden varit en inlärningsperiod även för oss, säger Urban Edman, VD för Medartuum i Göteborg.

Polycystiskt ovarialsyndrom, PCO, är den vanligaste formen av infertilitet beroende på utebliven ägglossning. Det är associerat med menstruationsstörningar och förändrad hormonbalans och leder till att många kvinnor i reproduktiv ålder söker gynekolog eller infertilitetsklinik.
Ny forskning visar att polycystiskt ovarialsyndrom inte enbart bör betraktas som en gynekologisk sjukdom. Eftersom de drabbade kvinnorna även har insulinresistens bör sjukdomen snarare betraktas som en form av det metabola syndromet som manifesteras i tidig ungdom med gynekologiska symtom.
Medel mot insulinresistens som metformin kan spela en viktig roll i framtida behandling av tillståndet genom att förbättra både endokrin och metabol störning och reducera risken för vaskulär sjukdom. Det kommer eventuellt att ersätta de terapier som idag används för att behandla individuella komponenter av PCO.

Okänd sjukdomsorsak
Sjukdomsorsaken är okänd men ny forskning pekar alltså på att den principiella underliggande orsaken till PCO har med insulinresistens att göra. Denna leder till abnorm ökning av insulinproduktionen från bukspottkörteln som i sin tur stimulerar överdriven androgen produktion från äggstockarna. Kvinnorna har ofta höga blodfetter och en predisposition för typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom senare i livet.
PCO verkar därför ha många kännetecken gemensamt med det metabola syndromet. En artikel i British Medical Journal (1998?317:329-332) fokuserar på nya förändringar i attityden till polycystiskt ovarialsyndrom. Sambandet med insulinresistens är ett koncept som inte bara är viktigt för patienternas hälsa men också  ger potential för ny behandling menar författarna.
Vissa fakta talar för att PCO skulle ha en genetisk koppling eftersom man vet att det är vanligare i vissa familjer. Hos mannen kan störningen uttryckas som en för tidig flinskallighet. Sjukdomen startar i sen barndom och  insulinresistensen ökar dramatiskt vid puberteten. 

Behandla insulinresistensen
Kvinnor med PCO behandlas idag beroende på deras symtom som oregelbunden mens, ökad hårväxt eller infertilitet. Eftersom den principiella underliggande orsaken vid PCO är insulinresistens prövar man nu att behandla den i stället.
Viktnedgång har liksom vid typ 2-diabetes flera fördelar men kan vara svår att genomföra. I några helt nyligen genomförda mindre studier har man undersökt effekten av läkemedel som påverkar insulinresistensen. Man har använt metformin, en biguanid som ofta används vid typ 2-diabetes, samt troglitazon som dock drogs in från den europeiska marknaden på grund av leverpåverkan i slutet av förra året.
Försöken hittills har bara inkluderat ett fåtal personer men resultaten är lovande.  Försökspersonerna fick sänkning av blodsockret vilket ledde till minskad produktion av androgen- och luteiniserande hormon. Dessutom ökade koncentration av könshormonbindande globulin vilket resulterade i mindre bioaktivt tillgängligt testosteron. De preliminära resultaten talar för att behandling med metformin av överviktiga kvinnor med PCO återställer regelbundna menstruationscyklar och ägglossning. Dessutom har några studier visat att kvinnorna gick ner i vikt trots fortsatt normal diet och livsstil samt att bukfetman minskade.
Genom att behandla nyckelfaktorer i sjukdomen löser man inte bara de gynekologiska problemen som hör till syndromet, utan man reducerar även risken för vaskulär sjukdom senare i livet. Det finns ett stort behov av randomiserade placebokontrollerade studier för att fastställa de potentiella fördelarna av denna behandling för kvinnors hälsa.

Ironiskt nog är läkemedel ofta dyrare i tredje världen än i västvärlden. En orsak till detta är att konkurrensen om marknadsandelar ännu inte är lika aggressiv i u-länderna som i i-länderna; priserna pressas sällan i samma utsträckning som här hemma.
I Sydafrika har man nu med hälsoministern Nkosazana Zuma i spetsen börjat se parallellimport som en möjlighet att göra läkemedel mer lättillgängliga för den fattiga majoriteten sydafrikaner.
Följaktligen antog den sydafrikanska nationalförsamlingen i oktober i fjol den så kallade ?Medicines and Related Substances Control Amendments Act?, där några inslag är införande av generisk förskrivning och åtgärder som syftar till att underlätta parallellimport av läkemedel.

Brott mot patentlagstiftning?
Reaktionerna från läkemedelsföretagen har inte låtit vänta på sig. När lagstiftningsförslaget blev känt sköt exempelvis multinationella Merck en del av sina tilltänkta investeringar i Sydafrika på framtiden.
Enligt företagets Sydafrikachef Donald De Korte var företaget nu tvunget att ?överväga sin närvaro i Sydafrika?, men han betonade att detta inte skulle ses som ett hot, utan ett sätt att ?visa hur allvarligt förslaget är?.
Läkemedelsföretagens huvudinvändning är att de anser att den nya lagstiftningen strider mot internationell patentlagstiftning. Man hävdar att parallellimport till Sydafrika är olaglig med hänvisning till det internationella TRIPS-avtalet, som Sydafrika skrivit under.

?Gisslandrama?
Trots påtryckningarna modifierades bara lagstiftningsförslaget marginellt innan det antogs. Därför satte Clintonadministrationens handelsförhandlare, med läkemedelsindustrin bakom sig, i juli press på Sydafrika genom att vägra verkställa tidigare beslut om handelsförmåner för en rad sydafrikanska produkter.
Detta försvårar för vissa sydafrikanska företag som bedriver handel med USA, och en representant för en drabbad amerikansk importör liknade den uppkomna situationen vid ett gisslandrama. De drabbade företagen verkar inom områden som är vitt skilda från läkemedelsindustrin, exempelvis stålindustrin och byggbranschen.
USA har också placerat Sydafrika på en så kallad ?watch list? över länder som bryter mot internationell patentlagstiftning. Beslutet om de indragna handelsförmånerna välkomnades omedelbart av PhRMA, en amerikansk sammanslutning av läkemedelsföretag.

Omstridd import
Fenomenet parallellimport minskar läkemedelsföretagens intäkter och är av förklarliga skäl inte populärt hos läkemedelsproducenter i någon del av världen.
I många i-länder är dock parallellimport av läkemedel som bekant både tillåten och etablerad. Förespråkarna beskriver ofta parallellimport som en önskvärd och prispressande tillämpning av principen om fritt varuflöde över gränserna.
Internationella domstolar i såväl EU som Japan har också flera gånger slagit fast att patentinnehav i ett land generellt sett inte medför någon rätt att förhindra parallellimport.
De amerikanska påtryckningarna kommer när förhandlingsläget låsts, och samtidigt som en sydafrikansk domstol behandlar lagstiftningens konstitutionella aspekter. I februari inlämnades nämligen en anmälan mot lagstiftningen där 41 läkemedelsföretag gjorde gemensam sak. I denna har företagen främst tagit fasta på det faktum att den nya lagstiftningen ger hälsoministern befogenhet att överträda tidigare patentlagstiftning.