Svensk studie kartlägger ASA-resistens

Många hjärtkärlpatienter som står på lågdosbehandling med acetylsalicylsyra drabbas trots det av upprepade infarkter och stroke. Ur detta fenomen myntades ett luddigt begrepp som kallas ASA-resistens. En svensk studie siktar på att förklara begreppet och avgöra om det är dosberoende.

26 aug 2003, kl 10:53
0

Acetylsalicylsyra, ASA, används av hundratusentals människor varje dag i Sverige. Det är vårt vanligaste läkemedel vid hjärtkärlsjukdom, och används för att förebygga hjärtinfarkt och stroke.
Men trots att teoretiska modeller och försök på friska frivilliga visar att ASA fullständigt hämmar trombocyternas aggregationsförmåga redan vid dagliga doser om 75 mg, drabbas många patienter årligen av nya infarkter och stroke.
? I kliniken ger vi patienterna en läkemedelskombination som är våldsamt kraftfull vad gäller blodförtunning. De får dels kraftfull trombolys. Sen får de ASA, ofta lågmolekylärt heparin och ibland clopidogrel. Trots det ser vi att de då och då drabbas av en infarkt till. Eller en stroke. Då kan man tro att det är en blödning eftersom de är så blodförtunnade, men faktum är att det oftast ändå är en propp. Det verkar fullständigt ologiskt, säger Thomas Mooe, överläkare på medicinkliniken på Östersunds sjukhus.
Ur situationer som denna myntades begreppet ASA-resistens. Men det är egentligen ett dåligt definierat begrepp.
? Det finns ingen överenskommen definition på vad det egentligen är. Därför gör alla sin egen definition och presenterar sina egna resultat, säger Thomas Mooe.
Följden blir att resultaten blir svåra att jämföra.



Dosökning kan fungera

I de studier som finns rapporterade nämns prevalenssiffror för ASA-resistens på mellan fem och 40 procent. Men Thomas Mooe menar att det delvis kan handla om en dosfråga.
? Om man ger 75 mg, vilket är standard idag, till både äldre damer som väger 50 kilo, och till yngre män som väger 120 kilo, så verkar det osannolikt att det skulle ha samma effekt. För vissa kan det kanske fungera med dosökning, precis som för andra läkemedel.
? Det finns idag inte någon enkel metod att avgöra om trombocyterna är hämmade av ASA eller inte.
Det finns idag tre vedertagna metoder för att mäta och försöka avgöra ASA-resistens. Den första mäter optiskt aggregationsgraden i ett blodprov genom ljus som reflekteras. Den andra kallas PFA-100 och kanaliserar ett blodprov genom en tunn kapillär belagd med aggregationsaktiverande substanser. Sedan mäts tiden tills dess att kapillären har proppat igen. Den tredje går ut på att i urinprov mäta olika trombocytprodukter, bland annat 11-dehydrotromboxan-A2.
? Problemet är att det för varje metod måste definieras en nivå som avgör när det är ASA-resistens. Med urinproven vet vi inte heller om vi mäter rätt sak.



Resultat nästa sommar
Thomas Mooe leder just nu en studie vid Östersunds sjukhus. I den mäts trombocytfunktion med en ny japansk laserbaserad metod. Trombocytfunktionen ska sen relateras till patienternas intag av ASA och andra läkemedel, samt till de kliniska händelser som drabbar patienterna.
Den nya metoden är snabbare och mer kraftfull än tidigare metoder och Östersunds sjukhus har den enda i Europa. Den japanska gruppen, under ledning av professor Yukio Ozaki i Tokyo, har validerat metoden och fem arbeten är publicerade i välrenommerade tidskrifter.
Utifrån ett patientblodprov isoleras trombocytrik plasma. I en speciell kyvett kan man isolera små volymer med enbart 30-40 trombocyter. En laserstråle skickas in som reflekteras i den mån det finns aggregat eller trombocytklumpar att reflektera emot.
? På så sätt kan man mäta väldigt små aggregat vilket gör att metoden blir mer känslig än tidigare metoder. Reflektionen står i proportion till aggregatens storlek och man får ut tre olika kurvor som beskriver små, medelstora och stora aggregat.
Från blodprov till färdigt svar tar det runt 20 minuter.
Inklusion av patienter, upp emot 800, är i full gång och beräknas vara färdig vid årsskiftet. I studien inkluderas tre sorters patienter; de utan känd hjärtkärlsjukdom för att studera basala nivåer av de olika markörerna; patienter som uppfyller kriterierna för akut hjärtinfarkt, samt patienter med bröstsmärtor som inte utvecklar hjärtinfarkt.
Preliminärt räknar han med att ha första resultaten klara nästa sommar.
? Vi ska bland annat se vad som händer med trombocyterna under infarktskedet och relatera det till olika läkemedel som patienten tar. Om metoden håller kan man tänka sig att vi kan avläsa vilken aktivitet det är på trombocyterna och optimera behandlingen utifrån det.
Studien kommer förhoppningsvis att kunna belysa eventuella skillnader mellan patienter som har stått på ASA och vilken dos de har haft jämfört med de patienter som inte tidigare har stått på ASA men som nu inleder behandling.
? Vi tar upprepade prover under vårdtiden för att kartlägga aktiveringsförloppet.



Inflammation och stress

Lågdosfilosofin, att full effekt av ASA erhålls vid en dos på 75 mg eller mindre, baseras på resultat från studier på friska frivilliga.
? Därför har vi ganska dålig kunskap om vad som händer vid hjärtinfarkt och stroke, som ger både en inflammatorisk process och ett stresspåslag. Vi vet att dessa faktorer har en påtaglig effekt på trombocytaktiveringen men vi vet inte hur det fungerar.
Stroke- och hjärtinfarktsituationen är betydligt mer komplex. Stresspåslaget och den inflammatoriska reaktionen på grund av vävnadsskada gör det svårare att hämma trombocyterna. Den hämmande ASA-effekten kan antingen blockeras genom sympatikusaktivering eller så kan trombocyterna aktiveras via andra vägar än de normala.
? I normala fall hämmas cox-1, men vid stress och inflammatoriska reaktioner kan både cox-1 och cox-2 aktiveras via andra vägar vilket kan vara en förklaring till aktiva trombocyter trots intag av ASA.
Thomas Mooe menar att det egentligen är ett frågetecken om dagens etablerade doser räcker för alla.
? Indirekt får vi en del data på det i vår studie, så vissa slutsatser borde vi kunna dra. Om det håller borde nästa steg bli att randomiserat utvärdera en låg dos ASA mot en hög dos. En eventuell dosberoende effekt av andra trombocythämmare har också stort intresse i detta sammanhang.



Klinisk effekt viktigast

Eftersom man inte har definierat ASA-resistens vet man inte heller vad alternativen är. De nya Cox 2-hämmarna besitter vad man vet inga kardioprotektiva egenskaper, diskussionen har snarast gällt en eventuellt ökad kardiell risk. De andra NSAID-preparaten har visserligen effekter på trombocyterna, men svagare än ASA.
? Det som används i olika sammanhang är medel som blockerar trombocyterna på olika vägar. Vid stroke kombinerar man med dipyridamol (Persantin), vid hjärtinfarkt används även clopidogrel (Plavix), vid koronara interventioner som PTCA används ibland abciximab (ReoPro). De här preparaten kan ju till en del ha visat god effekt eftersom vissa patienter inte fått full effekt med aktuell ASA-dos.
Thomas Mooe, liksom andra, tycker att det är för tidigt med rutinmässig testning för ASA-resistens. Kunskaperna är för små, både vad svaren innebär och vad man ska göra med dem.
? Det pågår arbete även på annat håll så inom tre till fem år bör vi känna till det. Om vi kan visa att det går klart sämre för dem som har en högre aggregation trots normala doser av ASA, och att man sen kan visa att deras aggregationstendens minskar om man ökar dosen och att det faller bättre ut även i kliniska händelser, då börjar vi närma oss en åtgärdsgrund.
Det viktigaste är att hitta en metod som kan mäta trombocyteffekten på ett säkert sätt. Sen måste man titta på hur den påverkas av ASA i olika doser, och titta på hur det slår ut i kliniska händelser.
? Det är trots allt effekten på hjärtinfarkt och stroke som styr i slutändan. Det vore en oerhörd fördel för oss att kunna mäta det på individnivå. Det finns mycket som talar för att det ska vara olika doser för olika individer men vi måste kunna mäta det. Idag är det alltför schabloniserat.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng