Årlig arkivering 2005

Godkännandet kommer efter att FDA i februari 2005 godkänt preparatet för behandling av måttlig till svår hjärtsvikt (se artikel länkad i högermarginalen).

FDA begärde dock då en ytterligare bedömning i sin rådgivande expertkommitté vad gäller Atacand som tilläggsbehandling till ACE-hämmarbehandling, men nu har FDA alltså även godkänt denna indikation.

Vaccinering är enligt WHO den mest kostnadseffektiva strategin för att kontrollera infektionsspridning i världen och har bidragit till att dramatiskt minska dödligheten i många sjukdomar. Effektiva vaccin saknas dock fortfarande mot tre internationellt sett stora infektionssjukdomar; hiv, tuberkulos och malaria, och där pågår en intensiv forskningsaktivitet. Mycket av utvecklingen på området beror på hur framgångsrika DNA-vaccinerna blir.
De flesta vacciner som finns idag sprutas in under huden eller i en muskel, men på det sättet aktiveras inte immunförsvaret i slemhinnorna. Kroppens största slemhinnor finns i tarmen, luftvägarna, könsorganen och urinvägarna. Genom att administrera via slemhinnor minskas också risken för smittspridning.

Klarade fältprövningar
Professorerna Jan Holmgren och Ann-Mari Svennerholms banbrytande forskning vid Göteborgs universitet ligger till grund för det orala koleravaccinet Dukoral. Att vaccinet är effektivt också under fältmässiga förhållanden visades i en studie som publicerades nyligen i New England Journal of Medicine (2005;352:757-67). Sammanlagt 41 000 personer i Moçambique fick en eller två doser av Dukoral. När en stor koleraepidemi utbröt såg man att vaccinet gav en 80-procentig skyddseffekt mot all kolera och 90 procent mot svår kolera.
? Det var siffror som motsvarar det som visats i tidigare studier, men under dessa primitiva betingelser och i en befolkning där många är hivinfekterade är det väldigt bra, säger Jan Holmgren.
Studien visade också att vaccinet fungerade bra vid praktisk användning ute på fältet. I Moçambique är man nu mycket intresserade av att få svensk hjälp med att introducera koleravaccinet i de mest utsatta områdena, berättar Jan Holmgren.
Risken för utbrott av koleraepidemier är alltid stor efter omfattande naturkatastrofer. I en kommentar i samma nummer av NEJM berömdes både Dukoral och den svenska regeringen som ställde vaccinet till förfogande för användning i Indonesien efter flodvågskatastrofen i Sydostasien.

Nässlemhinnan speciell
På samma sätt som drickbara vaccin är viktiga för mag- och tarminfektioner är vaccin via näsan effektiva vid luftvägsinfektioner. I Göteborg var man också först med att pröva vaccin via näsan på människa. Jan Holmgren tror att framtidens vacciner mot luftvägsinfektioner kommer att ges i form av nässpray eller aerosol. Ett första sådant finns nu på den amerikanska marknaden, ett levande försvagat influensavaccin som ges i näsan.
Det som gör nässpray extra intressant är att det också bryter regeln att man ska ge vaccinet lokalt för att få lokal immunitet, påpekar Jan Holmgren.

? Vi har visat att nässpray kan ge immunitet även i de kvinnliga könsorganen. Därigenom har det blivit intressant som ett vaccin mot hiv och andra sexuellt överförda sjukdomar, säger han.
I forskningen har det varit värdefullt att ha tillgång till koleravaccinet. På så sätt kunde man konjugera andra antigen med en del av koleravaccinet (kolera-B-subenheten).

Bättre adjuvans
För att vacciner som riktas mot slemhinnor ska ge tillräckligt skydd måste de ges tillsammans med kraftiga immunförstärkare, så kallade vaccinadjuvans. Jan Holmgren och medarbetare arbetar med vaccinadjuvans av två typer. Det är dels sådana som kan förstärka immuniteten mot olika infektioner och dels de som fungerar på omvänt sätt och skyddar mot autoimmunitet.
Där har man olika kandidater, till exempel ett som består av en del av koleratoxinet och en immunstimulerande faktor som kallas CPG. Den prövas nu tillsammans med flera olika vaccinkandidater, till exempel helicobacter pylori, klamydia och tuberkulos. Särskilt positiva effekter har man fått vid genital herpes.
? Här handlar det fortfarande bara om djurförsök, men vi kan se en lovande användning mot hiv och där samarbetar vi med en grupp i Lund. När det gäller autoimmunitet har
vi kommit ett steg längre, säger Jan Holmgren.

Omvänd effekt
Med så kallad oral tolerans försöker man att dämpa immunförsvaret snarare än att aktivera det. Det är ett sätt för kroppen att lära sig att inte reagera på alla ofarliga ämnen som vi ständigt får i oss via maten eller inandningsluften.

Med hjälp av koppling till koleratoxinets B-subenhetsdel har Jan Holmgrens forskargrupp nått mycket goda resultat i djurförsök. Man har bland annat kunnat ?stänga av? autoimmun diabetes, artrit samt MS-liknande encefalit.
? Det område där vi har kunnat mobilisera resurser för att gå vidare till klinisk prövning gäller en autoimmun sjukdom som heter Behçets sjukdom, säger Jan Holmgren.
Det är en sjukdom som är ovanlig i Europa men vanlig i Turkiet där aggressiva immunceller angriper ögat och leder till blindhet. Där vet man att alla aggressiva immunceller är riktade mot en viss peptid.
Tillsammans med en engelsk grupp kunde Jan Holmgren och medarbetare genom att koppla peptiden till koleratoxinets B-del förhindra ögoninflammation i djurstudier. I en nyligen publicerad fas I/II studie på patienter i England fick de också mycket lovande resultat.

Mot stora folksjukdomar
Gentekniken har betytt ett genombrott för vaccinforskningen och i kliniska försök finns idag DNA-vacciner mot exempelvis influensa, hiv, herpes, tuberkulos, olika cancerformer och malaria.

Forskare vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna har testat ett DNA-vaccin på män med prostatacancer. Vaccinet kunde stimulera immunförsvaret att reagera mot ett protein som bildas av tumörcellerna. Hos två män sågs en stabilisering av sjukdomen.
Att utveckla vacciner mot kroniska infektioner som magsårsbakterien helicobacter pylori är en spännande utmaning. Vid Umeå universitet har forskare under ledning av Thomas Borén gjort lovande försök med vaccin som hämmar vidhäftningsproteiner för helicobacter pylori. Principen har också visat sig framgångsrik när det gäller kikhostevaccin och experimentvaccin mot urinvägsinfektioner. Vaccinet är i första hand ett terapeutiskt vaccin.
? De stora läkemedelsbolagen har dock dragit sig ur utvecklingen eftersom det tog längre tid att ta fram ett fungerande vaccin är de trodde, säger Thomas Borén.
I framtiden kan det till och med bli möjligt att vaccinera mot ateroskleros. Forskare vid Lunds universitet under ledning av professor Jan Nilsson har identifierat över 100 antikroppar som reagerar mot vissa delar av LDL-proteinet. Genom att spruta in antikroppsframkallande delar av LDL-proteinet i möss fick de immunförsvaret att reagera mot oxiderat LDL. Därmed minskade aterosklerosgraden med drygt hälften.
Ett nytt vaccin mot Alzheimers sjukdom ska nu också testas i en klinisk studie. Injektioner med antikroppar ska få de senila placken i hjärnan att luckras upp. Tidigare försök fick avbrytas eftersom flera patienter drabbades av hjärnhinneinflammation.

Flera sorters cancer beror på virus. Ett av dem är humant papillomavirus, HPV, som ger cancer i livmoderhalsen men också i könsorgan och munhåla. Sedan gynekologiska hälsokontroller infördes 1969 har alla prover från kvinnor i Västerbotten arkiverats i en biobank. I en studie jämförde man prover från dem som utvecklat livmoderhalscancer med de som inte gjort det.
? Resultatet visade att de kvinnor som hade normala cellprover, men samtidigt var infekterade med HPV, löpte 16 gånger högre risk att utveckla cancer, säger professor Joakim Dillner vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö, en av de projektansvariga.
Kunskapen om att virusinfektionen ökade risken för framtida cancer var nödvändig för att vaccinutvecklingen skulle komma igång.
HPV förekommer i omkring 150 varianter och några av dem kan orsaka cancer. HPV 16 och HPV 18 ligger tillsammans bakom cirka 70 procent av all cancer i livmoderhalsen.

Saknar arvsmassa
När viruset infekterar cellerna tillverkar det proteiner som förstör funktionen hos andra proteiner i cellen. Det resulterar i att dessa proteiner inte kan kontrollera cellen och cellförändringar uppstår.
? De två vaccin som nu prövas är en cocktail av flera HPV.
Vaccinerna saknar helt virusets arvsmassa och några virusproteiner tillverkas därför inte, säger Joakim Dillner.
Det ena vaccinet, som tagits fram av MSD, riktas mot fyra typer av HPV och ger även skydd mot kondylom. Detta vaccin prövas nu på 12 000 friska kvin-nor i olika länder, varav 800 i Sverige. Det andra vaccinet, från GSK, innehåller endast skydd för HPV 16 och 18.
? Men det är de viktigaste cancervirusen, så man kan vänta sig ett bra skydd mot livmoderhalscancer, menar Joakim Dillner.
De två vaccinerna, som troligen är färdigutprovade om något eller några år, bygger på samma princip och har visat liknande resultat. I den svenska delen i en av studierna var de yngsta som vaccinerades 18 år.
? Men den bästa tidpunkten att vaccinera mot HPV är strax före den sexuells debuten, eftersom vaccinet inte hjälper när smittan väl kommit in i kroppen, säger Joakim Dillner.

Viktigt att förebygga
HPV-infektion är, tillsammans med rökning och hepatit B-infektion, de tre viktigaste cancerorsakerna som går att förebygga. Infektioner med hepatit B blir ofta långvariga och kan då leda till levercancer. Joakim Dillner menar att Hepatit B och HPV-vaccinerna är några av de viktigaste praktiska användningarna av rekombinanta proteiner inom hela bioteknologin.
? Man har redan sett en sjunkande frekvens av levercancer i Taiwan och Hongkong, säger han.
Hepatit B-vaccinet är dock kontroversiellt. Både WHO och andra expertorgan anser att det bör användas allmänt i hela världen. I Sverige har man inte allmän vaccination, eftersom Hepatit B är sällsynt här.
? Men Hepatit B-orsakad levercancer är inte så sällsynt och eftersom det finns effektiva vacciner borde de kanske användas mer, säger Joakim Dillner.

I höstas greps en lastbilschaufför när han levererade narkotika och 10 000 tabletter Viagra till två svenska män. I hovrätten förklarade en av männen att det finns en stor marknad för Viagra i Stockholm. Så som lagen är formulerad i dag kunde männen inte åtalas.
För några år sedan dog 192 000 kinesiska patienter på grund av att de fått förfalskade läkemedel. De kinesiska myndigheterna stängde 1 300 fabriker och började undersöka närmare en halv miljon fall där förfalskade läkemedel var inblandade.
För ungefär tio år sedan dog mer än 500 personer, mest barn, i Haiti, Nigeria, Bangladesh, på grund av en giftig ingrediens i förfalskad paracetamolmixtur.

Problemet med förfalskade läkemedel är stort, och kan inte längre ses som ett isolerat fenomen i tredje världen. Lockande erbjudanden på internet, en ökande svarthandel av receptbelagda läkemedel och en tandlös svensk lagtext sätter våra traditionella kontrollsystem ur spel.
Just Viagra, som har en omfattande svarthandel i Sverige, är enligt Läkemedelsverket ett av världens mest förfalskade läkemedel. För några år sedan beslagtog till exempel finska tullen Viagra-tabletter. De tabletterna hade samma färg som originalet, men en annan form. En laboratorieanalys visade att tabletterna inte innehöll någon aktiv substans.
Det enda man kan veta om läkemedel som säljs på internet eller på gatan, är att man inte kan veta vad de innehåller.

? Det finns ingen som helst kvalitetsgaranti, och inte heller något skydd mot skador som kan uppkomma. De här läkemedlen omfattas inte av något försäkringsskydd över huvud taget, säger Björn Beermann, professor på Läkemedelsverket.

Men än så länge har inte Läkemedelsverket något bevis för att förfalskade läkemedel förekommit i Sverige, men några omfattande utredningar har heller inte genomförts.

? Vi diskuterar möjligheten att köpa in en rad olika läkemedel på nätsajter och analysera dem, det kan bli aktuellt till hösten, säger Björn Beermann.

Billiga priser lockar
Marv Shepherd är amerikansk hälsoekonom med inriktning på förfalskade läkemedel och föreläste under den senaste internationella farmaceutiska kongressen FIP. Han menade att den främsta orsaken till att människor köper läkemedel på utländska apotek eller över nätet är tillgången och lägre priser.

? En huvudsaklig källa till falska läkemedel är utländska hemsidor. När fler och fler använder sina datorer hemma till att köpa läkemedel över nätet ökar risken för att få in falska kopior. En annan viktig källa är grossister och företag som packar om läkemedel.

Omfattningen av den amerikanska näthandeln med läkemedel är stor. Enligt Marv Shepherd kommer 30 000 läkemedelsförsändelser till det internationella postkontoret i Miami varje dag. Många av paketen innehåller mer än ett läkemedel.
Ett annat amerikanskt exempel är leksaksbjörnar uppstoppade med falskt Viagra på väg till ett mattvättsföretag i Ohio.

Vanligt i u-länder
I fattiga delar av världen hör falska imitationer av läkemedel till vardagen. Ofta handlar det om läkemedel mot livshotande sjukdomar som malaria, tuberkulos och hiv. Nyligen visade en WHO-rapport från sju afrikanska länder att stora andelar av läkemedlen mot malaria, 38 procent av klorokintabletterna och upp mot 90 procent av sulfadoxin/pyrimetamin tabletterna, inte höll måttet. Nigeria har hotat med att bannlysa all import från Indien, en huvudleverantör, på grund av den höga förekomsten av förfalskningar bland de importerade varorna. Nigeria är ett av de länder där mer än hälften av läkemedlen är förfalskade, enligt WHO.

I de rikare länderna är det nya och dyra läkemedel som förfalskas, som antihistaminer, hormoner och steroider. Särskilt utbrett är problemet vid näthandel, där enligt Marv Shepherd en av två Viagra-förpackningar kan vara en falsk kopia.
På senare år har myndigheter i väst sett att förfalskarna blivit mer och mer välorganiserade och metoderna alltmer sofistikerade. De utvecklade säkerhets- och kontrollsystem som finns i Europa och USA förmår inte längre hålla falska läkemedel utanför marknaden.
Från att årligen ha haft runt fem utredningar om förfalskade läkemedel, har den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA de senaste åren haft över tjugo fall per år.
I dag anger FDA att vart tionde läkemedel som säljs i världen, och vart hundrade läkemedel i USA är förfalskat. Men många tror att siffrorna är högre än så.

Svårt att upptäcka
Enligt FDA involverar utredningarna välorganiserade kriminella ligor som försöker introducera färdiga produkter på marknaden.
De falska kopiorna är så välgjorda att de är mycket svåra att upptäcka.
Sommaren 2004 hittades falska förpackningar med Viagra på två apotek i Kalifornien. Den enda skillnaden var att typsnittet på den falska kopians framsida var fetare. Tabletterna var identiska för blotta ögat.
Marv Shepherd pekade också på att det är svårt att få klarhet i varifrån de förfalskade läkemedlen kommer. Tillverkning, packning, distribution och försäljning sker i olika led, där de inblandade inte känner varandra. Ingredienserna kan vara tillverkade i till exempel Indien, läkemedlet framställt i ett annat land, packat i ett tredje och skickat till ett fjärde land. Detta gör att de falska kopior som upptäcks är svåra att spåra tillbaka, berättade han.

? Det finns ett fall med förfalskat Lipitor som gick mellan 16 olika företag i nio länder. Och ofta blandar man falsk medicin med autentiska produkter för att förvirra, sa Marv Shepherd.

Förfalskarna tillverkar inte bara läkemedel utan är ofta inblandade i andra branscher också, som parfymer, kosmetika, tobak och alkohol.
Det handlar om organiserad kriminalitet, sa Marv Shepherd, och marknaden är lukrativ.
Vid ett tillfälle, 1997, beslagtog den amerikanska tullen läkemedel till ett värde av 60 miljoner dollar, bara på ett parti falska varor. Läkemedlen var producerade i Indien, packade i Kalifornien och skulle skeppas till Mexiko för att säljas till amerikanska medborgare via apotek nära mexikanska gränsen.

Industrin hemlighåller data
Ytterligare en svårighet är att det inte är alla företag och myndigheter som vill vara öppna om problemet med förfalskade läkemedel, enligt en ny artikel på den vetenskapliga nätsidan Public Library of Science (PLoS).
Det tycks enligt författarna finnas en allmän uppfattning hos läkemedelsföretag och myndigheter att allmänhetens inställning till läkemedel skadas om de får veta för mycket om falska kopior.
Läkemedelsindustrin har en egen organisation, the Pharmaceutical Security Institute (PSI), som samlar in information om förfalskade läkemedel. Men den databasen är stängd för myndigheter, vårdpersonal och allmänheten. Enligt Robert Cockburn och hans medförfattare är det till och med sekretess inom industrin, där bara de femton största läkemedelstillverkarna får ta del av informationen i PSI:s databas.
Däremot uppmuntras företagen att rapportera själva till WHO:s databas om förfalskade läkemedel, och nyligen har även den internationella farmaceutiska organisationen FIP lanserat en hemsida om förfalskade läkemedel. På sidan kan farmaceuter från hela världen hitta information så att de kan öka patientsäkerheten och motverka att förfalskade läkemedel når marknaden.

Att man tappar immunitet mot kikhosta är idag visat. Sverige har ännu inte, till skillnad från de flesta europeiska länder, infört någon förnyelsedos. Men Socialstyrelsen har påbörjat en översyn av hela vaccinationsprogrammet. Mycket talar för att man kommer att rekommendera en fjärde dos kikhostevaccin till barn i femårsåldern.

? Vi ser ju att vi inte stoppat kikhostan i samhället med det vaccinationsprogram vi har idag, säger Anders Tegnell på Socialstyrelsen.

Den har visserligen minskat radikalt sedan vaccineringen infördes igen 1996. Idag utgör den rapporterade kikhostan bara en tiondel jämfört med för tio år sedan. Men den cirkulerar fortfarande och man har också sett en ökning bland skolbarn.

Ett av argumenten för att införa fler doser är att situationen bland de riktigt små barnen, under ett år, inte är tillfredställande. Eftersom det idag inte är möjligt att vaccinera de nyfödda behöver man reducera antalet smittsamma individer för att skydda de allra minsta.

Internationellt pågår också en diskussion om det överhuvudtaget är möjligt att eliminera kikhostan utan en strategi som innefattar återkommande vaccinering även av vuxna.

Påfyllnad för vuxna

Allmän vaccination av vuxna diskuteras också när det gäller ?barnsjukdomar? som vi vaccinerat bort.
Hur länge immuniteten mot till exempel mässling, påssjuka och röda hund, som vi började vaccinera mot i Sverige i mitten på 1970- talet, kommer att hålla vet ingen idag.

? Den livslånga immunitet man trodde på från början har för flera sjukdomar visat sig inte hålla, säger docent emeritus Patrick Olin på Smittskyddsinstitutet.

? Det är helt logiskt om immuniteten inte är livslång. Det är skälet till att Smittskyddsinstitutet kartlägger antikroppsnivåer och utifrån dem gör riskbedömningar.

Så länge de här sjukdomarna cirkulerat i samhället har de fungerat som en sorts naturlig boostring till den genomgångna vaccinationen.

? Nu har vi hamnat i den fullt rimliga och inte överraskande situationen att mässling, påssjuka och röda hund är praktiskt taget utrotade i Sverige, vilket innebär att det inte finns någon ?naturlig påfyllnad?, säger Anders Lindberg, smittskyddsläkare i Halland.

Har man gått över till ett samhälle där man konstgjort skapar immunitet, då får man jobba lite på att upprätthålla den, konstaterar han. För den immunitet som skapas genom vaccination är sämre än den som uppstår vid en äkta infektion.

? Men det är ju den äkta infektionen vi vill undvika eftersom den är farlig och ger komplikationer.

Tidiga med två doser

Sverige var bland de första länderna som införde tvådosschema för de här vaccinationerna, vilket var framsynt, säger Patrick Olin.

I områden, bland annat i England, där bara en dos använts har epidemier återkommit bland tonåringar och unga vuxna, vilket speciellt när det gäller påssjuka och röda hund är ett sämre scenario än om sjukdomen uppkommer hos yngre. Den globala rekommendationen är nu två doser.

? Men om det kan behövas någon senare dos vet vi inte än, säger Patrick Olin.

Avvaktar vattkoppsvaccin

I Japan, USA och sedan ganska nyligen Tyskland rekommenderas generell vaccinering mot vattkoppor. Det förefaller dock inte aktuellt i Sverige än på ett tag. Refvac, en referensgrupp för vaccinationsfrågor inom Smittskyddsinstitutet som tittat på det vetenskapliga underlaget, anser att man bör avvakta.

I USA där man sedan 1996 haft allmän vaccinering har man haft en rad infektionsutbrott, trots vaccination. Det tyder på att skyddet inte är så bra.

? Idag ger man en dos av vaccinet vilket sannolikt är otillräckligt, säger Annika Linde, avdelningschef på Smittskyddsinstitutet.

Men bältrosproblematiken är det främsta skälet till att Refvac anser att man ska avvakta.
Vattkoppsvaccination är speciell, eftersom det är ett virus både som sjukdom och när man vaccinerar, som ligger kvar latent i kroppen.

? Ju äldre och skörare vi blir ju större är risken att ens gamla vattkoppor tittar fram i form av bältros. Det kan också vaccinviruset göra. Och idag vet vi inte om vattkoppsvaccinering ökar eller minskar förekomsten av bältros. Man kan spekulera åt båda hållen, säger Anders Lindberg.

? Det är alltid mycket mer känsligt om man så att säga med vilje gör något dumt än om naturen gör något dumt, understryker Annika Linde.

? Man måste ha ett väldigt intervall mellan den risk man utsätter barn för genom att vaccinera dem, jämfört med den risk som naturen utsätter oss för genom att infektera oss.

I april beslöt Läkemedelsverket att inte förnya det så kallade femårsgodkännandet för det vanliga men omtvistade smärtläkemedlet Distalgesic, som innehåller dextropropoxifen (DXP) och paracetamol.

Verkets bedömning gjordes bland annat efter att en särskild utredning, där den svenska myndigheten haft en nyckelroll, under 2004 aktualiserat DXP-preparatens säkerhetsproblem.

Där konstateras att DXP fortfarande har en plats i terapin vid behandling av smärta, men att kombinationsläkemedel där DXP ingår inte är ändamålsenliga.

– Ärendet om Distalgesic är dock inte slutligt avgjort eftersom företaget bakom Distalgesic, Meda, fortfarande har tid på sig att överklaga, säger Ingemar Persson, professor vid Läkemedelsverket.

Enligt Bernt Evers, vd på Meda, har företaget ännu inte bestämt om man avser överklaga LV:s beslut.
– Vi samarbetar med Läkemedelsverket och ställer oss bakom deras bedömning av DXP-preparat som publicerats på deras hemsida, säger han.

Läkemedel som innehåller dextropropoxifen har länge varit omdebatterade och anses ha orsakat många dödsfall. Sedan 1976 finns en varningstext på förpackningarna om att dosen inte ska överskridas, och att samtidigt bruk av alkohol bör undvikas. Förskrivningsreglerna skärptes 2001.

– Enligt våra uppskattningar är Distalgesic det enskilda läkemedlet som orsakat flest dödsfall någonsin i Sverige och i många andra länder i världen. Enligt våra beräkningar kan de olika DXP-preparaten från åren 1982-2003 förorsakat så många som 3 700 dödliga förgiftningar bara i Sverige, säger Ulf Jonasson, forskare i Uppsala som tillsammans med Birgitta Jonasson bidragit till att utreda preparatens risker.

Enligt Ingemar Persson har Astrazeneca meddelat att man på basis av utredningen inte anser att Paraflex Comp längre är ändamålsenligt och därför kommer att avregistrera medlet i höst.

– Ja, det stämmer, och vi diskuterar nu formerna för detta med Läkemedelsverket, säger Ann-Charlotte Knutsson på Astrazeneca.

I Storbritannien har läkemedelsmyndigheten MHRA tidigare beslutat att kombinationsläkemedel med DXP ska fasas ut från marknaden (se artikel länkad i högermarginal).