Årlig arkivering 2002

Det metabola syndromet är mångfacetterat med en lång rad faktorer som oberoende eller beroende av varandra kan påverka en persons nuvarande och framtida hälsa. På senare år har infektioner sällat sig till de andra faktorerna på listan.
Forskningen har främst inriktat sig på gramnegativa bakterier som Helicobacter pylori och Chlamydia pneumoniae samt herpesvirus, särskilt cytomegalvirus, CMV. I slutet av 1970-talet publicerades resultat om samband mellan herpesvirus och ateroskleros hos höns.
Alla tre organismerna är mycket vanliga. Runt hälften av världens befolkning anses ha antikroppar mot Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae och cytomegalvirus. Helicobacter är den dominerande orsaken till magsår och har också klassats som cancerframkallande, magsäckscancer, av Världshälsoorganisationen.

Studerar infektioner
Flera forskargrupper världen över studerar mikroorganismer och bland annat deras roll i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom. En av dem leds av Pekka Saikku vid Folkhälsoinstitutet i Uleåborg, Finland. Han är mikrobiolog och har länge forskat kring gramnegativa bakterier, huvudsakligen Chlamydia pneumoniae.
? Infektion med Chlamydia och Helicobacter leder till produktion av cytokiner, till exempel TNF-alfa (TNF=tumörnekrosfaktor) samt interleukinerna 1 och 6. Dessa leder i sin tur till förhöjda halter av triglycerider och sänkta HDL-nivåer (?det goda kolesterolet?).
Forskarna har också påvisat Chlamydia pneumoniae i aterosklerotiska plack i blodkärl hos personer med åderförkalkning. I forskarkretsar pågår en diskussion om huruvida Chlamydia är en ?oskyldig betraktare? i detta sammanhang eller aktiv i utvecklingen av placken.
Däremot har man inte funnit Helicobacter i aterosklerotiska plack.

Möjlig koppling
Att insulinresistens är en central faktor i utvecklandet av det metabola syndromet är idag den etablerade synen. Peter Nilsson, lektor i kardiovaskulär forskning vid Klinisk forskningsenhet medicin, Universitetssjukhuset MAS i Malmö, håller fram ett annorlunda perspektiv.
? Akuta infektioner och feber är väldokumenterade orsaker till insulinresistens. Det är möjligt att det också finns en koppling mellan kroniska infektioner/inflammationer och insulinresistens. Denna koppling kan vara en del av bakgrunden till det metabola syndromet och hjärt-kärlsjukdom. Det är dags att sätta inflammationer och cytokinernas roll i centrum för forskningen, säger han.
Det är vetenskapligt belagt att infektioner av Helicobacter och Chlamydia påverkar fettstatus i blodet; skadliga triglycerider höjs och förekomsten av HDL sänks. Dessa förändringar är en typisk komponent i metabola syndromet som man kan finna hos personer med nedsatt känslighet för insulin eller manifest typ 2-diabetes.
Frågan är om kroniska infektioner även påverkar insulinomsättningen i kroppen. På försöksdjur har man sett en positiv effekt på insulinkänsligheten när man gav antikroppar mot en av cytokinerna som kopplas till infektioner, TNF-alfa.
Detta kan möjligen öppna en väg för utveckling av läkemedel mot typ 2-diabetes. Försök på människor med antikroppar mot TNF-alfa har dock hittills inte visat positiva resultat, möjligen på grund av för låg dos. En annan utvecklingsväg för nya läkemedel kan vara påverkan av enzymer som ingår i syntesen av TNF-alfa.
I sin avhandling, ?TNF-alfa and atherosclerosis?, beskriver Stefan Jovinge, Karolinska sjukhuset, Stockholm, samband mellan höga nivåer av TNF-alfa och komponenter i det metabola syndromet kopplat till insulinresistens. Däremot har inga behandlingsförsök genomförts på människa i Sverige.

Infektion höjde fasteinsulin
Infektion med Helicobacter förefaller även kunna påverka insulinnivån i blodet. I en undersökning av drygt 550 personer i Dalby utanför Lund har forskare funnit högre nivåer av fasteinsulin hos personer med stigande antikroppar i serum mot Helicobacter pylori; således ett graderat samband.
När detta skrivs pågick en motsvarande analys av Chlamydia pneumoniae. Resultaten presenteras på läkarnas Riksstämma i Älvsjö, sektionen för allmänmedicin, torsdagen den 27 november.
Förhöjda värden på fasteinsulin är ett tecken på att individen har insulinresistens och i förlängningen av detta en risk att utveckla typ 2-diabetes och därmed förknippad hjärtkärlsjukdom.
? Fyndet är intressant och talar åtminstone inte mot teorin att kroniska infektioner är väsentliga för uppkomsten av sjukdomar inom det metabola syndromet, säger Peter Nilsson.
Sedan något decennium minskar dödligheten i hjärtinfarkt och annan hjärt-kärlsjukdom. Olika teorier om orsakerna till denna utveckling har presenterats. Vilken betydelse har vår ökade medvetenhet om kostens betydelse? Eller motionens? Hur viktigt är det faktum att rökarna blivit färre? Och vilken effekt har sjukvården haft?

Marginell sjukvårdsinsats
? Jag tror själv att sjukvårdens insatser är marginella, men att rökminskningen är väsentlig. En intressant tanke är den så kallade kohort-förklaringen, säger Peter Nilsson.
När det gäller Helicobacter pylori vet man att äldre personer i mycket högre utsträckning är infekterade än yngre. Man tror att den viktigaste förklaringen är att dagens 70-åringar levde under helt annorlunda betingelser som barn, till exempel mer trångbodda, och med sämre hygien.
Dessutom behandlas barn numera i stor omfattning med antibiotika som påverkar även icke symtomgivande bakterier, till exempel Helicobacter. När 70-åringarna var barn fanns inte penicillin eller andra antibiotika.
I takt med att frekvensen Helicobacterinfekterade personer har gått ner i den industrialiserade världen har även förekomsten av magsår och magsäckscancer minskat.
Möjligen kan man se en parallell när det gäller hjärt-kärlsjukdom; att en sjunkande förekomst av kroniska infektioner  av vissa smittämnen sänker hjärtdödligheten. Men Pekka Saikku tror inte detta spelar en avgörande roll.
? Jag tror inte kohortfaktorn är så stark. Förändringar av kost, motion och rökvanor står för en viktig del av nedgången. Och kanske kan en del av den minskade hjärtdödligheten faktiskt vara en positiv bieffekt av den ökande antibiotikaanvändningen, säger Pekka Saikku.

Bevis saknas
Men fortfarande saknas de definitiva bevisen för samband mellan kroniska infektioner å ena sidan, och typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom å den andra.
Vad som nu behövs är interventionsstudier, det vill säga att man i kontrollerade undersökningar behandlar patienter med sjukdomar som tillhör det metabola synd-romet med antibiotika eller cytokinhämmande läkemedel och följer effekterna. Minskar till exempel sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdom om man ger antibiotika?
? Vi vet betydligt mer om två till tre år. I bland annat USA, Tyskland, Frankrike, Storbritannien, Danmark och Sverige pågår sådana studier, säger Pekka Saikku.
Även om det nu visar sig att antibiotika har en positiv effekt ska man nog inte räkna med att dessa medel blir ett alternativ till andra för att ytterligare sänka dödligheten i hjärt-kärlsjukdom.
? Om nu till exempel statiner och acetylsalicylsyra har en positiv effekt skulle jag inte sluta med dem bara för att antibiotika kan vara verksamma, säger Pekka Saikku.
Ett annat skäl till återhållsamhet är risken för resistensutveckling ? inte främst bland Helicobacter och Chlamydia, utan bland andra bakterier som streptokocker och stafylokocker.
? Även om antibiotika skulle vara effektiva mot hjärtsjukdom är det inte bara att ?prångla ut? dem till alla hjärtpatienter. Pilotstudier har hittills bara påvisat en nytta med antibiotika sekundärpreventivt, bland annat i den argentinska  ROXIS-studien. Vi måste se till att varje patient får rätt behandling, säger Peter Nilsson. 
 

För knappt tio år sedan, i tidskriften Diabetes decembernummer 1988, sammanförde den amerikanske endokrinologen Gerald Reaven ett antal olika medicinska effekter till vad han kallade ?Syndrome X?. Insulinresistenssyndromet, Reavens syndrom och metabola syndromet är andra namn som använts i sammanhanget.
Den grundläggande orsaken, hävdade Reaven, till ett antal olika sjukdomstillstånd var insulinresistens, eller nedsatt insulinkänslighet.
Insulinresistensen hade upptäckts långt tidigare när man noterat att patienter ofta var hyperglykemiska, hade förhöjda blodglukoshalter, trots att de samtidigt hade en hög koncentration av insulin i blodet.
Gerald Reaven, och andra forskare, har funnit samband mellan insulinresistens, ökad grad av glukosintolerans, utveckling av typ 2-diabetes, förhöjda halter av triglycerider i blodet, låga HDL-nivåer (det ?goda? kolesterolet), mindre och täta partiklar av LDL-kolesterol (det ?onda? kolesterolet, ju mindre partiklarna är desto lättare oxideras de och framkallar ateroskleros), höjning av fettnivån i blodet efter måltider, förhöjd urinsyrenivå, ateroskleros samt högt blodtryck.

Fokus på
insulinresistens
Insulinresistensen accentuerades av brist på fysisk aktivitet och fetma, men kan uppträda oberoende av dessa faktorer. Omvänt kan ökad fysisk aktivitet och viktminskning minska insulinresistensen.
I förlängningen löper personer, med en eller flera av före-teelserna som ingår i det metabola syndromet, ökad risk för komplikationer som hjärtsjukdom, stroke, ögon- och njurskador.
Personer med typ 2-diabetes eller försämrad glukostolerans löper 2-4 gånger högre risk att insjukna och dö i kranskärlssjukdom. Men det faktiska orsaksförloppet är okänt. Delvis kan de funna sambanden förklaras med den ökade risk som beror på förhöjt blodtryck och störningar av blodfetterna.
Det har också föreslagits att aterosklerosen är av allvarligare slag hos patienter med typ 2-diabetes, men det finns ännu inga hållbara bevis för detta.

Ett långvarigt
förlopp
Flera år innan typ 2-diabetes debuterar kan man se att blodsockernivån är förhöjd. Detta kan bero på försämrad utsöndring av insulin från betacellerna i bukspottkörtelns Langerhanska öar.
En del patienter med typ 2-diabetes kan ha nedsatt insulinutsöndring, men den viktigaste faktorn är nedsatt känslighet för insulin i vävnaderna, insulinresistens. Den nedsatta känsligheten leder till att mindre mängd glukos tas upp i muskulaturen, varför mängden glukos i blodet stiger.
Det finns många teorier om vad som orsakar insulinresistens. Förenklat kan man dela upp dem i genetiskt arv samt miljö- och livsstilsfaktorer. Kroniska infektioner och inflammationer är ytterligare en förklaringsmodell som diskuteras i en separat artikel på sidorna 28-30.
Man har funnit en rad mutationer i gener som styr produktionen av insulin men även i insulinreceptorgenen. Genförändringar kan också påverka transporten av glukos inne i cellen och nedbrytningen av glukos.
Genetiska förändringar har också hittats när det gäller aktiviteten hos enzymet glykogensyntas, vilket försämrar kroppens förmåga att lagra och omsätta glukos.

Selektiv insulinresistens
Insulin kontrollerar syntesen och lagringen av glukos och fett i våra muskler, lever och fettvävnad. Hos personer med överlevnadsgener tycks den så kallat selektiva insulinresistensen lett till att lagringen och syntesen av fria fettsyror och triglycerider tillåtits fortsätta, utan att produktionen av glukos i levern undertryckts.
Detta gynnade stenåldersmänniskan som var mycket fysiskt aktiv, som levde på en diet som var fattig på lätt nedbrytbara sockerarter samt fett, och som dessutom, ofrivilligt, fastade ibland.
Men med en modern livsstil skapar samma selektiva insulinresistens en ond spiral. Resistensen leder till en kompensatorisk produktion av insulin. Men denna förmår inte att undertrycka fettsyrefrisläppandet. Halten av fria fettsyror i blodet ökar, vilka är ?produktionsfaktorer? för leverns glukosproduktion ? vilket leder till en ytterligare ökad blodglukoshalt, hyperglykemi. De ökade mängderna av fria fettsyror bidrar också till en ökande halt av triglycerider i blodet, en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom.
Den västerländska dietens, och den otillräckliga motionens, bidrag till ökad förekomst av fetma samt rökning bygger på den onda spiralen. I senare skede är både för höga insulin- och blodsockernivåer skadliga, till exempel så kallad glukotoxicitet.
Hög insulinhalt kan leda till en nedgång av insulinreceptorer och hyperglykemi kan skada de insulinproducerande betacellerna. Möjligen kan denna påkänning slutligen knuffa över en person från ett stadium med försämrad glukostolerans till en manifest typ 2-diabetes.

Mota Olle i grind
Typ 2-diabetes innebär lidande för patienten och är dessutom mycket kostsamt för samhället. Åtta miljoner amerikaner har idag konstaterats lida av typ 2-diabetes. Ytterligare 21 miljoner amerikaner beräknas vara i farozonen för att utveckla tillståndet, eftersom de har en försämrad glukostolerans.
De åtta miljoner amerikaner som redan har typ 2-diabetes kostar, i direkta och indirekta kostnader, mer än motsvarande 600 miljarder kronor per år ? vilket svarar mot 15 procent av nationens sjukvårdsnota.
Nyligen har ett stort sexårigt forskningsprojekt påbörjats i USA, DPP, Diabetes Prevention Program. Studien är den första i stor skala som tittar på preventiv behandling av insulinresistens. Män och kvinnor med försämrad glukostolerans, men som inte är diabetiker, kommer att randomiseras till en av fyra grupper:
? Kraftig förändring av livsstilen för att uppnå 7 procents viktminskning.
? Metforminbehandling (Glucophage). Ett 30 år gammalt läkemedel mot typ 2-diabetes som nyligen godkänts i USA.
? Troglitazon, det första av flera nya läkemedel som tillhör tiazolidinedionernas skara. Dessa är direkt framtagna för att angripa insulinresistens.
? Kontrollgrupp.
Alla de tre aktiva åtgärderna syftar till att öka insulinkänsligheten och därmed åstadkomma en sänkning av blodsocker, blodfetter och blodtryck. Försökspersonerna kommer dock att få blodtryckssänkande och kolesterolsänkande läkemedel om de behöver det.
Det primära målet för studien är att hindra uppkomst av typ 2-diabetes. Men man kommer även att studera andra effekter, särskilt hjärt-kärlsjukdom. 
 

Under praktiskt taget hela vår arts existens har tillgången till föda varit begränsad. Dessutom har sammansättningen på denna varit fundamentalt annorlunda än den är idag. Stenålderskosten var fattig på socker/glukos, något som har en avgörande betydelse för vår ämnesomsättning och energiförsörjning.
När vi var jägare och samlare livnärde vi oss när vi kom över ett byte. Ibland kunde det gå dagar mellan tillfällena av jaktlycka. Eftersom förvaringsmetoderna var begränsade kunde vi frossa vid dessa tillfällen och sedan fick kroppen klara sig med begränsat energiintag tills nästa lyckade jakttillfälle.
Gynnsamt blev ogynnsamt
I denna omgivning överlevde de vars ämnesomsättning kunde tillgodogöra sig överskottsenergin efter jaktlyckan och bygga upp fettdepåer som tömdes under de magra perioderna. De vintersovande däggdjuren utnyttjar samma mekanism. En björn som vaknar på våren efter vintersömnen har tappat en relativt stor del av sin kroppsvikt under viloperioden.
Men denna förmåga, att effektivt lagra den energi som kroppen inte omedelbart behöver, kan vara förödande för nutidsmänniskan. Att vi, när vi är hungriga, kan hämta ut näringsrik mat i stor mängd ur kylskåpet är direkt olämpligt utifrån våra metabola förutsättningar.
Vårt genetiska arv är en viktig bakgrund till att typ 2-diabetes ökar kraftigt världen över, framför allt i utvecklingsländerna. Med ökat välstånd ökar förekoms-ten av sjukdomen.
Men frekvensen varierar mycket kraftigt mellan olika befolkningsgrupper. Bland vissa indianstammar i USA drabbas hälften av individerna av typ 2-diabetes. Grupper med den lägsta frekvensen, runt
1 procent, är bland andra afrikanska kvinnor och kineser.
Fosterperiodens betydelse
Undernäring i fosterlivet är en annan teori om orsaker till typ 2-diabetes. I flera studier har forskare konstaterat att låg födelsevikt ökar risken för uppkomst av typ 2-diabetes eller nedsatt glukoskänslighet, ett förstadium till typ 2-diabetes.
De som föds med låg födelsevikt är överrepresenterade bland dem som senare i livet blir överviktiga och/eller får diabetes.
Det finns likheter mellan teorierna om det genetiska arvets betydelse och undernäring. I båda sker en anpassning av ämnesomsättningen efter den knappa energitillgången. Denna anpassning som är bra i kärva tider kan bli en belastning när födotillgången är större.
Å andra sidan kan det finnas en genetisk komponent även i undernäringsteorin. Det kan vara så att de barn som överlever knapp energitillgång i fosterstadiet, till skillnad från dem som dör, bär överlevnadsgener.
Annan forskning har visat att även dålig näringstillförsel tidigt i livet kan bidra till en störning av ämnesomsättningen senare i livet, inklusive insulinresistens.
Det är också möjligt att låg födelsevikt är en effekt av dålig utveckling av bukspottkörteln, och särskilt betaceller, under fostertiden. Dessa personer har då en sämre förmåga att klara insulinresistens senare i livet. 

Nästa år skall staten betala 12,7 miljarder kronor till landstingen för att de tar över kostnadsansvaret för läkemedelsförmånen.  Landstingsförbundet har gjort en preliminär fördelning av den statliga ersättningen för 1998 baserat på läkemedelskostnaderna för 1997. Malmö får flest läkemedelskronor per invånare (1 706 kr) och Jämtland minst (1 279 kr). Inför den första månatliga utbetalningen nästa år kommer förbundet att stämma av sina beräkningar.
En sådan fördelning riskerar att permanenta dåliga förskrivningsmönster genom att bestraffa län som redan kommit en bit på väg i läkemedelsreformens anda och belöna län där mindre kostnadseffektiv läkemedelsanvändning är vanlig, menar Jan Håkansson.
? Ett annat irrationellt inslag är att den slutliga fördelningen för 1998 kommer att baseras på hela 1997 års försäljning, säger han. Om man är om sig och kring sig i landstinget ?lönar? det sig att skriva ut så mycket som möjligt under resten av 1997 för att få en större tilldelning nästa år.
Eftersom Jämtlands län får minst tilldelning per capita är man naturligtvis missnöjd med systemet och har tillsammans med andra lågkonsumenter i olika sammanhang protesterat ? utan att få gehör.
 ? Det uppmuntrar inte till att vara sparsam, säger Jan Håkansson. Om man inte bygger in tillräckligt starka incitament i systemet så finns risken att det missbrukas.
? Men å andra sidan kan man se det positivt att vi har kommit en bit på väg, säger Jan Håkansson. Vi har inte så mycket ytterligare besparingar vi behöver göra. Eftersom vi tror att läkemedel underanvänds inom vissa områden kan vi arbeta för att rätta till sådana missförhållanden. Det finns annars en risk att reformen leder till en generell kostnadsjakt, som drabbar även välmotiverad läkemedelsbehandling.
Det nuvarande systemet för fördelning skall gälla under en övergångsperiod och år 2001 skall ett system som tar hänsyn till de verkliga behoven ha utarbetats.
? Detta är ännu bara en from förhoppning, säger Jan Håkansson. Jag misstänker att starka landsting kan komma att påverka fördelningen även i framtiden till sin fördel.

Många faktorer påverkar
Tidigare har det enda underlaget att studera skillnader i läkemedelskonsumtion mellan olika län varit Apoteksbolagets statistik som inte tagit hänsyn till pendling och turism och som därför ansetts ge storstäderna en missvisande hög konsumtion. Skillnader mellan Apoteksbolagets statistik och den personnummerbundna visar sig dock enligt data för tiden januari till augusti i år inte vara så stora. Jan Håkansson menar att det är andra faktorer som till exempel läkartillgänglighet och primärvårdens utbyggnad som påverkar kostnaderna mer. Ett tydligt samband mellan antalet läkarbesök och antibiotikakonsumtion är ju känt sedan tidigare.
? En väl fungerande läkemedelskommitté kan också bidra till att förskrivningen är lägre på vissa områden, säger han. Tillsammans med andra strukturella faktorer, som att man har ett gott samarbete mellan primärvård och slutenvård, befrämjar det en rationellare läkemedelsanvändning.
Det kan vara en förklaring till att man har så låg förskrivning i Jämtlands län trots att länet har störst andel äldre, menar han.

En rättvisare fördelning
Ett alternativ som skulle ge en rättvisare fördelning per capita är att varje landsting helt enkelt fick en andel av budgeten i proportion till vilken befolkning man har. Det skulle bli tufft för de områden som har haft en hög förskrivning, men de skulle på så sätt tvingas att se över och försöka få ner sin användning, menar Jan Håkansson.
? Det kan bli svårt att göra det på några års sikt, man bryter inte ett kulturellt mönster snabbt och lätt, säger han. Men med det systemet vi har får dessa landsting några år på sig att komma till rätta med förskrivningsmönstret innan man kommer med en mer rättvisande modell. Men hur det slutligen kommer att utformas kan påverkas av många faktorer, till exempel vilka som blir starka när det gäller att förhandla.
? Man kan ju också fundera på om man på sikt skall ha andra instrument för fördelning, till exempel hur befolkningsstrukturen ser ut. Inom de flesta områden behöver äldre mer läkemedel än yngre, och de län som har mycket äldre människor skulle därför behöva en större tilldelning, säger Jan Håkansson. 

Den senaste tiden har budskapet ?lite vin är bara nyttigt? spridits i media. Budskapet har i och för sig varit vetenskapligt underbyggt ? åtminstone under vissa betingelser ? men det har ändå skapat ett informationsproblem. Det anser professor Peter Allebeck, Socialmedicinska avdelningen vid Göteborgs universitet som är moderator för symposiet ?Alkohol: Riskfaktor eller skyddsfaktor? Vilken information ger vi till patienter och allmänhet??.
? Idag kommer det t ex in patienter som aldrig druckit en droppe alkohol i hela livet till läkaren och frågar om de ska börja dricka lite?, säger Peter Allebeck.

Både positivt och negativt
Studierna som har presenterats de senaste åren har visat att en måttlig konsumtion av alkohol kan ha positiva effekter på förhindrandet av vissa hjärt-kärl sjukdomar. De har fått stort utrymme i medierna och i vissa fall rapporterats något vårdslöst, menar Peter Allebeck.
? De positiva effekterna uppträder bara i högre åldrar och det finns fortfarande vissa metodproblem som gör att man måste tolka dessa resultat med försiktighet, säger han.
Det som kommit bort lite i diskussionen är alkoholens kända skadeverkningar. Syftet med symposiet är därför att gå igenom alkoholens risk- och skyddseffekter både medicinskt och socialt ? det senare, våld och kriminalitet, är något som inte så ofta beskrivs i läkarkretsar.
Informationsproblemet ligger i att alkoholen sannolikt har både positiva och negativa effekter ? något som är beroende av dosen. Och detta är något som är svårkommunicerat.
? Om man går ut och säger att vin är nyttigt finns det en risk att de som redan dricker lite för mycket tar detta som en intäkt för att det inte är så farligt och kanske dricker ännu lite mer, säger Peter Allebeck.
För läkarna innebär detta att man måste göra en korrekt riskbedömning och vara vaksam på tidiga tecken på högkonsumtion. Något som också kommer att tas upp under symposiet.

80 procent till helgen
Dryckesmönstren skiljer sig också markant åt mellan olika länder. De studier som presenterats har främst gjorts i södra Europa och där handlar det om lite vin varje dag medan man i Sverige fortfarande konsumerar 80 procent av all alkohol till helgen.
? De här fynden är därför över huvud taget inte relevanta för Sverige eftersom det inte är så majoriteten dricker, säger Peter Allebeck.
Risken eller nyttan varierar också väldigt mycket mellan olika individer beroende på vilken medicinering personen står på. Detta måste främst distriktsläkarna ? som träffar patienter av vitt skilda slag ? väga in vid den individuella bedömningen av varje patient.
? En person med vissa hjärtproblem kan t ex må riktigt bra av lite alkohol medan för en annan patient som står på blodförtunnande medicin är det direkt förkastligt att dricka, säger Peter Allebeck.

Den stora Neurosedyn-katastrofen på sextiotalet hade definitivt kunnat minimerats om det funnits ett missbildnings- och läkemedelsregister då. Det menar professor Måns Rosén vid Epidemiologiskt Centrum på Socialstyrelsen som är moderator vid symposiet ?Vad ska vi med ett läkemedelsregister till??.
Och att hitta ovanliga läkemedelsbiverkningar är ett av huvudargumenten för ett stort centralt läkemedelsregister i Sverige. Ett läkemedelsregister som kan kopplas till ett patientregister skulle innebära att man kan hitta de ovanliga biverkningar som man aldrig kan se i kliniska studier snabbare och betydligt lättare.
? För ett antal år sedan misstänkte man t ex att läkemedlet Zelmid gav neurologiska skador, säger Måns Rosén. Då fick man komplettera de registeruppgifter som fanns med uppgifter om användningen av läkemedlet innan man kunde konstatera att så faktiskt var fallet. Med ett läkemedelsregister hade man mycket snabbare och enklare fått fram det svaret.
Men det är också möjligt att visa huruvida en viss läkemedelsbehandling gör någon långsiktig nytta eller inte i praktisk användning med hjälp av ett läkemedelsregister. Det som man idag använder stora och långa kliniska studier för att visa.

Inget hot mot integriteten
Det är ingen tvekan om att Måns Rosén är positiv till ett centralt läkemedelsregister, men han har också förståelse och respekt för en del av den kritik som har förts fram från olika håll.
? Det var naturligtvis olyckligt att beslutet om registret inte förankrades mer än vad det gjorde innan det togs i Riksdagen, säger han. Hade de praktiska konsekvenserna av förslaget diskuterats mer ingående innan beslutet fattades så hade nog förslaget blivit bättre, kan man väl säga så här efteråt.
Men samtidigt är han skeptisk till den del av kritiken som har gått ut på att ett läkemedelsregister skulle innebära ett hot mot patientintegriteten.
? Integritetsfrågan har nog använts mer som ett populistiskt argument än som ett sakligt skäl mot ett register, säger han. Vi har ju t ex haft vårt cancerregister här på Socialstyrelsen sedan 1958 och det finns inte ett enda fall av missbruk av det, eller något annat centralt register. Och när det gäller läkemedelsregistret har man nu även börjat diskutera olika former av kryptering vilket skulle göra det ännu säkrare.

Frivilligheten ett problem
Debatten kring läkemedelsregistret har stundtals varit tämligen infekterad, men nu har man i de arbetsgrupper som diskuterar frågan börjat komma fram till lösningar som alla parter kan ställa upp på, tror Måns Rosén. Tidpunkten för när ett centralt läkemedelsregister kan tas i bruk i Sverige vill han dock inte ge sig på att förutspå ännu. Det finns fortfarande för många osäkra faktorer.
? Vi för just nu konstruktiva diskussioner och vi kommer, i början av nästa år, att ha erfarenheter från de försök med registrering som ska köras igång på några håll i landet, säger han. Sedan handlar det om att komma fram till ett förslag som alla kan stå bakom och det är fullt möjligt att den väg vi hittar kommer att kräva lagändringar och då måste vi gå tillbaka till Riksdagen för att se om de är beredda att ändra lagen. Måste Riksdagen ta ny ställning tar detta naturligtvis längre tid, annars kan de gå fortare.
Ett metodologiskt problem med det register som det finns beslut om idag är att det bygger på frivillighet och informerat samtycke, menar Måns Rosén. Det kan orsaka problem med bortfall av information i vissa situationer.
? Som det är sagt nu kan samma individ tacka ja till att vara med vid förskrivningen av ett läkemedel för att sedan tacka nej vid förskrivningen av ett annat, säger han. Detta kan få en avgörande betydelse för registrets användbarhet. Det blir t ex svårt att se den totala konsumtionen av ett läkemedel eller att få en klar bild om två läkemedel interagerar. I Danmark har registrerar man alla utan krav på informerat samtycke. Istället har alla data envägskrypterats. Det är en lösning som löser de metodologiska problem som finns i det svenska förslaget.

Sprida kunskapen
Syftet med symposiet på läkarstämman är, enligt Måns Rosén, att sprida kunskap om vad man kan använda ett läkemedelsregister till. Naturligtvis kommer man även att ta upp kritiken och diskutera sekretess-frågor, men fokus kommer ändå att ligga på nyttan av ett register. 

Att nya läkemedel som lanseras generellt är dyrare än de äldre de är tänkta att ersätta är lätt att se, men vad man faktiskt får ut för de extrapengar som de nya läkemedlen kostar är desto svårare att mäta. Det menar Curt Peterson, klinisk farmakolog vid Karolinska sjukhuset, sekreterare i Stockholms nordvästra sjukvårdsområdes läkemedelskommitté och moderator för symposiet ?Är nya läkemedel bättre än gamla ? eller bara dyrare??.
? Å ena sidan ställer man betydligt högre krav på de nya läkemedel som registreras idag vilket innebär att fler studier måste göras som i sin tur gör utvecklandet dyrare, säger han, men å andra sidan lägger läkemedelsindustrin ner mycket mer pengar på marknadsföring idag. Och det kan man fråga sig om det är rimligt. Dessutom går ju många läkemedelsföretag väldigt bra och genererar stora vinster till sina aktieägare.
I dagens läkemedelsvärld blir det därför mycket viktigt att värdera läkemedel objektivt, menar Curt Peterson.

Kostnadseffektiva eller inte?
? Losec är ju t ex ett alldeles utmärkt läkemedel, säger Curt Peterson, men det används på ett antal indikationer som det inte borde. Ett sådant läkemedel som Losec kan man bara använda på de indikationer där det verkligen visat effekt och kostnadseffektivitet. Nu används det bl a mot diffusa magbesvär, något som är ganska vanligt i befolkningen.
En annan läkemedelsgrupp som kommer att diskuteras under symposiet är de nya antidepressiva läkemedlen ? de s k SSRI-preparaten.
? Det man måste fråga sig är ju i vilken utsträckning de nya dyrare SSRI-preparaten ska ersätta de gamla antidepressiva. Vid klassiska depressioner är de inte bättre än de gamla, men de har färre biverkningar. Men sedan har de börjat användas på alla möjliga indikationer. Och då kommer man in på frågan om vilka som egentligen ska behandlas. Det får ju inte bli någon slags masspsykos där alla ska ta dessa medel för att känna ett välbefinnande.
Men det är inte enbart problem med nya och dyrare läkemedel vill Curt Peterson poängtera. Ett exempel är de selektiva 5-HT3-antagonisterna som används mot illamående vid cytostatikabehandling av cancerpatienter så att den behandlingen kan ske polikliniskt istället för att patienterna ska behöva vara inlagda.
? Det är ett utmärkt exempel på att nya och dyrare läkemedel faktiskt ändå kan vara kostnadseffektiva, säger han.

Läkarna har för dåligt stöd
Vad det hela handlar om är att de nya och dyrare läkemedlen endast får användas på rätt indikationer, d v s de indikationer där det är visat att det är effektivt och kostnadseffektivt att använda dem. Det kan tyckas låta enkelt, men har visat sig väldigt svårt att klara i praktiken.
? När interferon först godkändes var det på indikationen hårcellsleukemi ? en sjukdom med en handfull nya patienter varje år, säger Curt Peterson. Men försäljningen blev enormt mycket större än vad man som kunde motiveras med den indikationen.
Ansvaret för att det inte har fungerat ligger både på läkemedelsföretagen och de förskrivande läkarna. Läkemedelsföretagen stimulerar till förskrivning och användning med sin marknadsföring medan det naturligtvis är läkarnas ansvar att inte skriva ut preparat på indikationer som saknar dokumentation.
Och här ser Curt Peterson läkemedelskommittéernas främsta uppgift i framtiden. Det kommer inte att vara lika intressant att göra listor över rekommenderade läkemedel, istället kommer kommittéerna definiera vid vilka indikationer olika läkemedelsklasser ska användas respektive inte användas, menar han.

Efter fyra års arbete är nu arbetsgruppen vid Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering, SBU, färdiga med sin genomgång av litteraturen på området antioxidantia som förebyggande hälsovård. Resultatet ? det man skulle kunna kalla årets ?hälsokostbomb? ? kommer att presenteras på symposiet ?Kan antioxidanter förebygga sjukdom??.
Genom en systematisk genomgång av all vetenskaplig litteratur som publicerats från 1989 och framåt rörande antioxidanter och sjukdom (cirka 5 000 artiklar) har arbetsgruppen selekterat fram runt 500 artiklar som var relevanta för frågeställningen om antioxidanternas sjukdomsförebygga effekter. Av dessa togs nästan hälften bort på grund av att de inte höll den vetenskapliga kvalitet som krävdes.
Den vetenskapliga dokumentationen som finns är främst epidemiologiska studier i form av fall-kontroll studier och kohort-studier ? där man studerat spontant intag av antioxidanter (både som kost och kosttillskott) i relation till förekomst av sjukdom. Endast i mycket liten utsträckning handlar det om interventionsstudier där man förser försökspersonerna med tillskott av antioxidantia och sedan studerar utfallet. Totalt i materialet är finns det endast sex studier som uppfyller den vetenskapliga normnivån att vara randomiserade, placebokontrollerade och dubbelblinda ? den typen av studier som man tillmäter störst vetenskapligt värde.

Människor kan bli lurade
Bakgrunden till att SBU satte igång utvärderingen av antioxidanternas värde som förebyggare av sjukdom var hälsokostbranschens hårda marknadsföring av preparatens förträfflighet som om effekterna var vetenskapligt bevisade. SBU ville helt enkelt ta reda på hur det förhöll sig på den punkten. Användningen av antioxidantia är nämligen ganska utbredd i landet.
? Det finns några olika studier som visar att mellan 17% och 30% av svenskarna, mer eller mindre, regelbundet äter antioxidantia, säger professor emeritus Björn Isaksson, ordförande i SBU:s arbetsgrupp och moderator för symposiet.
SBU menade att detta var en okontrollerad konsumtion som baserade sig på påståenden som inte säkert var underbyggda i litteraturen. Detta skulle i sin tur kunna innebära att människor blev lurade dels på pengar och dels genom att de trodde att var skyddade. Antioxidanterna tas ju i preventivt syfte.
Frågan som SBU ställde sig var därför om inte de antioxidanter som redan finns i kosten var tillräckliga eller om ett extra tillskott faktiskt tillförde någon preventiv effekt.

Ökad risk av antioxidanter
Av de sjukdomsområden där antioxidanter har hävdats ha effekt visade sig cancerområdet vara det mest undersökta, men samtidigt det område med sämst kvalitet på studierna.
Björn Isaksson håller dock fram en av de viktigare, den finska interventionsstudien ?The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study? eller ATBC-studien som 1994 något överraskande visade en högre risk för lungcancer för de som åt antioxidanten beta-karoten jämfört med dem som inte intog beta-karoten som kosttillskott. Något som skulle indikera ? inte en skyddande effekt utan tvärtom ? en skadande effekt av intag av beta-karoten.
? Detta är naturligtvis uppgifter som vi måste väga in i vår sammanfattande värdering, säger Björn Isaksson. Sedan är det inte självklart att man kan använda resultaten från de farmakologiska doser som gavs till att värdera antioxidanter som finns i kosten.

Kosten det viktigaste
Arbetsgruppen har nu, efter fyra år, slutligen kommit fram till ett svar på frågan om antioxidanter kan förebygga sjukdom eller inte, men det var knappast någon enkel uppgift.
? Det är aldrig lätt att komma fram till konsensus inom vetenskapen, men så småningom har vi nått fram till en gemensam linje som vi kan stå för, säger Björn Isaksson.
Var denna linje går är alltså en väl förborgad hemlighet fram till symposiet den 26 november och hälsokostbranschen väntar naturligtvis med spänd förväntan på resultatet av SBU:s genomgång. En viss fingervisning om detta kan man möjligen få av Björn Isakssons eget förhållande till antioxidanter som kosttillskott ? något som han inte har användt speciellt ofta.
? Nej, det har jag faktiskt inte. Jag menar personligen, eftersom jag är nutritionist, att kosten är det som varit bestämmande för människans hälsa. Jag kan väl medge att jag vid några tillfällen ? när jag varit på väg att bli förkyld ? provat C-vitamin. Och ibland har jag tyckt att det varit bra och ibland att det inte varit det, säger Björn Isaksson. 

Lördagen den 25 och söndagen den 26 oktober samlade Apoteksbolaget  samtliga sina cirka 900 apotekschefer på Folkets Hus i Stockholm för att göra ett avstamp inför framtiden. En framtid som då var ganska oviss eftersom Lars Jeding ännu inte presenterat resultatet av sin utredning. Men även om rykten gjort gällande att utredningen skulle innehålla förslag om en avreglering och ett slopande av Apoteksbolagets monopol var det en lugn och självsäker två femtedels företagsledning som ställde upp för intervju. Arne Björnberg, VD, och Håkan Molin, driftschef, var mycket nöjda med helgens konferens trots att man skulle kunna tro att det skulle vara svårt att hålla konferens om framtiden för Apoteksbolaget innan Lars Jedings utredningsförslag offentliggjorts.
? Nej inte alls, säger Arne Björnberg. Farmaceuterna är ju totalt ohotade och apoteken är endast mycket måttligt hotade av den avreglering som det ryktas om. Det är ju inte gjort över natten att ta sig in på konsumentmarknaden för läkemedel så vi är inte speciellt oroliga.
? Det vi gör är att utvärdera vårt arbete nu för att kunna göra ett bra jobb i framtiden, säger Håkan Molin. Vi kan ju inte vänta på att utredningar och andra ska säga vad vi ska göra. Är vi professionella ska vi kunna ställa om oss ifall villkoren förändras.

Offensiv framtid
Och även om envisa rykten har gjort gällande att Lars Jeding kommer att föreslå en avreglering av apoteksmarknaden är inte Arne Björnberg övertygad om att det kommer att bli slutresultatet när regering och riksdag sagt sitt.
? Det har ju varit betydligt roligare att läsa tidningarna de senaste dagarna än vad det brukar vara, säger han. Det verkar äntligen ha gått upp för vissa att svenskarna inte betalar ett överpris för läkemedel. Det svenska systemet står sig mycket väl i en jämförelse med de avreglerade marknaderna i Europa. Sedan kan man ju ? som Margit Gennser gör ? säga att det är fel på de systemen också, men det blir ju lite jobbigt om man ska hävda att det är fel på hela världen. Så även om huvudspåret i utredningen är en avreglering så är jag inte blixtsäker på att det blir resultatet till slut.
Över huvud taget verkar det som om Apoteksbolagets ledning ser framtiden an med tillförsikt.
? Javisst, varför skulle vi inte göra det, säger Arne Björnberg. Huvudbudskapet från Lars Jeding är ju att farmaceuterna är en underutnyttjad resurs i samspelet mellan sjukvården och patienten. Han lyfter också fram bl a  generisk substitution och läkemedelsprofiler så vi ser ljust på framtiden.
Apoteksbolaget håller som bäst på att ?vässa? den farmaceutiska informationen vid disk med sitt nya program ?Symtom, råd, åtgärd på apotek? med tillhörande bok som Läkemedelsvärlden kunde berätta om redan i förra numret. Och när det gäller läkemedelsprofiler kör Apoteksbolaget igång försöksverksamhet inom kort och räknar med att kunna erbjuda den servicen i hela landet sent under nästa år.
Frågan om generisk substitution är dock lite känsligare och både Arne Björnberg och Håkan Molin poängterar att detta måste införas försiktigt så att man inte hamnar i en motsatsställning gentemot förskrivarna.
? För att lyckas med generisk substitution måste det göras i konsensus med förskrivarna, säger Håkan Molin. Som vi ser det är det ett sätt att integrera läkemedel och läkemedelsfrågor än mer med sjukvården. Vi tar ett kliv in i sjukvården för att bättre utnyttja den resurs som vi är. Den förestående legitimeringen är ju också ett sätt att jämställa apotekare och receptarier med andra sjukvårdsarbetare.

Sparplanen i hamn
Ett av mötets huvudsyften var att peppa apotekscheferna efter en ganska svår tid med skandalrykten, upprepade utredningar och ifrågasättanden av verksamheten. Ska man döma av de intervjuade apotekscheferna (se här intill) verkar detta också ha fungerat väl. Det var apotekschefer med raka ryggar som tågade ut från mötet till tonerna av Bachman Turner Overdrives ?You ain?t seen nothing yet?. Detta musikval var enligt Arne Björnberg ett budskap till omvärlden om att Apoteksbolaget inte har några planer på att tappa sugen på grund av en eventuell avreglering, snarare tvärtom.
Men självklart diskuterade man också den sparplan som ligger tungt över företaget de närmaste åren. Det blev en hel del diskussioner om prioriteringar och varför det är nödvändigt att lägga ner vissa apotek, men Arne Björnberg kunde också komma med lugnande besked till de som oroas över fortsatta nedläggningar utöver de cirka 25 apotek som det hittills talats om.
? Jag tror inte att det behöver bli någon andra våg av nedläggningar, säger han.
Det innebär att Apoteksbolaget skulle klara att minska kostnaderna med 300 miljoner 1998 och ytterligare 100 miljoner 1999 med de åtgärder som hittills föreslagits.
? Ja, mycket av pengarna kommer från avtalspensioneringar som vi räknar med kommer att resultera i besparingar på cirka 100 miljoner, säger Arne Björnberg. Glöm sedan inte att vi har 75 miljoner tillgodo från 1996 på de 300 miljoner vi ska spara 1998. I övrigt handlar det mycket om att minska våra centrala kostnader, t ex kommer vi att ha en helt annan policy när det gäller att köpa tjänster till huvudkontoret från och med nästa år.
Dessutom är Apoteksbolagets ovanligt sega datasystem något som står och kostar tid och pengar i onödan. Det ska man nu göra någonting åt genom att snabba upp systemet.
? Timglasens tid är snart förbi på apotek, säger Arne Björnberg. 

Intresset har ökat för behandling med läkemedlet talidomid som 1956-1961 såldes i Sverige under namnet Neurosedyn. Talidomid som förskrevs vid oro och sömnproblem orsakade den största läkemedelskatastrofen i historien med sina svåra fostermissbildningar. Det har senare visats att talidomid, om det används rätt, kan vara till stor nytta vid vissa svåra sjukdomar i immunsystemet. Det gäller exempelvis vid avstötningsreaktioner efter benmärgstransplantationer, vid kraftig viktnedgång och svåra inflammationer i munslemhinnan hos HIV-infekterade patienter. Även andra svåra inflammationer i hud och slemhinnor kan behandlas med talidomid och i USA studeras nu effekterna vid olika former av cancer.
I en dubbelblind randomiserad studie har det visats att talidomid är effektivt mot de svåra aftösa sår som drabbar mun och svalg hos patienter med avancerad HIV-infektion. Fyra veckors behandling med initialt 200 mg talidomid per dag botade såren hos 16 av 29 patienter, medan bara 2 av 28 slapp såren i placebogruppen. Sex patienter fick emellertid avbryta behandlingen och många fick sänka dosen på grund av biverkningar.
  Talidomid kommer troligen snart att introduceras på USA marknaden där det aldrig tidigare haft försäljningstillstånd. Det amerikanska läkemedelsverket FDA överväger att godkänna talidomid för en komplikation av spetälska, ertythema nodosum (ENL). En rådgivande panel vid FDA har enats om att fördelarna överväger riskerna, dock med förbehållet att riktlinjer för att undvika att gravida kvinnor exponeras fastställs. Läkemedelsföretaget Celgene kommer inför registrering av sitt talidomidläkemedel att sätta igång ett program kallat STEPS (System for Thalidomide Education and Prescription Safety) för att utesluta risken för att medlet tas av gravida kvinnor.
Den vetenskapliga kommittén tillsattes sedan det rapporterats att talidomid såldes till AIDS-patienter i San Francisco efter att ha importerats illegalt från Brasilien. Celgene tillfrågades att se över data och lämna in en ansökan. FDA menar att det finns ett förnyat intresse för läkemedlet på grund av dess förmåga att sänka kroppens koncentration av tumör nekros faktor alfa. Det är ett cytokin som spelar roll för uppkomst av inflammation vid infektioner och cancer.

Tveksam säkerhet
En organisation för talidomidoffer i Kanada betecknar möjligheten till godkännande som extremt olyckligt. Om medlet finns tillgängligt finns också risken att nya neurosedynbarn föds. Det bekräftas av en undersökning som gällde acnemedlet isotretinoin som också kan ge fostermissbildningar. Där tillämpade Roche ett liknande program som Celgene nu planerar. Studien gjordes under perioden 1989-95 på 210 000  patienter. Där rapporterades 623 graviditeter trots råd om två former av preventivmedel samt graviditetstest före förskrivning och under behandlingen. Av 74 födda barn hade fem de karaktäristiska defekterna.
Men Celgene hävdar att de för talidomid gjort sitt program mer rigoröst. Läkemedelsdistributionen kommer att begränsas till speciella läkare och farmaceuter. Läkare och patienter måste signera att man har tagit del av informationen. Kvinnorna måste använda två olika preventivmedel och göra graviditetstest regelbundet. Män måste använda kondom eftersom det fortfarande är oklart om talidomid kan förekomma i sädesceller.
Svensk forskning
avlivar en myt
Apotekare Tommy Eriksson har i samarbete mellan Sjukhusapoteket, Universitetssjukhuset MAS, Malmö och institutionen för klinisk farmakologi vid Lunds universitet studerat omsättningen av talidomid i människokroppen.
Vid framställning av talidomid bildas normalt två former vars molekyler är spegelbilder av varandra. De kallas R- och S-enantiomerer. Det finns vissa belägg för att S-formen orsakar fosterskadorna och effekterna på immunsystemet. Det läkemedel som använts innehåller båda formerna. Det har hävdats att neurosedynkatastrofen kunde undvikits om inte läkemedlet förorenats med den forsterskadande enantiomeren.
? Detta är en myt, säger Tommy Eriksson. Trots att vår forskning har visat att bara R-enantiomeren ger den önskade effekten vid ångest och sömnproblem, har vi funnit det slutgiltiga beviset för att myten är falsk. Även om man ger en person bara den ena enantiomeren så omvandlas den i kroppen delvis till den andra.
Med hjälp av friska försökspersoner har Tommy Eriksson och medarbetare kartlagt vad som händer med talidomid i människokroppen. De har bland annat funnit att talidomid försvinner ur kroppen snabbare än vad man tidigare trott. Dessa studier har kunnat göras eftersom man tagit fram metoder för att analysera halter av talidomid-enantiomererna som finns i blod. Dessutom har man utvecklat en lösning så att talidomid kan ges som intravenös injektion.
Tommy Eriksson hoppas att hans forskningsresultat ska bidra till en så effektiv användning av talidomid som möjligt. De visar också vägen för undersökningar av de nyare och troligen effektivare läkemedel som liknar talidomid men som sannolikt inte ger fosterskador.
? De fosterskadande egenskaperna gör det extra viktigt att läkemedlet hanteras under mycket noggrann kontroll och att alla inblandade tar sitt ansvar. Rapporter från Brasilien, där talidomid används mot spetälska, hävdar att läkemedlet på nytt ges till gravida kvinnor och orsakar missbildningar.  

Den nya lagen innebar bland annat att en så kallad omvänd G-ordning infördes. Läkare skulle aktivt ange på receptet om ett utbyte ej fick ske (?ej S?, se Läkemedelsvärlden nr 5 1997, sid 10?11). Före den nya lagen gällde det omvända; läkaren skulle ange om ett läkemedel fick bytas ut.
Genom att ange ?ej S? motsätter läkaren sig utbyte både mot parallellimport och generika; med ett ?ej G? förhindrar läkaren ett utbyte mot generika (se faktaruta).
I en enkät som presenterades tidigare i höst var 80 procent av 300 läkare negativa till reformen. Det har även talats om bojkott ? att läkare genomgående skulle ange ?ej S? på recepten.
Nu finns det siffror på i vilken omfattning läkarna motsätter sig ett utbyte.
? 40 procent av alla recept är försedda med ?ej S? eller ?ej G?, säger Lægemiddelstyrelsens chef Bo Lumholtz.
Han menar det är för tidigt att säga om denna andel är medicinskt korrekt eller inte.
? Vi kan inte säga om andelen är för liten eller för stor ännu, säger Bo Lumholtz.
Han vill inte kommentera om antalet ?ej S? är resultat av en organiserad bojkott eller ej.
Nu ska siffrorna analyseras. Bland annat är man intresserad av de ekonomiska konsekvenserna. En fråga är i vilken utsträckning har läkarna valt det billigaste alternativet på recept med anteckningen ?ej S?.
Utbytesproblematiken kommer att fortsätta att uppmärksammas i den danska läkemedelsdebatten. Kring årsskiftet väntas uppmärksamhet när Lægemiddelstyrelsen ska presentera sin lista över läkemedel som omfattas av analog substitution.

Det svenska Internetföretaget Max?s Online Apotek erbjuder både receptbelagda läkemedel som propranolol (Inderal), finasterid (Proscar) och fenytoin (Diphantoine), och ?smarta droger? som melatonin, DHEA och aminosyror på sin hemsida på Internet.

Dubbelt så dyrt
Men det är knappast någon god affär att handla på Max?s Online Apotek. Priserna är ofta mer än dubbelt så höga som apotekens utförsäljningspriser. T ex kostar 28 tabletter Proscar 5 mg över 630 kronor jämfört med de 325 kronor det kostar på apoteket.

Stoppas av Läkemedelsverket
? Vi ser synnerligen allvarligt på detta i och med att det är receptbelagda läkemedel som bjuds ut och vi har redan agerat för att sätta stopp för verksamheten, säger Anna-Maria Åslund-Nilsson på Läkemedelsverket.
Max Haase, ansvarig för hemsidan, förnekar dock att det sker någon försäljning via hemsidan.
? Hemsidan är bara ett exempel på en digital butik, säger han, jag sysslar med programmering och detta är bra reklam.
Samtidigt medger han att syftet från början var att sälja läkemedel, men att han har gett upp de tankarna tills vidare. I alla fall så länge Apoteksbolagets monopol finns kvar.
? Jag tänker på business, säger han. Monopolet kommer att försvinna och då kommer många att hoppa på apoteksbusinessen. 

I slutet av november publiceras nya amerikanska riktlinjer för behandling av personer med hypertoni, högt blodtryck. Sedan den förra upplagan, som kom 1992, har en del förändringar gjorts.
Riktlinjerna utgör den sjätte rapporten från The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI).
En nyhet är tanken på bindande indikationer för användning av enskilda grupper av läkemedel mot hypertoni.
För första gången uppmuntrar kommittén en spridd användning av sunda matvanor. En kost rik på frukt, grönsaker och lågt innehåll av mejeriprodukter samt reducerat fettintag minskar blodtrycket signifikant, säger kommittén.

Indelning i riskgrupper
En tredje nyhet är att hypertoniker, utöver att delas in i tre blodtrycksnivåer (1, 2 och 3), också indelas i tre riskgrupper (A, B och C). Den senare indelningen baseras på förekomst eller frånvaro av särskilda riskfaktorer som högt kolesterolvärde, och på olika organskador.

Personer i riskgrupp A med stadium
1-hypertoni (diastoliskt tryck 90?99 mmHg och 140?159 mmHg systoliskt), utan hjärt-kärlsjukdom, utan organskador eller andra riskfaktorer bör prova att förändra sin livsstil i ett år först. Hjälper inte detta kan läkemedel provas.
Enligt de tidigare riktlinjerna skulle denna person prova livsstilsförändring i endast 3?6 månader före medicinering.
Oavsett vilken riskgrupp en person tillhör, och oavsett läkemedelsbehandling, rekommenderar JNC VI livsstilsförändringar.

Förbättringar har avstannat
Kommittén konstaterar att de förbättringar som skett under de senaste 25 åren i hjärt-kärlsjukvården har avstannat, nya data visar en viss ökning av stroke, ökningar av både svår njursjukdom och hjärtsvikt. Antalet döda i kranskärlssjukdom har planat ut.
?Statistiken visar på behovet av förnyade ansträngningar av både läkare och patienter för att förhindra och behandla hypertoni?, säger Claude Lenfant, US National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), i en kommentar.
I USA definieras hypertoni som diastoliskt tryck högre än 90 mmHg och systoliskt högre än 140 mmHg. Cirka 50 miljoner amerikaner räknas därmed som hypertoniker. Hjärtsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i landet, stroke den tredje.
   För patienter med okomplicerad hypertoni rekommenderas diuretika och betablockerare som förstahandsbehandling. För patienter med komplikationer kan även andra läkemedel, i bland i kombination med diuretika eller betablockerare, vara aktuella.
´

ACE-hämmare för diabetiker
Det är första gången amerikanska riktlinjer om hypertoni etablerar bindande indikationer för specifika läkemedel. Äldre patienter med isolerad systolisk hypertoni ska behandlas med diuretika. Patienter med diabetes, njurskada och hypertoni ska först få ACE-hämmare.
Hjärtattack, i samband med hypertoni, är en bindande indikation för betablockerare, och i vissa fall ACE-hämmare. Hjärtsvikt behandlas i första rummet med ACE-hämmare och diuretika.
Allmänt säger JNC VI att de flesta patienter ska starta med låga doser av det första läkemedlet, att långtidsverkande medel är att föredra och att även om diuretika inte väljs som förstahandsmedel kan sådana användas för att förstärka effekten av andra läkemedel.
Riktlinjerna upprepar tidigare varningar för korttidsverkande kalciumantagonister. Å andra sidan föreslås att långtidsverkande kalciumantagonister kan vara alternativ för äldre patienter med isolerad systolisk hypertoni, den vanligaste formen av hypertoni bland äldre.

Nästa år skall staten betala 12,7 miljarder kronor till landstingen för att de tar över kostnadsansvaret för läkemedelsförmånen.  Landstingsförbundet har gjort en preliminär fördelning av den statliga ersättningen för 1998 baserat på läkemedelskostnaderna för 1997. Malmö får flest läkemedelskronor per invånare (1 706 kr) och Jämtland minst (1 279 kr). Inför den första månatliga utbetalningen nästa år kommer förbundet att stämma av sina beräkningar.
En sådan fördelning riskerar att permanenta dåliga förskrivningsmönster genom att bestraffa län som redan kommit en bit på väg i läkemedelsreformens anda och belöna län där mindre kostnadseffektiv läkemedelsanvändning är vanlig, menar Jan Håkansson.
? Ett annat irrationellt inslag är att den slutliga fördelningen för 1998 kommer att baseras på hela 1997 års försäljning, säger han. Om man är om sig och kring sig i landstinget ?lönar? det sig att skriva ut så mycket som möjligt under resten av 1997 för att få en större tilldelning nästa år.
Eftersom Jämtlands län får minst tilldelning per capita är man naturligtvis missnöjd med systemet och har tillsammans med andra lågkonsumenter i olika sammanhang protesterat ? utan att få gehör.
 ? Det uppmuntrar inte till att vara sparsam, säger Jan Håkansson. Om man inte bygger in tillräckligt starka incitament i systemet så finns risken att det missbrukas.
? Men å andra sidan kan man se det positivt att vi har kommit en bit på väg, säger Jan Håkansson. Vi har inte så mycket ytterligare besparingar vi behöver göra. Eftersom vi tror att läkemedel underanvänds inom vissa områden kan vi arbeta för att rätta till sådana missförhållanden. Det finns annars en risk att reformen leder till en generell kostnadsjakt, som drabbar även välmotiverad läkemedelsbehandling.
Det nuvarande systemet för fördelning skall gälla under en övergångsperiod och år 2001 skall ett system som tar hänsyn till de verkliga behoven ha utarbetats.
? Detta är ännu bara en from förhoppning, säger Jan Håkansson. Jag misstänker att starka landsting kan komma att påverka fördelningen även i framtiden till sin fördel.

Många faktorer påverkar
Tidigare har det enda underlaget att studera skillnader i läkemedelskonsumtion mellan olika län varit Apoteksbolagets statistik som inte tagit hänsyn till pendling och turism och som därför ansetts ge storstäderna en missvisande hög konsumtion. Skillnader mellan Apoteksbolagets statistik och den personnummerbundna visar sig dock enligt data för tiden januari till augusti i år inte vara så stora. Jan Håkansson menar att det är andra faktorer som till exempel läkartillgänglighet och primärvårdens utbyggnad som påverkar kostnaderna mer. Ett tydligt samband mellan antalet läkarbesök och antibiotikakonsumtion är ju känt sedan tidigare.
? En väl fungerande läkemedelskommitté kan också bidra till att förskrivningen är lägre på vissa områden, säger han. Tillsammans med andra strukturella faktorer, som att man har ett gott samarbete mellan primärvård och slutenvård, befrämjar det en rationellare läkemedelsanvändning.
Det kan vara en förklaring till att man har så låg förskrivning i Jämtlands län trots att länet har störst andel äldre, menar han.

En rättvisare fördelning
Ett alternativ som skulle ge en rättvisare fördelning per capita är att varje landsting helt enkelt fick en andel av budgeten i proportion till vilken befolkning man har. Det skulle bli tufft för de områden som har haft en hög förskrivning, men de skulle på så sätt tvingas att se över och försöka få ner sin användning, menar Jan Håkansson.
? Det kan bli svårt att göra det på några års sikt, man bryter inte ett kulturellt mönster snabbt och lätt, säger han. Men med det systemet vi har får dessa landsting några år på sig att komma till rätta med förskrivningsmönstret innan man kommer med en mer rättvisande modell. Men hur det slutligen kommer att utformas kan påverkas av många faktorer, till exempel vilka som blir starka när det gäller att förhandla.
? Man kan ju också fundera på om man på sikt skall ha andra instrument för fördelning, till exempel hur befolkningsstrukturen ser ut. Inom de flesta områden behöver äldre mer läkemedel än yngre, och de län som har mycket äldre människor skulle därför behöva en större tilldelning, säger Jan Håkansson. 

Svensk läkemedelsforskning har den senaste tiden hamnat i rampljuset två gånger med kort mellanrum. Först utflyttningen av delar av Astra Arcus CNS-forskning till USA sedan Pharmacia & Upjohns planer på att flytta sin cancerforskning från Lund till Milano.
Utflyttning av forskning får långsiktigt mer negativa konsekvenser för ett land än utflyttning av tillverkningsenheter. Karolinska Institutets förmåga att bedriva avancerad neurokemisk forskning försvagas t ex genom Astras forskningsflytt/flykt. Försvagad universitetsforskning ger sämre möjligheter att rekrytera toppstudenter och utländska gästforskare vilket i sin tur ger sämre bas för forskande företag osv. Till detta kommer givetvis de individuella tragedier och lokala arbetsmarknadsproblem, som följer med alla omstruktureringar.
Även om Astra Pain, CRO- och nischföretag som Quintiles, Karo Bio och Amersham Pharmacia Biotech med flera expanderar sin forskning i Sverige och även om Medicon Valley håller på att ta form i Öresundsregionen, så inger ändå det planerade utflyttningarna oro. Dels därför att utflyttning av läkemedelsforskning är något nytt för landet, dels därför att det är de ?stora? som rör på sig.
Varför duger inte Sverige längre? En förklaring är, att kunskapsföretag måste ha en omfattande forskningsverksamhet på sina stora marknader. Dessa kräver närhet till företagens intellektuella kapital. Dessutom allokeras allt oftare resurser till de platser där de ledande forskargrupperna redan finns. Både Bostonområdet och Rivieran är t ex attraktiva sådana genom närheten till många universitetsinstitutioner.
En starkt begränsande faktor för svensk läkemedelsforskning är dessutom, som företrädare för industrin påpekat flera gånger, tillgången på kvalificerade forskare. European Federation of Pharmaceutical Sciences (EUFEPS) har nyligen genomfört en undersökning av den europeiska läkemedelsindustrins forskarbehov idag. 14 essentiella områden identifierades och medlemsländerna fick ange inom vilka av dessa de upplevde brister. Sverige redovisade brister inom inte mindre än 8 av dessa.
Företagens framtida behov av disputerade forskare undersöktes också. Inom områdena genterapi, in vivo farmakologi, bioinformatik förutsåg svenska företag en brist. Detta är viktiga signaler till universiteten, särskilt de som planerar att starta nya läkemedelsinriktade program.
De mest banbrytande upptäckterna gör forskarna före 35 år ålder! För att få fram yngre doktorer reformerades också doktorandutbildningen i Sverige redan 1968. Men än idag är medeltiden för att disputera inom naturvetenskaperna över 5 år. En av orsakerna till denna långa tid är den högre utbildningens expansion med åtföljande undervisningsbördor. Allt fler röster har därför på senare tid höjts för inrättandet av ?Centra of excellence? i Europa, dvs enheter inom vilka endast forskning och forskarutbildning bedrivs.
Sveriges karaktär av forskningsnation har också förändrats sedan 70-talet. Utbildnings- och forskningspolitik har alltmer underordnats social-, regional- och arbetmarknadspolitik. Intellektuella prestationer har nedvärderats. De högre allmänna läroverken är störtade i gruset och närmast skall resurserna till universiteten strilas över ett stort antal lokala högskolor. Universiteten skall inte längre ledas av forskare utan av politrucker. Regeringens forskningsproposition för perioden 1997-99 kom förra året. Det åtföljande pressmeddelandet nämner knappt naturvetenskaplig forskning, trots dess avgörande betydelse för vårt välstånd.
The winner takes it all sjöng ABBA på 70-talet. Vann gjorde de själva också. De växte sig för stora för folkparksturnéer och gjorde de stora pengarna ute i världen. Framgångarna vanns genom gruppens egen vilja, begåvning och hårt arbete. Även svensk läkemedelsforskning behöver mer av detta: begåvade individer som vill bli vinnare. Eller som KI´s rektor Hans Wigzell nyligen sa i en intervju i Läkartidningen: ?För mycket pengar går till halvdåliga forskare, för lite kan satsas på de bra?.

Influensa är ett besvärligt tillstånd som drabbar miljontals individer världen över. I USA beräknas influensa leda till 20?25 miljoner besök hos läkare och 20 000 dödsfall per år. Vaccin kan hindra utbrott i sjukdom hos 70?90 procent av de vaccinerade, men är mest effektivt bland medelålders personer. Bland både barn och äldre är vacciner mindre effektiva.
Amantadin och rimantadin är två antivirala läkemedel som används för profylax och terapi mot influensavirus av typ A. Det finns frågetecken kring dessa avseende bieffekter, effekt vid svår influensa och förmåga att hindra komplikationer.
Zanamivir (GG 167, Glaxo Wellcome) är en sialinsyreanalog är en selektiv inhibitor av enzymen neuraminidaser hos influensavirus av både typ A och B. Enzymerna är nödvändiga för att virus ska frisläppas från infekterade celler.
I djurförsök har lokalt använd zanamivir visat effekt; vid systemisk användning är den antivirala effekten begränsad.
En randomiserad dubbelblind studie genomfördes på 38 centra i Nordamerika och 32 centra i Europa. Totalt engagerades 262 patienter med bekräftad influensavirus orsakad infektion.
88 patienter fick både inhalerad och nässpray innehållande zanamivir (10 mg respektive 6,4 mg). 85 fick inhalerad zanamivir och nässpray med placebo. Slutligen fick 89 placebo både i inhalerad form och som nässpray. Patienterna administrerade själva läkemedel och placebo två gånger per dag.
Patienterna noterade sina symtom (nästäppa, rinnande näsa, halsont, muskelvärk, trötthet, huvudvärk, aptitbortfall och feber) varje morgon och kväll. Muntemperatur noterades samtidigt.
Bland samtliga som fick aktiv substans förkortades tiden tills symtomfrihet med ett dygn, från 6,3 till 5,4 dygn. Det fanns inga skillnader mellan de två grupperna som fick aktiv substans.
Skillnaden var större för de patienter som hade feber när behandlingen startade. Medeltiden till symtomfrihet sjönk från 6,8 dygn i placebogruppen till 5,2 för de behandlade.
Likaså var skillnaden större bland de patienter som fick behandlingen i ett tidigt skede av infektionen. För dem som engagerades inom 30 timmar efter symtomdebut sjönk tiden till symtomfrihet från i medeltal 7,0 dygn till 5,0 dygn. När behandlingen sattes in mer än 30 timmar efter symtomdebut var den utan effekt.
New England Journal of Medicine 1997;337:874?80, 927?8