Narkosmedlet ketamin har både i studier och klinisk användning visats ha god och snabb effekt på depression, även hos patienter som inte svarat på tidigare antidepressiv behandling. Nu söker svenska forskare svaret på varför det narkotikaklassade narkosmedlet fungerar så bra mot depression.

Svensk studie söker svar om ketamin

Att det narkotikaklassade medlet ketamin har snabb effekt på depression är känt. Men varför är fortfarande oklart, något som svenska forskare försöker ta reda på.

9 Maj 2019, kl 14:06
0

Johan Lundberg. Foto: Ingrid Helander.

Johan Lundberg. Foto: Ingrid Helander.

Sedan förra året pågår en klinisk studie med ketaminbehandling vid Norra Stockholms psykiatri och Karolinska institutet. Totalt ingår 30 försökspersoner med svår depression och som inte blivit bättre med annan behandling i studien. Patienterna får antingen injektioner med narkosläkemedlet ketamin eller placebo i form av koksalt.

– Det har varit ett jättestort intresse för att vara med i studien, säger Johan Lundberg, läkare och docent på norra Stockholms psykiatri, som leder studien. Inte minst från människor med depression och som inte fått bra hjälp hittills.

Och det är kanske inte så konstigt. Tidigare studier har visat att narkosmedlet ketamin, som är narkotikaklassat och i vissa kretsar används som en partydrog, har en snabb och tydlig effekt på depression – även hos dem som inte svarat på annan behandling, något som Läkemedelsvärlden rapporterat om.

Huvudsyftet med den svenska studien är därför inte i första hand att undersöka behandlingseffekten, utan att försöka förstå varför ketamin fungerar så bra och snabbt vid behandling av depression.

– Vi vet inte riktigt hur ketamin fungerar, men vi vet att det påverkar glutamatsystemet, vilket är det största signalsystemet i hjärnan, säger Johan Lundberg.

I dag behandlas patienter med depression framför allt med läkemedel som påverkar det så kallade monoaminsystemen i hjärnan, där signalsubstanser som serotonin, noradrenalin och dopamin ingår. Bland dessa läkemedel finns till exempel SSRI-läkemedel (selektiva serotoninåterupptagshämmare) som ökar nivåerna av signalsubstansen serotonin i hjärnan. Men det tar ofta lång tid, upp till två veckor, att få någon effekt av behandlingen och så många som en tredjedel av patienterna blir inte hjälpta alls.

Ketamin däremot, när det ges som infusion i blodet, ger en nästintill omedelbar effekt – även hos dem som inte blivit bättre med till exempel SSRI. Exakt hur och varför är den stora gåtan.

– Glutamatsystemet fungerar inte som monoaminsystemet utan är mer komplext. Vi har haft en grov bild av att ketamin är en NMDA-receptorantagonist och det finns djurstudier där man manipulerat glutamatsystemet och sett positiva effekter på depression, säger Johan Lundberg.

Som NMDA-receptorantagonist hämmar ketamin NMDA-receptorn, som är en receptor för glutamat och uttrycks av många olika nervceller. Genom att hämma receptorn förhindras fortledningen av elektriska signaler mellan nervceller i hjärnan och ryggmärgen. Det ger en så kallad dissociativ anestesi och är mekanismen bakom ketamins effekt vid narkos.

Men vad ketamins hämning av NMDA-receptorn har för betydelse för den antidepressiva effekten är fortfarande oklart.

– Ett spår som vi följer, och som är visat i flera relevanta djurmodeller är att ketamin inte fungerar utan hjälp av serotonin. Det är också visat att om man ger djuret en serotoninreceptoragonist (en molekyl som binder till serotoninreceptorn, reds. anm.) fungerar ketamin igen, säger Johan Lundberg. Det tyder på att glutamatsystemet och monoaminsystemet hänger ihop på något vis.

I den pågående studien undersöks därför bland annat försökspersonernas hjärnor med pet-kamera sedan de fått ett spårämne specifikt för en serotoninreceptor (5-HT1b, som också kallas serotonin 1B-receptorn).

– Om mängden ändras efter behandling med ketamin kan det spegla att ketamins verkningsmekanism involverar 5-HT1b även i människa. I sådana fall skulle den receptorn kunna vara en måltavla för andra substanser som kan ge antidepressiva effekter liknande de som ketamin har, säger Johan Lundberg.

– Om vi kan förstå hur ketamin fungerar kan vi kanske hitta andra behandlinsgbara delar i ketamins verkningsmekanism som det kan utvecklas nya läkemedel för, säger Johan Lundberg,

För nya depressionsläkemedel behövs. Sedan monoaminhypotesen, som säger att depression beror på brist på monoamina signalsubstanser i hjärnan, lades fram på 1960-talet har inga nya principer för läkemedelsbehandling kommit fram. Detta trots att de nuvarande läkemedlen inte hjälper alla och att allt fler drabbas av sjukdomen. Enligt Folkhälsomyndighetens folkhälsoenkät 2017 uppgav en femtedel av de svarande att de diagnosticerats med depression och siffror från Världshälsoorganisationen WHO visar att fler än 300 miljoner människor lider av sjukdomen globalt.

Men trots att ketamin visar lovande antidepressiva egenskaper ser Johan Lundberg inte det narkotikaklassade narkosmedlet som någon ny universell depressionsbehandling.

– Bland annat finns det en beroendeproblematik som man måste ta hänsyn till vid eventuell långvarig användning. I djurmodeller har man också sett cytotoxiska effekter vid höga doser, och i nuläget vet vi inte var den gränsen går i människa. En annan känd biverkan med ketamin är blåskatarr.

Förhoppningen är därför att hitta andra måltavlor som kan ge samma effekt som ketamin men utan de toxiska effekterna.

– Det har länge varit en dogm att depression tar flera månader att bli av med, men ketamin pekar på att det inte nödvändigtvis är så. Om vi kan förstå verkningsmekanismen och ha ketamin som en modell för att förstå depression kan vi ta sjumilakliv framåt i behandlingen av sjukdomen, säger Johan Lundborg.

I Sverige används ketamin vid behandling av svår depression, men i begränsad omfattning, i åtminstone sju av Sveriges 21 sjukvårdsområden, enligt en enkätundersökning som Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, gjorde för två år sedan och som Läkemedelsvärlden rapporterade om.

Tidigare i år godkände också den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, en nässprej med esketamin (en kemisk variant av ketamin) för behandling av depression.

Gemensamt i båda fallen är att läkemedlens användning är begränsad till behandling av personer med svår depression som inte svarat på tidigare behandlingar. I båda fallen måste också behandlingen ges under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal på grund av risk för allvarliga biverkningar.

Ketamin

  • Ketamin är ett narkosmedel med hallucinogena egenskaper och används främst för induktion och underhåll av anestesi vid diagnostiska och kirurgiska ingrepp.
  • Ketamin introducerades 1965 som humanmedicinskt narkosmedel och används fortfarande som sådant, liksom som narkosmedel inom veterinärmedicin. För medicinskt bruk framställs ketamin vanligtvis i standardiserad lösning för injektion (ofta under namnet Ketalar).
  • Ketamin har kallats ett ”dissociativt anestetikum”, vilket innebär att det är ett narkosmedel (anestetikum) som frikopplar (”dissocierar”) olika medvetande- eller själsfunktioner genom avbrott i associationsbanor.
  • Sedan den 1 juli 2005 är ketamin klassificerat som narkotika på grund av ett ökat missbruk av substansen, som benämns som partydrog på grund av dess hallucinatoriska eller ”psykedeliska” (”medvetenhetsvidgande”) effekter.

Källa: Läkemedelsverket, Svenska Carnegie institutet

Klinisk studie med ketamin mot depression

Totalt ingår 30 personer i åldern 20-80 år i studien vid Norra Stockholms psykiatri och Karolinska institutet. Samtliga har kliniskt konstaterad depression som inte förbättrats med annan behandling.

I den dubbelblinda, placebokontrollerade och randomiserade studien fick patienterna intravenösa injektioner med ketamin vid upp till fyra tillfällen i doser upp till 0,5 mg/ml, vilket är betydligt lägre än vid narkos. En grupp om 10 patienter randomiserades till att först få placebo i form av injektioner med natriumklorid för att efter cirka fem dagar få ketamin.

Innan och efter behandlingen skattades försökspersonernas depressionssymtom samt deras kognitiva förmåga. Den fysiska aktiviteten mättes med hjälp av ett aktivitetsarmband och blodprover togs för analys av olika biomarkörer.

Med hjälp av pet-kamera undersöktes försökspersonernas hjärnor sedan de fått ett spårämne specifikt för serotoninreceptorn 5-HT1b och med hjälp av magnetresonanskamera undersöktes också glutamatkoncentrationen.

Studien primära utfallsmått är mängd av 5-HT1B-receptorer i tre olika hjärnregioner. Resultat från studien väntas under sista kvartalet 2019.

Föregående artikelVill Sverige bli ledande på läkemedelsuppföljning?
Nästa artikelLäkemedel försenade diagnos av prostatacancer