Årlig arkivering 2002

Det har på senare år uppmärksammats allt mer att kvinnor är dåligt representerade i studier och kliniska prövningar. Det har särskilt gällt de stora studierna på hjärtkärl området som ofta varit gjorda på enbart män trots att hjärtkärlsjukdom är lika vanligt hos kvinnor över 55 år. Den ökade medvetenheten har lett till att fler kvinnor inkluderas i studier som gäller högt blodtryck och höga blodfetter, men fortfarande är det för få kvinnor i stora studier av hjärtsvikt och angina pectoris. Forskning har visat att det finns flera rent biologiska skillnader som beror på hormonella olikheter, metaboliska olikheter och på att vi är olika byggda.
Att kvinnor ursprungligen uteslöts från kliniska studier beror på de risker som kan uppstå vid en eventuell graviditet. Det gör också att det ofta är både dyrare och krångligare att inkludera kvinnor i studierna eftersom det kan krävas graviditetstester, samtycke av mannen osv.
I USA hade man fram till 1993 regler som sa att kvinnor inte fick vara med i kliniska studier. Det amerikanska läkemedelsverket, Food and Drug Administration (FDA) uteslöt kvinnor i fertil ålder från fas I och tidiga fas II studier. Sedan dess har det getts ut riktlinjer både av National Institute of Health (NIH) som reglerar hela den offentliga forskningen i USA samt FDA som kom med nya regler i februari i år.
Sedan FDA ändrade sina regler 1993 har företagen haft möjlighet att ta med kvinnor i fertil ålder, men det har visat sig att kvinnor fortsätter att uteslutas från studier, främst sådana som gäller livshotande sjukdomar. Omkring 25 procent av studierna utesluter systematiskt kvinnor. FDA är inte nöjd med läkemedelsindustrins ansträngningar att inkludera kvinnor i fertil ålder i dessa studier och har nu gått så långt att man hotar med att stoppa kliniska studier som exkluderat kvinnor tills detta åtgärdats.
FDA:s strävan att få fler kvinnor och äldre patienter i kliniska studier har gett resultat totalt sett. En undersökning som gäller åren 1988 till 1991 visade att det var kvinnlig majoritet i kliniska studier som gällde sjukdomar som är vanligare hos kvinnor.
De flesta andra länder har lagar som tillåter kvinnor att vara med i kliniska studier, men som inte kräver att ett visst antal kvinnor finns med. Forskare är därför ofta fria att exkludera kvinnor från prövningar.

Tillräckligt antal kvinnor
National Institute of Health var först med att införa regler om att inkludera tillräckligt antal kvinnor i kliniska studier. NIH:s riktlinjer, som president Clinton upphöjde till lag 1993, innebär inte ett absolut krav på ett visst antal kvinnor i studierna. Däremot har omständigheterna under vilka kvinnor kan uteslutas från prövningarna skärpts. Varje klinisk studie måste inkludera ett tillräckligt antal kvinnor för att göra en välgrundad analys om kvinnor reagerar annorlunda än män i studien. Undantag kan göras för analyser där forskarna till exempel kan visa att det inte finns några signifikanta könsskillnader i hur man reagerar på läkemedlet eller att det kan vara skadligt för kvinnor. Ekonomiska faktorer kan däremot inte användas som argument.
De nya regler som FDA införde i år innebär skärpta krav för registreringsansökningar när det gäller att presentera data om säkerhet och effektivitet baserat på ålder, kön och ras. Reglerna innebär inte krav på företagen att utföra ytterligare studier, samla in mer data eller att ett visst antal kvinnor skall ingå i studierna. Reglerna gäller enbart presentation och bearbetning av data som redan har samlats in.
Enligt FDA är problemet inte att individer i dessa viktiga undergrupper saknas i kliniska studier. Det är snarare att data inte analyseras tillräckligt för att kunna identifiera faktorer som kan leda till olika svar på läkemedlet hos dessa individer så att man kan undvika interaktioner, göra nödvändiga justeringar i dos, med mera.
En undersökning som FDA gjorde visade att  trots upprepade påstötningar i olika föreskrifter hade företagen inte gjort tillräckliga säkerhets- och effektivitetsanalyser på dessa undergrupper. Dessa krav blir i den nya lagen helt klara.
I de nya reglerna har man också infört åtgärder för att få företagen att så tidigt som möjligt i en studie göra rätt urval av individer för att på så sätt undvika brister i senare registreringsansökningar. Företagen skall i sina årsredogörelser ange antalet personer i en klinisk prövning uppdelat på de tre undergrupperna.
Reglerna gäller inte kliniska studier som avser att studera friska frivilliga enbart, studier som gäller läkemedel enbart för män eller när företaget har eller planerar en kompletterande studie med kvinnor.

Mer exakta data krävs
Dr Vivian Pinn, som är chef för NIH:s avdelning för kvinnoforskning, anser att det finns många könsskillnader som behöver studeras ytterligare. Vi behöver ta reda på om det finns genetiska skillnader mellan män och kvinnor eller om det bara beror på hormoner. Hon menar att det ofta ges bristfälliga data om kvinnor i kliniska studier, särskilt när det gäller hormonstatus. I studier som gäller hjärtkärlsjukdomar vet man ofta inte om kvinnorna står på östrogenbehandling eller hur länge kvinnan har varit postmenopausal.
? Vi delar gärna in kvinnor i före och efter 50 år. Men det finns stora variationer i vid vilken ålder menopaus inträder och där behöver vi ofta få mer exakta data, säger hon.
Hon menar att det är få läkemedel som finns i klinisk användning idag som systematiskt har undersökts avseende om män och kvinnor svarar olika på det. I och med att vi har fått en ökad medvetenhet om dessa faktorer har det blivit mer klart att det finns viktiga tidigare okända skillnader i hur vissa läkemedel tas om hand och hur kroppen reagerar.

Inga regler i Sverige eller EU
Några motsvarande regler eller lagstiftning som i USA finns inte i Sverige. Man har börjat diskutera kring lagstiftning men det finns inte några mer konkreta planer ännu. Det diskuteras inte heller inom det europeiska läkemedelsverket.
? I Sverige har vi haft en annan utgångspunkt än i USA, där det har drivits som ett jämställdhetskrav, säger Kerstin Westermark på Läkemedelsverket. Det viktiga är att man inkluderar kvinnor i prövningar i den utsträckning som de kan förväntas behöva läkemedlet i framtiden.
Principen är att man skall göra kliniska prövningar på de patientgrupper som beräknas ta medicinen. Det måste ha gjorts prövningar på så många kvinnor att man till exempel kan göra en statistisk beräkning som går att utvärdera.
? Om det är ett läkemedel som skall användas av både män och kvinnor så anmärker vi naturligtvis på om det är en enkönad prövning när vi gör vår bedömning, säger Kerstin Westermark. Det förekommer dock sällan idag.
Hur man gör bedömningen beror sedan på i vilken fas som läkemedlet befinner sig i. Man gör inte gärna en fas I studie på fertila kvinnor, menar Kerstin Westermark. Däremot i fas III prövningar är kraven större på att inkludera kvinnor i studier om det är ett läkemedel som skall användas av kvinnor.
? Att man inte har haft med kvinnor har ju varit av skyddsskäl, säger hon. Det har varit vår utgångspunkt. Vi kontrollerar ofta hur man sköter preventivmedelssidan och hur man hanterar om kvinnan blir gravid eller riskerar att bli gravid.
Man gör graviditetstest innan man går in i en prövning och när det gäller prövningar där man är osäker på om det kan ha någon skadlig effekt på foster gör man upprepade graviditetstester vid varje kontroll under prövningen.
Kerstin Westermark tycker att det redan finns tillräckliga data om kvinnor som ingår i prövningarna när det gäller menopaus och östrogenbehandling.
? I alla prövningar måste man ju uppge vilken annan samtidig medicinering man tillåter och där kommer uppgifter om eventuell östrogen in, säger hon. Det finns alltid en beskrivning av vilka åldersgrupper man har med i studier, om det är kvinnor som får vara fertila och i så fall vilken typ av preventivmedel man får använda. 
 

För att illustrera komplexiteten i frågan om könsskillnader vid läkemedelsbehandling kan man betrakta läkemedelsgruppen bensodiazepiner. För substansen diazepam (Stesolid m fl) är det visat att kvinnor har ett signifikant högre clearance än män. Detta innebär att kvinnor eliminerar diazepam från plasma snabbare än vad män gör. Detsamma gäller för bensodiazepinen alprazolam (Xanor).
I direkt kontrast till detta elimineras bensodiazepinerna oxazepam (Sobril m fl), temazepam (inte tillgängligt i Sverige) och klordiazepoxid (inte tillgängligt i Sverige) snabbare av män än av kvinnor. Vid sidan av detta har man funnit att det inte finns någon skillnad mellan könen när det gäller metaboliseringen av nitrazepam (Mogadon m fl), triazolam (Halcion), lorazepam (Temesta) eller bromazepam (inte tillgängligt i Sverige).
Dessutom har man funnit en åldersberoende minskning av eliminationshastigheten hos män ? men inte hos kvinnor ? av diazepam, midazolam (Dormicum) och klordiazepoxid.

Inte kopplat till grupp
Det är alltså omöjligt att utfärda några generella regler som baserar sig på en viss läkemedelsgrupp utan läkemedel av samma farmakologiska klass och med liknande kemiska struktur kan visa mycket stora skillnader i sin könsbundna farmakokinetik.
Detta kan till viss del förklaras med att de olika substanserna metaboliseras på olika sätt. Oxazepam och temazepam, som eliminerades snabbare av män än av kvinnor, metaboliseras primärt genom konjugering vilket skulle kunna tyda på att detta sker i högre grad hos män än hos kvinnor. Diazepam, alprazolam och klordiazep-oxid elimineras huvudsakligen via oxidativ metabolism av olika isoenzym i cytokrom P 450-systemet vilket är ett tydligt bevis för att aktiviteten av dessa enzym skiljer sig åt mellan könen.

Snabbare eliminering
av erytromycin
Det kanske viktigaste isoenzymet, när det gäller metabolisering av läkemedel i människa, är CYP 3A4 som antas stå för metaboliseringen av över hälften av alla läkemedel.
I en genomgång av farmakokinetiska och farmakodynamiska könsskillnader (Drugs 1995;50(2):222-239) menar Robert Z. Harris och medarbetare vid det amerikanska läkemedelsverket, FDA, att det finns bevis för att unga kvinnor har ungefär 40 procent högre CYP 3A4-aktivitet jämfört med män. Det finns visat i ett antal studier att kvinnor har en signifikant högre elimination av läkemedel som erytromycin, verapamil, diazepam och midazolam som alla, uteslutande eller i mycket hög utsträckning, metaboliseras av enzymet CYP 3A4. Detta enzym katalyserar också hydroxyleringen av steroidhormoner och det faktum att kvinnor eliminerar steroidhormonerna prednisolon och metylprednisolon snabbare än män skulle också kunna tas som en intäkt för att kvinnor har en högre CYP 3A4-aktivitet. Det bör dock påpekas att det finns andra isoenzym än CYP 3A4 som också är involverade i prednisolons och metylprednisolons metabolism. I några studier har man dessutom inte kunnat visa några könsskillnader i metaboliseringen av substanserna dapson och nifedipin som också huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4. Så den samlade vetenskapen är inte helt samstämmig.

Dubbla propranolol-
koncentrationen
Men nu är det inte så enkelt att kvinnor metaboliserar alla läkemedel snabbare än män, eller ens att kvinnor generellt har en högre enzymaktivitet än män, som är fallet med isoenzymet CYP 3A4. För isoenzymerna CYP 2C19 och CYP 1A2 förefaller det nämligen vara precis tvärt om.
Ett flertal studier har visat att läkemedel som helt eller delvis metaboliseras av CYP 2C19 och/eller CYP 1A2 metaboliseras signifikant snabbare av män än av kvinnor. Ett exempel på detta är beta-blockeraren propranolol där män eliminerar substansen väsentligt mycket snabbare än kvinnor. Något som leder till att kvinnor kan ha näst intill dubbla plasmakoncentrationen av propranolol efter samma givna dos. Eftersom man har konstaterat att det tredje isoenzymet som är inblandat i propranolols metabolisering, CYP 2D6, inte är behäftat med några könsskillnader ligger det nära till hands att tro att skillnaderna i eliminationshastighet beror på skillnader i de andra två isoenzymernas aktivitet, samt i glukuronideringen.
Det finns också studier som visar att män eliminerar läkemedel som digoxin, paracetamol, temazepam och oxazepam snabbare än kvinnor. Dessa läkemedel metaboliseras via konjugering och tyder alltså på att den processen sker snabbare hos män än hos kvinnor.

Hormoner och p-piller
Utöver dessa skillnader i rena enzymaktiviteter mellan män och kvinnor finns det en mängd andra faktorer som varierar mellan kvinnor och män som kan påverka koncentrationen och effekten av ett läkemedel.
Kvinnor har t ex cirka dubbelt så mycket fett, procentuellt sett, i sina kroppar jämfört med män. Detta leder till att kvinnor får en annan distributionsvolym för fettlösliga läkemedel än vad män får. Studier tyder också på att kvinnor kan ha en annan renal utsöndring av basiska substanser än vad män har.
Yngre kvinnor har periodiska hormonsvängningar som påverkar hur de reagerar och hur deras kroppar tar om hand läkemedel. Hormonsvängningarna tar sedan slut vid menopaus och det tror man ligger bakom den minskning av CYP 3A4-aktiviteten som man ser hos äldre kvinnor, men inte hos äldre män.
En del kvinnor äter p-piller som i sig kan påverka hur andra läkemedel bryts ned. P-piller har dessutom länge varit ett krav för att kvinnor ska få delta i kliniska studier, eftersom man är rädd för de studerade substansernas eventuella fosterskadande effekter vilket innebär att de flesta data man har om yngre kvinnor baseras på kvinnor som tagit p-piller.

Inte bioekvivalenta doser
Den kliniska relevansen av dessa skillnader är dock väldigt sällan utredd och klarlagd. Om läkemedlet har ett brett terapeutiskt fönster behöver inte de farmakokinetiska skillnaderna mellan könen nödvändigtvis innebära skillnader i effekter eller biverkningar. Men alla läkemedel har inte breda marginaler och frågan är hur stora skillnader man kan acceptera mellan könen utan att kräva att det måste undersökas.
Ellen Vinge, klinisk farmakolog vid universitetet i Lund som har intresserat sig för könsskillnaderna ur ett läkemedelsperspektiv, menar att skillnaderna många gånger är så stora att deras kliniska relevans åtminstone bör studeras och inte bara ignoreras, som man gör idag.
? Läkemedelsverkets tolerans för bioekvivalens accepterar skillnader på +/- 20 procent. Många studier över farmakokinetiken mellan män och kvinnor visar betydligt större skillnader än så. Det innebär att män och kvinnor som behandlas med dessa läkemedel inte får jämförbara doser, säger hon.
Idag finns det en uppfattning att skillnaderna mellan människor generellt sett är så stora att könsskillnaderna egentligen inte spelar någon större roll. Men Ellen Vinge menar att det är fel sätt att närma sig problemet på.
? Man har tidigare sett stora interindividuella skillnader i undersökta populationer eftersom man inte har analyserat män och kvinnor separat i äldre studier, säger hon. Tittar man på grupperna var för sig så är jag säker på att spridningen är mindre i båda grupperna.
Hon jämför resonemanget med genom-snittet av svenska befolkningens längd. Om man istället mäter män för sig och kvinnor för sig får man två mått med betydligt mindre spridning och som dessutom beskriver verkligheten mycket bättre.
Skillnader i effekt finns
Det finns dock en hel del exempel på skillnader i både effekter och bieffekter mellan kvinnor och män vid läkemedelsbehandling. T ex så svarar unga kvinnor betydligt bättre på ? men får samtidigt mer biverkningar av ? det antipsykotiska preparatet klorpromazin jämfört med män. Det har också föreslagits att män som lider av depression och panikattacker ska behandlas med tricykliska antidepressiva läkemedel medan kvinnor med samma symtom svarar bättre på MAO-hämmare.
Kvinnor och män kan också reagera olika på antihypertensiv behandling och kvinnor verkar också få fler biverkningar av dessa preparat. Tyvärr är det omöjligt att dra några definitiva slutsatser eftersom kvinnor inte alltid har inkluderats i tillräckligt antal i de stora kardiovaskulära studier som gjorts.

Freedox enbart till män
Det mest påtagliga exemplet på att mäns och kvinnors metabolism skiljer sig åt är dock substansen tirilazad (Freedox). Tirilazad är en syntetisk icke-hormonell 21-aminosteroid som har cellskyddande effekt vid subaraknoidala hjärnblödningar ? men bara hos män.
Två stora studier med totalt cirka 2 000 patienter kunde 1996 och 1997 enbart visa signifikanta resultat på män. Tidigare hade man visat att eliminationen av tirilazad var cirka 40 procent högre hos kvinnorna. Preparatet är idag därför endast godkänt för behandling av män och är därmed det enda läkemedlet i den svenska läkemedelsarsenalen som enbart är indicerat på män, trots att sjukdomen drabbar båda könen.
Ingen vet säkert varför kvinnorna inte fick någon effekt, men man spekulerar i att tirilazad metaboliseras via enzymet CYP 3A4 eftersom det är en steroid och att kvinnor med sin högre aktivitet då skulle ha brutit ner substansen snabbare och därmed blivit utan effekt.
? Vi har därefter gjort nya studier med högre doser där vi enbart studerar kvinnor, säger Marianne Eriksson, produktchef för Freedox på Pharmacia & Upjohn. Dessa data håller nu på att sammanställas med de gamla studierna och kommer att presenteras senare i år.
I de nya studierna på kvinnor har man ökat dosen från 6 mg/kg som fungerade bra på männen till 15 mg/kg.

Inte mindre versioner av män
Eftersom kvinnor ibland metaboliserar läkemedel snabbare än män och ibland långsammare kan det vara svårt att se något mönster i variationerna i effekt mellan könen om man inte studerar skillnaderna noggrant, läkemedel för läkemedel.
Ellen Vinge menar att läkemedelsvärlden först nu börjar vakna upp och inse vilka frågor man måste ställa sig för att förstå sambanden.
? Som man ropar får man svar, säger hon. Utgår man ifrån att det inte finns några skillnader mellan män och kvinnor så hittar man naturligtvis heller inga.
Hon välkomnar de nya riktlinjerna från det amerikanska läkemedelsverket, FDA, som nu ?tvingar? in kvinnor i kliniska studier av livshotande sjukdomar. Detta har tidigare undvikits, främst på grund av rädsla att utsätta fertila kvinnor för potentiellt fosterskadande substanser. Men sedan har man i praktiken behandlat kvinnorna med dessa substanser, till och med när de varit gravida.
? Det finns så vitt jag förstår inga studier gjorda på kalciumantagonisten Plendil med kvinnor i fertil ålder. Trots detta skrivs Plendil ut till och med mot graviditetshypertoni, säger hon.
I Ellen Vinges framtidsscenario kommer den framväxande kunskapen om skillnaderna mellan könen leda till att man börja ange normaldoser i FASS för både kvinnor och män. I vissa fall kommer doserna för kvinnor att vara högre, i vissa fall lägre. Men man kommer att inse att man inte kan dra alla över en kam.
? Att undanta kvinnor från kliniska läkemedelsstudier gjordes i all välmening, men det resonemanget håller inte längre. Könsskillnader vid läkemedelsbehandling måste tas på allvar och undersökas. Nu har man börjat inse att man inte kan utgå ifrån att kvinnor är mindre versioner av män, säger hon. 
 

Det finns gott om vetenskapliga studier som visar att farmakokinetiken av olika läkemedel skiljer sig åt mellan män och kvinnor. Men vilken roll dessa skillnader egentligen spelar är det ingen som vet ? ännu.
Efter att tidigare ha förbjudit kvinnor i kliniska studier gjorde det amerikanska ?National Institute of Health?, NIH, och det amerikanska läkemedelsverket, FDA, 1993 en kovändning och började ställa krav på läkemedelstillverkarna att
inkludera kvinnor i kliniska studier.
Eftersom dessa krav inte uppfyllts tillräckligt väl har FDA i år infört hårdare regler som innebär att man tänker stoppa kliniska studier av livs-hotande sjukdomar som utesluter kvinnor.
Vid det svenska Läkemedelsverket menar man dock att de amerikanska kraven mer är en fråga om jämställdhet än vetenskap och man har inga planer på att införa några liknande regler här.
Vilka är då egentligen skillnaderna mellan kvinnor och män när det gäller läkemedel? Och är skillnaderna så stora att man måste ta hänsyn till dem? Sanningen är att det inte finns många läkemedel som man vet så mycket om att man kan svara på dessa frågor. Det är en av anledningarna till FDA:s krav.
Läkemedelsvärlden reder ut begreppen ? så långt det nu är möjligt.
 

Tvivel var det första professor Albert I Wertheimer kände när han fick reda på att han utsetts till årets Scheelepristagare.
? Socialfarmaci, som disciplin, är endast 25 år gammal och alltså väsentligt mycket yngre än de flesta andra ämnen inom farmacin. Jag hade därför svårt att tro att en företrädare för detta unga ämne skulle tilldelas ett sådant här pris. Jag ser det som ett erkännande, mer av ämnesområdet, än av mig som person faktiskt, säger han.
Albert Wertheimer är sedan hösten 1997 chef för Merck, Sharp & Dohmes avdelning för forskning kring medicinska utfall (outcomes research) i Philadelphia, USA. Bakom sig har han en lång karriär inom den akademiska världen med bland annat positioner vid universiteten i Virginia, Philadelphia, Minnesota och New York.

Ville inte stå bakom en apoteksdisk
Albert Wertheimer föddes i Buffalo, New York, för 56 år sedan. Han har levt hela sitt liv i stora städer på den amerikanska östkusten, förutom när han, under kortare perioder, har bedrivit forskning på andra orter i världen.
Han började läsa till apotekare 1960 i Buffalo därför att hans farbror, som var apotekare, övertygat honom om att det var ett framtidsyrke. I slutet av fjärde året av den femåriga utbildningen insåg dock Albert Wertheimer att han inte ville spendera resten av livet bakom en apoteksdisk. Han tog därför en sabbatstermin och läste en kurs i marknadsforskning vid handelshögskolan i Buffalo. Han fascinerades där av kopplingen mellan människans attityder och hennes beteende och efter avslutade apotekarstudier gick han tillbaka till handelshögskolan och tog en examen där också.
Efter doktorsstudier vidtog ett antal befattningar inom universitetet från biträdande professor till professor och slutligen dekanus 1990 vid ?College for Pharmacy & Science? i Philadelphia. Men att hamna högst upp i den akademiska karriären passade inte Albert Wertheimer alls.
? Arbetet som dekanus var till 100 procent administrativt och jag som älskar att undervisa saknade verkligen det som dekanus. Jag hade inte tid med några doktorander och jag hade inte heller tid med min egen forskning, säger han.
Så efter fyra års administrerande fick Albert Wertheimer nog och lämnade den akademiska världen. Istället blev han vice VD för ett sjukvårds- och apoteksföretag som heter ?First Help Services?. Och nu ytterligare fyra år senare sitter han alltså som chef för MSD:s resultatforskningsavdelning och han stortrivs.
? Nu kan jag göra allt det som jag ville göra vid universitetet, men aldrig hade resurser till, säger han.

Studerar verkligheten
Det Albert Wertheimer gör, tillsammans med sin grupp, är att undersöka hur läkemedlen fungerar ute på den verkliga marknaden efter FDA:s godkännande. Det handlar mycket om att undersöka kvoten mellan kostnad och nytta, att undersöka hälsoekonomin, men det blir också en hel del epidemiologi, berättar Albert Wertheimer.
Han känner sig inte begränsad av att arbeta åt ett multinationellt läkemedelsföretag eftersom MSD har läkemedel inom så många områden. Det finns nästan alltid något läkemedel som MSD har inom det område som Albert Wertheimer intresserar sig för.
? Det är klart att jag skulle nog få argumentera rätt bra för att få göra en studie kring mjäll eftersom MSD inte har några mjällpreparat, men det finns så många andra områden som är intressanta att det inte gör något. Jag har naturligtvis fått samma fråga av mina tidigare kollegor som är kvar vid universitetet och jag brukar säga att de är begränsade av ekonomin. Så jag antar att vi allihop är ungefär lika begränsade, men på olika sätt, säger han.

Skrev den första boken
Professor Albert Wertheimers största insats, menar han själv, är inte någon egentlig forskningsupptäckt utan istället när han, tillsammans med kollegan Mickey Smith 1974, skrev och gav ut den första läroboken i socialfarmaci. Det var när de två undervisade i Mississippi som de skapade läroboken genom att plocka material från olika håll och sätta samman det till en bok. Denna bok hade sedan en katalytisk effekt och möjliggjorde att socialfarmaceutiska institutioner kunde växa upp vid universitet i olika delar av världen, berättar han.
Albert Wertheimer beskriver farmacin som en stol med tre ben. Det ena benet är de fysiska vetenskaperna som t ex fysikalisk och organisk kemi. Det andra benet är de biomedicinska vetenskaperna som t ex farmakologi och galenik. Det tredje benet är socialfarmaci.
? Idag kan vi utan problem göra ett läkemedel som innehåller exakt 5,000 mg av en mycket väl kontrollerad substans, men om patienten inte förstår varför hon ska ta läkemedlet så tjänar det ju inte mycket till, säger han.
Han menar att alla tre benen behövs för att stolen ska stå stadigt. Socialfarmacins roll är att genom att använda psykologisk, sociologisk, epidemiologisk och medicinsk kunskap skräddarsy informationen till varje patient så att han eller hon kan ta till sig informationen och bli motiverad att ta sina läkemedel.
? En av de svåraste sjukdomarna är hypertoni där patienten inte känner av sin sjukdom, men måste fås att ta sin medicin som kanske orsakar biverkningar som gör att patienten känner sig sämre än innan han eller hon började ta medicinen. Det är en utmaning, säger han.

Hittade Scheele på Internet
Privat är Albert Wertheimer en usel tennisspelare, enligt honom själv. Han tycker om att läsa deckare, lyssna på musik och han och hans fru har en liten konstsamling. Han är gift för andra gången och hans hustru är också apotekare, ursprungligen från Barcelona i Spanien. I sitt nya äktenskap har Albert Wertheimer en sju år gammal dotter och i det tidigare två barn som nu har vuxit upp. Hans son håller på att slutföra sina doktorandstudier vid universitetet i Wisconsin och hans dotter läser vid universitetet i Minnesota.
Vem Carl Wilhelm Scheele var hade Albert Wertheimer endast en vag aning om när han fick beskedet om att han tilldelats priset, men efter en stund på Internet visste han allt om både Carl Wilhelm och Scheelepriset.
Han ser fram emot att få komma tillbaka till Sverige där han, i två omgångar, har varit för att studera Apoteksbolaget. Först 1975 då han tillsammans med Rune Lönngren utvärderade de första fem åren av bolagets existens. Sedan tio år senare, 1985, då de gjorde en liknande utvärdering för perioden 75?85.
? Apoteksbolaget är ett enormt socialt experiment, säger han. Men när vi undersökte det 1985 fungerade systemet. Det fanns en vitbok för hur en ideal farmaceutisk sektor skulle fungera och Apoteksbolaget hade då uppnått praktiskt taget alla mål. 

Frågan om generisk substitution av läkemedel på apoteken framstår måhända som uttjatad efter att ha gått flera varv i olika fackforum. Men bilden som tonat fram av en revirstrid mellan läkare och farmaceuter har sällan ifrågasatts. Frågan är hur rättvisande den är. Läkarförbundets blanka nej till förslaget är knappast representativt för hela läkarkåren, vilket åskådliggörs av Läkarsällskapet och Ragnar Norrbys mer positiva inställning. Men lika felaktigt som att hela läkarkåren skulle vara motståndare till förslaget är påståendet att alla farmaceuter är positiva. Motståndet kommer inte oväntat främst från farmaceuter som sysslar med forskning och marknadsföring av läkemedel.
? De kortsiktiga vinsterna för staten genom generisk substitution måste jämföras med de negativa effekterna för den forskande läkemedelsindustrin, säger Per Boström som är apotekare och arbetar som hälsoekonom på Glaxo-Wellcome.
Tummen upp från apoteken och kunderna
På apoteken tycker många farmaceuter att företagsledningens förändringsiver varit lite väl stor på senare tid, och känner måttlig entusiasm inför ytterligare förändringar. De positiva synpunkterna dominerar dock när frågan om generisk substitution förs på tal. Ett vanligt argument från apotekspersonalen är att man nu kommer att slippa en del tröttande, ofta fruktlösa telefonraider efter svåranträffbara läkare för att få klartecken för byte till ett generikum som finns på lager. Den dominerande synpunkten är dock att förslaget gynnar kunderna eller patienterna.
? Visst är det här bra ur patienternas perspektiv, och det borde ju vara det viktigaste för alla parter. Här samarbetar vi med läkarna utan revirgränser, säger Per Andersson, apotekschef på apoteket Kronan i Södertälje, där man redan nu har en överenskommelse med läkare på orten om generisk substitution.
Enligt förslaget ska apotekskunderna ges möjlighet att tjäna pengar genom att ge klartecken till byte, men förslaget är förstås tänkt att tillämpas så att patienten har ?vetorätt? ? byten mot kundens vilja ska inte ske. Per Boström tror dock inte att detta kommer att fungera om generisk substitution blir verklighet i stor skala.
? När vissa patienter säger sig acceptera och förstå ett byte av läkemedel, betyder det inte att de nödvändigtvis gör det. Dessutom kan en del patienter tro att de inte har möjligheten att välja. För många patienter är det en stor fördel att få ett läkemedel som de känner igen.
En omfattande rundringning som tidningen Diabetes lät göra nyligen visade att majoriteten av de tillfrågade apotekskunderna var positiva till förslaget om generisk substitution, även om några kritiska röster också hördes i undersökningen.

Inte alls bra för patienterna
Från läkemedelsindustrins sida förnekar man att förslaget skulle vara till patienternas bästa. I industrins argumentation anas förstås underliggande ekonomiska motiv, men Läkemedelsindustriföreningens VD Ulf Edstedt undviker att nämna sådana när han ombeds beskriva LIF:s huvudinvändningar mot förslaget.
? Den enskilda patientens behov ska enligt utredningen spela en större roll än tidigare. Det tycker jag också är det främsta skälet mot att införa generisk substitution, patienten i centrum och generisk substitution är oförenligt.
? Vi vet från många studier att behandlingsföljsamheten många gånger är dålig. Den kommer snarare att försämras av generisk substitution, säger Ulf Edstedt.
Oenighet om effekterna för staten och samhället
Ett centralt argument för förslaget är att byten till generika ska bidra till att i viss mån hejda statens ivägskenande läkemedelsnota. Åsikterna går dock isär om hur stora de ekonomiska vinsterna blir för staten om förslaget blir verklighet. Lars Jeding tror själv att förslaget ger ganska blygsamma vinster, omkring 50 miljoner årligen, medan Nätverket för Läkemedelsepidemiologi (NEPI) och Apotekets företagsledning har förutspått i runda tal tio gånger så stora besparingar. De olika siffrorna beror främst på att man definierat begreppet generika på olika sätt. Per Boström ser dock inte positivt på förslagets effekter på samhällsekonomin.
? Även om staten kan göra kortsiktiga vinster så ger förslaget knappast några samhällsvinster i vid mening, snarare tvärt-om, säger han.
? De minskade intäkterna för den forskande läkemedelsindustrin kan bli betydligt större än vinsterna för staten. Detta kan påverka satsningar på nya preparat, vilket i sin tur kan leda till personalminskningar eller att verksamhet flyttas utomlands där de stora marknaderna ligger, säger Per Boström.
Ulf Edstedt på LIF för ett liknande resonemang.
? Med referensprissystemet i åtanke är införandet av generisk substitution en tämligen meningslös åtgärd. Eventuella besparingar står inte i rimlig proportion till de problem som förslaget kan medföra, säger Ulf Edstedt.

Olika åsikter inom förbundet
På samma sätt som läkarförbundet rymmer läkare som är positiva till förslaget, finns följaktligen negativa röster inom Sveriges Farmacevtförbund (SFF). De industriverksamma farmaceuterna motsvarar dock en klar minoritet av förbundsmedlemmarna.
Ordförande i Sveriges Farmacevtförbund Mia Höglin och andra i förbundets centralstyrelse uttalade sig tidigt i positiva ordalag om förslaget om generisk substitution på apoteken. Detta föranledde i höstas en reaktion från styrelsen för industrisektionen inom SFF, som tog avstånd från förbundsledningens uttalanden i ett debatt-inlägg i förbundstidningen.
? Jag hade uppskattat att i förväg få reda på att de skulle uttala sig positivt, säger Per Boström, som också är aktiv i SFF:s industrisektion.
Att åsiktsskillnaden mellan medlemsgrupperna skulle skapa någon större spricka inom förbundet tror dock inte Per Boström.
? Vi har en gemensam grund att stå på i form av vår gemensamma utbildning och de gemensamma kunskaper som finns i båda yrkesgrupperna. Industrifarmaceuternas intressen i stora drag företräds nog knappast bättre av något annat fackförbund.
Sedan polemiken i Farmacevtjournalen har förbundets ställningstagande i frågan om generisk substitution inte heller väckt några direkt våldsamma reaktioner från de aktiva industrifarmaceuterna inom SFF.
? Förutom debatten i höstas har vi inte märkt av någon diskussionsvilja från industrisektionens sida, säger Mia Höglin.

Många remissinstanser
Ännu har inte SFF-medlemmarna på apoteken, inom industrin eller på andra håll fått säga sitt om generisk substitution och de andra förslagen i Lars Jedings läkemedelsutredning. Alla medlemmar har fått ett ?utredningsextra? i brevlådan med en sammanfattning av de viktigaste förslagen, och efter påsk distribueras en enkät till förbundets medlemmar. Efter denna ?medlemsremiss? kommer SFF:s slutliga remissvar vara färdigt i slutet av sommaren. Ytterligare 78 instanser ska dock ta ställning till förslagen, som kan bli verklighet tidigast år 2000. 

Leptin är en slags cirkulerande mättnadsfaktor som är inblandad i regleringen av kroppsvikt. Leptinet upptäcktes för några år sedan och har lett till en intensiv forskning kring mekanismerna bakom fetma. Upptäckten av den aktuella substansen som Pharmacia & Upjohn nu satsar på gjordes före leptin inom ett projekt för diabetesforskning vid Upjohn i USA. I och med att leptin upptäcktes ökade möjligheterna att förstå hur substansen verkade. Man fann att den hade farmakologiska effekter som liknar leptin och kunde jämföra effekterna i djurstudier.
Jim Aiken, som är chef för biologin i forskningen vid Pharmacia & Upjohn, vill kalla medlet för en aminoguanidin liknande substans. Han vill också poängtera att projektet inte kan klassas som leptinforskning, även om kunskaperna om leptin har varit viktiga för att förstå hur substansen verkar.

Leptinets roll vid fetma
Leptin är en peptid som bildas i fettceller och påverkar centra i hjärnan som kontrollerar aptit. I studier på möss har man visat att när nivåerna av leptin i blodet höjs så sjunker aptiten. Leptin har också metaboliska effekter i perifer fettvävnad som kan vara en fördel när det gäller att kontrollera vikten.
Den gen som kodar för leptin kallas ob-genen och identifierades av forskare vid Rockefeller universitetet i USA. I hård budgivning med andra läkemedelsföretag köpte Amgen Inc i Kalifornien patentet för ob-genen 1996 för 20 miljoner dollar, vilket torde vara rekordpris för ensamrätten till en gen.
Några företag – däribland Amgen – har försökt producera leptin och administrera det som ett läkemedel. Det är en ganska stor peptid och kan därför bara injiceras. En annan strategi vore att försöka hitta en liten molekyl som kan ges oralt. Det kan antingen härma leptin genom att verka på samma bindningsställe eller öka effekten av leptin. Det är dock fortfarande tveksamt hur stor påverkan leptin har vid human fetma.

Fet mus hjälp i forskning
En anledning till att forskningen om leptin har gått framåt så snabbt var att det redan fanns två genetiska musmodeller för fetma. Den genetiska anledningen till varför de var feta var däremot inte så klar. Med upptäckten av leptin hade forskarna möjlighet att bestämma mekanismen bakom vilka dess två genetiskt olika typer av möss var feta.
Den ena typen av mus kallas för ob/ob och är fet därför att den inte kan göra leptin i en sådan form att det fungerar. Mössen får därför ingen signal om att de är mätta. Den andra typen av mus kallas db/db och de kan göra leptin men saknar de rätta bindningsställena.
Ingen av dessa principer för hur fetma uppstår kan dock överföras på människa, vi blir feta av andra orsaker. Forskningen har visat att nästan alla människor har normala leptiner och leptinreceptorer.

Före leptin
Det projekt som Pharmacia & Upjohn nu arbetar med startade för ett antal år sedan med en annan substans än leptin. Jim Aiken arbetade med projekt redan i USA och kom till Sverige för två år sedan när forskningen kring metaboliska sjukdomar lokaliserades hit efter sammanslagningen med Pharmacia. Det fortsatta arbetet med substansen har under de senaste två åren skett här i Sverige. Den ursprungliga substansen hittades alltså långt innan någon visste om att leptin existerade.
? Vi hittade den när vi testade substanser som reducerar blodsockerhalten hos diabetiska möss, säger Jim Aiken. När vi testade substanserna såg vi att mössen också blev mindre feta. Att substanserna hade den här dubbla effekten gjorde dem särskilt intressanta. Vi kunde se effekten både hos diabetiska möss och hos ob/ob mössen.
När leptin upptäcktes såg man att det hade en liknade effekt. Båda substanserna var verksamma på den musmodell som har en funktionellt intakt receptor men inte leptin. De verkar däremot inte på de möss som har gott om leptin men inga receptorer.
? Det betyder att den intakta funktionella receptorn är nödvändig för vårt läkemedel, säger Jim Aiken. Vi har nu god uppfattning om hur substanser verkar och att det har liknande verkningsmekanismer som leptin.

Dubbel effekt
Den nya substansen har alltså både en antidiabetisk effekt genom att reducera blodsocker i och med att glukosmetabolismen ökar samt att den kan reducera fettmängden. Jim Aiken tror att substanser påverkar båda dessa reaktioner snarare än att den ena är en effekt av den andra.
Substansen minskar på sikt nivåerna av leptin vilket primärt beror på att man sänker fettnivåerna. Forskning kring leptin har visat att leptinhalten är positivt relaterad till kroppsmasseindex, BMI. En förklaring kan vara att leptinhalterna blir högre hos överviktiga eftersom de har mer fettvävnad där leptinet bildas.
Ett av problemen vid diabetes är vikt-uppgång, det finns ett samband mellan vikt och svårighetsgrad av diabetes. En sekundär effekten av att man går ner i vikt är att insulinkänsligheten förbättras vilket gör det lättare att kontrollera glukosnivåer. Nästan alla feta människor har insulinresistens men bara 5 procent diabetes. Många feta, som har insulinresistens kan hantera det genom att utsöndra mer insulin medan de som inte kan det får diabetes.
De flesta läkemedel som finns idag verkar genom att öka frisättningen av insulin och med den terapin ökar många i vikt. Att både kunna behandla diabets och minska i vikt är därför en fördel. Av de läkemedel som finns på marknaden idag är det närmast metformin som det nya medlets skulle kunna bli ett alternativ till.
Den indikationen som man siktar på i första hand är typ II diabetes. Om läkemedlet visar sig effektivt  och tillräckligt säkert på diabetes räknar man med att gå vidare med indikationen fetma.
? Men där är det viktigt att man först kan identifiera de exakta molekylära mekanismerna för fetma, säger Jim Aiken. Det kan vi inte idag. Därför är det naturligtvis enklare att börja med diabetes.

Gemensamma mekanismer
Man räknar med att samma läkemedel kommer att kunna användas för båda tillstånden, eftersom det finns ett så strarkt samband. En annan möjlighet är att derivera två olika substanser.
Många mekanismer vid fetma och diabetes är gemensamma och har betydelse även vid andra metaboliska tillstånd. Genom forskning på dessa biologiska mekanismer hoppas man kunna ta fram läkemedel för flera olika sjukdomar.
? När vi förstår mekanismerna bakom dessa tillstånd kan vi troligen hitta ännu bättre medel, säger Mats Lake som är ordförande i Pharmacia & Upjohns forskningskommitté. Varken diabetes eller fetma kommer att kunna behandlas med bara ett läkemedel. 
Pharmacia & Upjohn har beslutat att fokusera på fyra områden och metaboliska sjukdomar är ett av dem. Ansvaret för den metaboliska forskningen ligger här i Sverige och kommer att lokaliseras till det nya forskningscentret i Hornsberg. Fokus kommer att ligga på diabetes, sjuklig fetma, tillväxthormonbrist och vaskulära sjukdomar.
Upptäckten av leptin har lett till ett ökat allmänt intresse för fetmaforskningen. Många företag arbetar efter samma linje som Pharmacia & Upjohn och försöker hitta en liten peptid som liknar leptin.
? Där borde vi ha en fördel genom att vi redan hade molekylen i hand när leptin upptäcktes, säger Mats Lake. Det hjälpte oss att fokusera mer på mekanismerna bakom fetma och diabetes.

Sedan länge rekommenderas re-ceptfria analgetika (ASA, acetylsalicylsyra, eller paracetamol) som förstavalsterapi mot migrän. Är detta inte tillräckligt ges ofta ett tillägg av metoklopramid (Primperan). I en uppmärksammad studie (Lancet 1995;346:923?6), var en kombination av lysin-ASA och metoklopramid lika effektiv som sumatriptan (Imigran, GlaxoWellcome).
I Frankrike och Nederländerna finns kombinationen lysin-ASA+metoklopramid som dospulver. Astra, som redan marknadsför metoklopramid (Primperan) i Sverige, har ansökt om godkännande för Migpriv, som kombinationen kallas.
? Ja, vi skickade in vår ansökan förra året, säger Håkan Wickholm, produktgruppchef på Astra Läkemedel för läkemedel från det franska läkemedelsföretaget Synthélabo, som tillverkar bland annat Primperan och Migpriv.

Lika effektiva
Doserna som gavs i Lancetstudien var 0,9 g ASA (i form av lysin-ASA) + 10 mg metoklopramid eller 100 mg sumatriptan. Slutsatserna av studien var att terapierna i stort sett var lika effektiva, men att sumatriptan hade en högre frekvens av biverkningar.
Forskarna sammanfattade sitt arbete med att det högre priset på sumatriptan borde få läkare att inte rutinmässigt använda Imigran som initial behandling, eftersom det finns billigare analgetika i kombination med antiemetika (som metoklopramid).
Enligt uppgift utfördes studien med stöd från Synthélabo, som tillverkar metoklopramid och det nya migränmedlet Migpriv.
En annan studie, sponsrad av Glaxo, visar en svagt bättre effekt (dock ej signifikant) av sumatriptan jämfört med ASA+metoklopramid vid en första migrän-attack (Eur Neurol 1992;32:177?84). Detta var studiens huvudsyfte, ?primary end point?.
Enligt samma studie gav sumatriptan en signifikant bättre effekt vid en andra och tredje migränattack. Värdet minskas av att detta var sekundära fynd, ?second-ary end points?.
Biverkningarna var även i denna studie mer omfattande för sumatriptan.
Sammantaget visar de båda studierna att effekten av oralt sumatriptan och kombinationen ASA+metoklopramid är ungefär desamma. Det finns inga studier som visar att det ena valet är överlägset bättre än det andra. Inte heller finns vetenskapliga belägg för att någon metod är överlägsen för särskilda patientgrupper.
Carl Dahlöf, Migränklinik Göteborg, menar att effekten av ASA och sumatriptan är olika när substanserna väl kommit in i blodet. Injicerad sumatriptan är överlägsen ASA, menar han.
? Upptaget av sumatriptan hämmas av de gastrointestinala störningarna av migränattacken. Jag har haft god effekt av att kombinera sumatriptan med metoklopramid, och denna kombination borde prövas i en studie, säger Carl Dahlöf.

Jämförbara?
I Sverige finns inga godkända läkemedel med lysin-ASA. Lysin-ASA används framför allt som dospulver, exempelvis vid infusion eller i stolpiller. Lysin-delen skyddar kärl och slemhinnor mot de frätande egenskaperna hos ASA.
Enligt forskningsapotekare Per Hartvig, Akademiska sjukhuset i Uppsala, är det ingen skillnad i effekt mellan vanligt ASA och lysin-ASA. När molekylen tagits upp i vävnaderna spjälkas den upp. ASA verkar sedan precis som vanligt.

Kostnader skenar
Kostnaden för behandling av migrän har blivit en huvudvärk för dem som betalar: staten, landstingen och patienterna. Kostnadsexplosionen är dessutom praktiskt taget kopplad till ett läkemedel, sumatriptan, som godkändes 1991.
Före 1991, då Imigran lanserades, var läkemedelskostnaden för migränmedel några få miljoner kronor per år. 1996 var kostnaden 334 miljoner kronor (AUP, apotekens utförsäljningspris). 1997 sjönk försäljningen av Imigran till 253 miljoner kronor. Under 1997 tillkom ytterligare två triptaner: naratriptan (Naramig, GlaxoWellcome) och zolmitriptan (Zomig, Zeneca). Dessa har ännu inte satt några större spår i försäljningsstatistiken.
Något som talar för att kostnaden för triptaner kan komma att sjunka är att normaldosen sänkts från 100 mg till 50 mg sumatriptan. Dessutom har priset sjunkit. År 1996 kostade sex tabletter 50 mg 411:50. I år är priset 16 procent lägre.
Två tabletter Imigran 50 mg kostar 134:50, sex stycken kostar 344 kronor och 18 stycken 957 kronor. Styckepriset är 53?67 kronor. Styckepriset för en tablett Primperan är cirka 1 krona, ett gram ASA kostar i tablettform cirka 1 krona, beroende av förpackningsstorlek.
Alternativet ASA+metoklopramid kostar sålunda ett par kronor per behandling jämfört med det trettiodubbla för sumatriptan.
? Även om priset på Migpriv inte är fastställt kan man anta att produkten blir betydligt billigare än triptanerna, säger Håkan Wickholm.

Snabbt genombrott
Många har frågat sig hur ett läkemedel som kommer sist i Läkemedelsverkets rekommendationslista kan få ett så snabbt genombrott. Lars-Olof Hensjö, allmänläkare och ordförande inom SFAM:s råd för läkemedelsterapi (SFAM=Svensk förening för allmänmedicin).
? Mitt intryck är att det används för mycket triptaner. Det kan bland annat bero på att läkarna inte tillräckligt noga tar reda på vilka läkemedel migränpatienter provat tidigare, säger han.
Detta håller GlaxoWellcome inte med om.
? Förskrivningsstatistiken visar inga tendenser på att förskrivningen av ASA, NSAID eller förebyggande behandling minskat i Sverige sedan 1991. Den enda ändringen är att ergotaminmedlet Anervan minskat kraftigt och att Imigran fyllt ut dess plats, säger Christine Solberger, produktchef för Imigran.
Hon understryker att också GlaxoWellcome anser att sumatriptan inte är ett förstahandsmedel.
? Många gånger, men inte alltid, är de enklare och billiga terapierna tillräckliga, säger Christine Solberger.

Sänkt normaldos
Lars-Olof Hensjö är kritisk till att GlaxoWellcome inte förrän förra året informerade förskrivarna om att 50 mg sumatriptan räcker för många patienter. Fram till och med 1997 års utgåva av FASS angavs 100 mg som normal dos med tillägget ?En dos på 50 mg kan vara tillräcklig?.
? Att 50 mg ofta räcker påpekade Läkemedelsverket redan 1994, säger Lars-Olof Hensjö.
GlaxoWellcome säger att normaldosen var 100 mg när tablettversionen av Imigran godkändes i november 1993. Data som stödde tanken att 50 mg var tillräckligt för många var otillräckliga.
? Det oklara läget gjorde att vi initierade omfattande studier där vi studerade effekten av 25 mg, 50 mg och 100 mg sumatriptan. De två senare styrkorna hade likvärdig effekt. Dessutom gav 50 mg färre biverkningar, säger Christine Solberger. Med dessa data ansökte företaget 1996 om ändrad normaldos hos Läkemedelsverket.
? Godkännandet kom i februari 1997, det vill säga när FASS 1997 gått i tryck. FASS-redaktionen ansåg inte heller att det var motiverat att ge ut ett kompletterande inklistringsblad. I stället informerade vi 10 000 förskrivande läkare, säger Christine Solberger.

Behövs kombinationsprodukten?
Primperan har nyligen fått utvidgad indikation. Enligt FASS 1997 bland annat för ?Illamående och kräkningar av annan orsak.? I årets upplaga  är texten kompletterad: ?Illamående och kräkningar av annan orsak, t ex i samband med migränanfall.?
Om Astra får Migpriv godkänt kan livet förenklas något för migränpatienter. De kan ta ett dospulver i stället för tre tabletter. Å andra sidan ökas effekten om man tar metoklopramid någon halvtimme före ASA-dosen. Migränattacker motverkar upptaget av ASA och metoklopramid bidrar till att normalisera rörligheten i magsäcken varför upptaget av ASA blir bättre.
? Jag har svårt att se någon fördel med att registrera en särskild kombinationsprodukt, säger Per Hartvig. 

?Läkemedelsinformation för alla?. Det är namnet på ett delbetänkande, SOU 1998:41, från Läkemedelsdistributionsutredningen. Under april kom även det avslutande verket, ?De 39 stegen?, som fullbordade Lars Jedings trilogi över Läkemedelssveriges struktur sett ur det statliga perspektivet.
? Patienten i centrum. Det var ett beslut redan under min första dag som läkemedelsutredare, säger Lars Jeding.
Därmed desarmerades ? åtminstone till viss del ? den konflikt mellan två professionella grupper som så lätt uppstår i kölvattnet efter genomgripande ändringsförslag. I detta fall farmaceuter och läkare. Båda grupperna måste självfallet ha patienternas bästa för ögonen.
Genom att använda ett patientperspektiv även på läkemedelsinformationen framstår bristerna i den nuvarande ordningen som uppenbara.
? Det är orimligt att betrakta den information vi får som patienter på bipacksedlarna i läkemedelsförpackningar som bra och tillräcklig. Det är ett tydligt uttryck för att man från ansvarigt håll har ett oprofessionellt förhållningssätt till vad information är, säger Lars Jeding.

Försummat tredje ben
Han beskriver läkemedelsinformation som en skärningspunkt mellan tre komponenter: LÄKE, MEDEL och INFORMATION.
? Det första är läkekonsten och de professionella medicinarna. Det andra produkterna och substansföreträdarna, det vill säga industrin och de instanser som kontrollerar produkterna. På båda dessa områden har vi stor kompetens, säger Lars Jeding.
Men det tredje benets betydelse är sorgligt förbisett, trots att information om läkemedel är mycket viktig.
? Ett kännetecken på bra information är att mottagaren förstått vad avsändaren ville förmedla. Alltför ofta har de offentliga producenterna av läkemedelsinformation gjort halt när informationen väl varit producerad ? då har man varit nöjd trots att man inte haft någon koll på att budskapet verkligen gått fram, säger Lars Jeding.
Han formulerar fyra krav på läkemedelsinformationen för att den ska fylla de krav en patient har rätt att ställa.
? Information till patienter ska vara tillgänglig, begriplig, patientorienterad och tillförlitlig. Detsamma gäller information till sjukvårdspersonal. Det är även viktigt att informationen till de senare bygger på vetenskapliga rön, så kallad evidence-based medicine, säger Lars Jeding.
Informationen ska dessutom göra det möjligt att jämföra läkemedel dels mot varandra men också med andra medicinska metoder. Ekonomiska aspekter ska finnas med. Dessa ska inte bara bestå av själva läkemedelskostnaden utan även belysa samhällsekonomiska effekter. Ett dyrt läkemedel kan exempelvis spara pengar genom att onödiggöra operationer och kan därmed vara samhällsekonomiskt lönsamt.
Splittrad information
Staten finansierar idag ett stort antal instanser som har något ansvar för läkemedelsinformation: Socialstyrelsen, Läkemedelsverket, Apoteket AB, NEPI (Nätverk för läkemedelsepidemiologi), SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering), Riksförsäkringsverket och landstingen.
? Det säger sig själv att detta leder till luddig gränsdragning. Endast en rik nation har råd med sådant slöseri. På kort sikt måste detta stramas upp, säger Lars Jeding.
I huvudbetänkandet skissar Socialstyrelsen och Läkemedelsverket på en ansvarsfördelning mellan de båda organisationerna.
? Det är ett steg i rätt riktning, men dels finns inte de andra organisationerna med och dels finns fortfarande problem med gränsdragningen. Därför föreslår jag att hela ansvaret läggs på Läkemedelsverket, säger Lars Jeding.

In med farmaceuter i vården
Under hela sitt utredningsarbete har Lars Jeding ofta återkommit till att han vill se farmaceuter i förstärkta och nya roller. I informationsutredningen återkommer han till det.
? Jag vill ge farmaceuterna en tydligare informationsroll. Idag får patienten information av farmaceuter i ett sent skede, när han/hon hämtar ut sin medicin på apoteket, säger han.
Efter amerikansk modell efterlyser han att farmaceuter tas in tidigare, gärna redan i diskussionen om hur en behandling ska läggas upp. Ju tidigare synpunkter som rör doseringsfrågor, interaktion mellan olika läkemedel etc kommer in, desto bättre för patienten.
? Apotekare kan exempelvis bli internkonsulter till läkare, men även ha egna patienter på mottagningar. Eller träffa patienter innan de skrivs ut från sjukhuset, säger Lars Jeding.
Ett problem i sammanhanget är att apotekare idag så starkt förknippas med apoteksverksamhet. Lars Jeding tror att sjukvårdens ovilja inför att integrera farmaceuter i sjukvården skulle mildras om de professionella aspekterna av farmaceuters arbete framhålls tydligare.
Ytterligare ett skäl till att Jeding vill se farmaceuter integrerade i vården är att läkemedelsinsatser måste betraktas som kärnverksamhet i vården.
? Funktioner som inte ingår i kärnverksamheten är alldeles utmärkta att köpa in i form av externa konsulter, men dit kan man inte räkna läkemedelsfrågor, säger Lars Jeding.

Använd IT och Internet
Som all annan information växer mängden läkemedelsinformation på Internet lavinartat. Redan nu kan datoranvändare koppla upp sig och hämta hem information om läkemedel som bara för något år sedan var otillgänglig. Denna utveckling kan ingen hindra.
Den snabba utvecklingen innebär att dagens regler som syftar till att begränsa tillgängligheten är otillräckliga. Läkemedelsföretagen får till exempel inte i Sverige marknadsföra receptbelagda läkemedel till allmänheten.
Men sådan information finns redan ute på nätet. Svenska instanser som IGM, Läkemedelsindustrins informations-
granskningsman och NBL, Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation, kan bara maktlösa stå vid sidan av och betrakta det som sker. Det globala nätet kan enbart regleras av globala regler och sådana finns inte.
Lars Jeding vill se en offensiv offentlig satsning på IT-medier.
? Sverige är långt efter andra västländer när det gäller att utnyttja IT för läkemedelsinformation. Bara en sådan sak som att vi ännu inte utnyttjar datakraft för recepthantering är pinsam. I huvudbetänkandet föreslog jag att alla recept ska förmedlas elektroniskt senast år 2001, säger han.
IT-medier är särskilt lämpade för förskrivarstöd. Det så kallade Janusprojektet syftar till att ta fram ett dataprogram som förhoppningsvis blir ett effektivt hjälpmedel för förskrivarna.
Internet ska användas mera. Idag samarbetar fem organisationer i Svenskt medicinskt fönster. Jeding föreslår att ett särskilt läkemedelsfönster inrättas på det medicinska fönstret.

Växande roll
Läkemedelsinformationen blir allt viktigare med tiden, anser Lars Jeding.
? Läkemedelskostnaderna tar en allt större andel av sjukvårdskostnaderna. Läkemedelsinformation är ett viktig instrument för att både ta reda på vad vi får för pengarna och dessutom ställa läkemedel i relation till andra terapier, säger han.
Läkemedelskostnaderna uppgick totalt till 20 miljarder kronor 1996.
? Jag ser inget som talar emot att kostnaderna kan ligga på 40 miljarder kronor om fem år. Detta talar entydigt för att läkemedelsinformationen är en alldeles för viktig fråga för att staten ska fortsätta att hantera den oprofessionellt, säger Lars Jeding. N
 
Jedings slutsatser och förslag i korthet

? Ansvaret för samordning, produktion och distribution av statlig läkemedelsinformation samlas i en myndighet. Detta ansvar ges Läkemedelsverket.
? Statens råd för läkemedelsinformation bildas och knyts till Läkemedelsverket.
? I Svenskt Medicinskt Fönster på Internet skapas ett särskilt läkemedelsfönster. Detta utvecklas till förskrivarstöd med koppling till datoriserad receptförskrivning.
? Offentlig läkemedelsinformation ska ge uttryck för en helhetssyn.
? Mottagarnas (patienter, vårdpersonal) behov ska prioriteras. Fördelningen av vem som ska stå för en viss läkemedelsinformation ska underordnas mottagarintresset.
? Sjukvårdshuvudmännen bör ha ett övergripande ansvar för förskrivarnas fortbildning. Det innebär inte att man helt kan avstå från industrins insatser.
? Fortbildning bör främst ges av läkare och apotekare.
? Läkemedelskommittéerna bör ha ett lagfäst operativt ansvar för information till förskrivare.
? Läkemedelskommittéernas läkemedelslistor och rekommendationer bör regelbundet sammanställas i en nationell översikt. Detta arbete utförs av det ovan föreslagna Rådet för läkemedelsinformation.
? Läkemedelsinformation kan vara en strategi för landstingen att förbilliga vården.
? Läkemedelsinformation betalar sig. Bra information förbättrar de medicinska resultaten och minskar kostnader.
? En samlad läkemedelsinformation bör resultera i välfärdsvinster och ekonomiska vinster både för enskilda och samhället.
? Att läkemedelsindustrins information är produktinriktad underlättar ställningstagande. Förment objektiv marknadsföring sprider osäkerhet.
? Att industrin avsätter stora resurser på information är inte ett problem i sig. Problemet är istället bristen på offentlig läkemedelsinformation som motsvarar andra behov än de företagen kan tillfredsställa.
? Bristerna i offentlig läkemedelsinformation beror inte enbart på bristande resurser. Den kompetens som finns i industrin saknas oftast i sjukvården.

Det har varit förvånansvärt lite diskussion kring Lars Jedings förslag om att konkurrensutsätta apoteksmonopolet. De mer än 40 förslagen i utredningen innebär en genomgripande omläggning av hela den svenska läkemedelsförsörjningen, men det är endast frågan om generisk substitution som har vållat någon debatt att tala om.
Det som 1992 upprörde en hel apoteks-värld, när Margit Gennser lämnade sina ? i och för sig mer politiskt färgade ? förslag,  har alltså nu tagits emot utan minsta protest. Det kan vara ett tecken på att tiden är mogen för en avmonopolisering, att både apoteksvärlden och resten av samhället går med jämna steg mot en konkurrenssituation mellan apoteken igen. Men det kan också vara ett tecken på att man inom apoteks-världen är så slutkörda och innerligt trötta på alla skandaler i monopolföretaget att varje förändring ses som en förbättring.

Besparing inte huvudskälet
I Lars Jedings utredning ?Läkemedel i vård och handel? kan man läsa ett antal argument för att konkurrensutsätta apoteksmonopolet. Ett av argumenten är att läkemedelsdistributionen kan effektiviseras genom konkurrens och därigenom kan man sänka statens kostnader för läkemedelsförsörjningen. Kostnadsminskningen kommer till stor del att handla om en personalminskning i monopolföretaget med cirka 1 650 heltidstjänster. Lars Jeding förutsätter dock att antalet apotek och apotekstjänster totalt sett kommer att öka. Kostnadsminskningen är emellertid inget huvudargument för att konkurrensutsätta verksamheten, menar Lars Jeding.
Andra argument för en avmonopolisering är att det skulle medföra dynamiska effekter med en bättre anpassning till kundernas efterfrågan, farmaceuter kommer att anställas av nya apoteksaktörer och av landstingen och därigenom kommer deras kompetens att utnyttjas bättre samt att kostnaderna för dosdispensering, apoteksombud, postorderverksamhet och andra distributionsformer lyfts fram och blir synliga.
Detta är dock inte några frågor som nödvändigtvis måste lösas med konkurrens och därför ganska svaga skäl för en avmonopolisering.

Monopolet har gjort sitt
Istället menar Lars Jeding att det verkliga skälet för att bryta apoteksmonopolet är att det nu har gjort sitt.
? Huvudskälet till mitt förslag är att monopolet har nått vägs ände. Ett monopol skulle inte kunna hålla i mer än några år till ändå, säger han.
När kulturen i ett monopolföretag inte längre sjuder av framtidstro och utveckling är det nämligen dags för en förändring, menar Lars Jeding.
? Den professionella potential som finns inom apoteksväsendet har utnyttjats i alltför liten grad under de senaste åren. Apoteket AB har stelnat i sina former, säger han. Medan man på många håll i världen experimenterar med nytt innehåll och nya roller för apotekspersonalen är det svårt att se några riktiga tecken på utveckling i vårt land.
Konkurrensutsättningen kommer därför med stor sannolikhet att bli en nyttig injektion i hela apoteksväsendet, menar han. Men konkurrensutsättningen är även ett sätt för staten att återta sin makt över landets apoteksverksamhet som man,
mer eller mindre frivilligt, släppt till Apoteket AB.
? Ett annat viktigt skäl till mina förslag är att spelreglerna för styrning av apoteksverksamheten tunnats ut. Man kan utan överdrift säga att samhällets möjlighet att utöva styrning genom sitt ägande idag är en fiktion, säger Lars Jeding. Hopblandningen av monopolföretagets distributionsroll och sektormyndighetsroll har lett till att monopolet har urholkat sig självt. Det är också därför som tiden nu är mogen för en omläggning av systemet. 

Tilläggsskyddet för det antidep-ressiva läkemedlet Fontex (fluoxetin) är ogiltigt. Generisk konkurrens är tillåten och Seroscand, en generisk kopia av Fontex, får åter säljas på apoteken. Det förbud mot att marknadsföra Seroscand vid ett vite på en miljon kronor som beslutades i Svea hovrätt i slutet av förra året upphävs. Det är innebörden av en dom i Stockholms tingsrätt den 7 april.
? Vi kommer att säga till Kronans Droghandel att släppa karantänen på Seroscand, säger Howard Simson, Scand Pharm, dagen efter det att domslutet offentliggjordes.
Lilly som marknadsför Fontex kommer att överklaga tingsrättens beslut. Man instämmer inte i domstolens tolkning av bestämmelserna i patentlagen.
? Vi hävdar att tilläggsskyddet fortfarande är giltigt. Därför kommer vi också att begära ett nytt vitesförbud om Seroscand marknadsförs på nytt, säger Patrik Jönsson, Lilly.

Intrång i patentet?
Striden mellan Lilly och Scand Pharm har gällt huruvida det generikaförsäljande Scand Pharm gjort intrång i Lillys tilläggspatent för fluoxetin när de marknadsfört och sålt sin generiska kopia av Fontex.
I Sverige infördes 1994 en möjlighet att förlänga patentskyddet för originalläkemedel, att få ett så kallat tilläggspatent. I augusti 1994 ansökte Lilly om att få ett tilläggspatent för sin substans fluoxetin, men beslutet drog ut på tiden.
Under tiden gick det ursprungliga produktpatentet för fluoxetin ut den 9 januari 1995. Då var ännu inte Fontex godkänt i Sverige; godkännandet kom först ett drygt halvår senare. När Seroscand sedan godkändes i november 1996 hade alltså Lillys produktpatent redan gått ut, och något tilläggspatent hade ännu inte beviljats.
När Patentverkets beslut om tilläggsskydd för fluoxetin kom i augusti 1997 stämde Lilly Scand Pharm för patentintrång. Samtidigt begärde Lilly att Scand Pharm ska hindras från att sälja Seroscand medan den rättsliga prövningen avgörs. Generikaföretaget förbjöds vid ett vite om en miljon kronor att marknadsföra och distribuera Seroscand.
Men nu har alltså Stockholm tingsrätt slagit fast att Lillys tilläggspatent inte håller och att Scand Pharm får sälja sitt generikum.

Tidpunkten avgörande
Avgörande för tingsrätten har varit att det inte fanns något godkänt läkemedel byggt på fluoxetin när Lillys ansökan om tilläggsskydd lämnades in till Patentverket, eller när grundpatentet gick ut.
Det finns möjligheter att återuppliva patentskyddet efter patenttidens utgång i vissa speciella fall. Men tingsrätten säger att det inte går i detta fall:
?Hade det funnits en avsikt att ge sökanden en möjlighet att inom patenttiden ge in en bristfällig ansökan, för att sedan komplettera denna med beslut om läkemedelsgodkännande, meddelat efter patenttidens slut, borde det ha behandlats åtminstone i förarbetena till bestämmelserna.?
Tingsrätten tolkar bestämmelserna så att det ska finnas ett läkemedelsgodkännande när ansökan om förlängt patentskydd lämnas in. Eftersom så inte var fallet förklaras tilläggsskyddet ogiltigt.

Tre kopior
Av de generiska kopiorna godkändes först Cramin, i oktober 1996. I november godkändes Seroscand och i juni 1997 Fluoxetin Selena.
Cramin marknadsfördes av Tika i samarbete med Lilly. Tika drog på eget initiativ tillbaka sitt generikum när Lilly fick sitt tilläggspatent beviljat.
Selena Läkemedel var sist ut av de tre, men var det enda alternativet till originalprodukten så länge försäljningen av Seroscand var stoppad. Företaget har liksom Scand Pharm en rättslig tvist med Lilly angående patentintrång. I detta mål har rätten inte tagit ställning för Lillys yrkande om vitesförbud och försäljningsstopp.
? Nu faller även Lillys talan mot oss i och med att tingsrätten konstaterat att tilläggsskyddet inte gäller. Domen gagnar på så sätt även oss. Nu underlättas för läkemedelskommittéer som vill placera vårt preparat på rekommendationslistan, säger Jan Gustafsson, försäljningschef på Selena Läkemedel. 

I välfärdens och omsorgens Sverige är det fullt möjligt att gå till olika läkare och få stora mängder beroendeframkallande läkemedel utskrivna, för att sedan hämta ut dem på närmaste apotek, utan att apotekspersonalen har någon möjlighet att ingripa. Oavsett om medlen är avsedda för patientens eget missbruk eller är ämnade att säljas vidare till ungdomar och narkotikamissbrukare så är effekterna av denna trafik oacceptabla.
Enligt en statlig utredning 1996 använder mellan nio och femton procent av den vuxna svenska befolkningen sömnmedel eller lugnande medel. Två tredjedelar av dem som får dessa medel är kvinnor och fler än hälften är över sextio år. Hur stor andel av dessa, som är läkemedelsberoende är osäkert, men utredningen uppskattar att det kan röra sig om 200 000 personer.
Läkemedelsberoende inbegriper många faktorer och måste därför angri-
pas på flera nivåer: lagstiftning, utbildning, information och kommunikation. Kopplingen mellan diagnos och läkemedelsförskrivning måste t ex skärpas. Enligt Riksförbundet för hjälp åt läkemedelsberoende (RFHL) saknar de flesta, som söker hjälp hos organisationen, en klar diagnos bakom sina recept på lugnande och sömngivande medel. Ett första steg vore därför att på receptblanketter för särskilda läkemedel förtrycka en ruta för diagnos liksom den som finns för legitimation. Läkarförbundets motstånd mot att ange diagnoser på recept framstår i detta sammanhang som direkt oetiskt.
Vård- och apotekspersonal har flera möjligheter att engagera sig för en begränsning av läkemedelsmissbruket. Om en läkare misstänks för att skriva ut icke medicinskt motiverade läkemedel tas lämpligen kontakt med Socialstyrelsens lokala tillsynsmyndigheter och om receptförfalskningar upptäcks skall dessa polisanmälas. Om patienten däremot själv besöker olika läkare hindrar för närvarande tystnadsplikten ett ingripande.
Skyddet av den enskildes integritet är oftast ytterst angelägen att bevaka, t ex när olika register skall upprättas. Men vad är det för omsorg om våra medmänniskor att låta dem använda läkemedel på ett sätt som leder till förlängt lidande. Vad läkemedelsmissbrukare behöver är omtanke, vård och hjälp att reda upp sina problem, inte en lagstiftad glaskåpa över sig.
I ett välfärdssamhälle skall man ha rätt att medvetet skada sig själv och ändå få vård, men det är orimligt att samhället även skall underlätta handlingen. När verksamheten dessutom leder till att andra personer dras med i olyckan blir försvaret för integriteten groteskt. I Danmark, som står inför samma problem som Sverige, förbereds en lagändring, som innebär att apotekens möjligheter utökas att meddela den förskrivande läkaren om misstankar om vidareförsäljning eller missbruk finns. När kommer ett sådant lagförslag i Sverige?
Läkemedelsbehandling innebär nästan alltid något gott. Men liksom bilåkande drar med sig trafikolyckor, drar läkemedelsanvändning med sig läkemedels-
olyckor. Vi kan aldrig helt bli av med olyckorna, men vi har ett ansvar att alltid försöka pressa ner olyckstalen till ett minimum.

Det finns en dåligt grundad misstro mot användning av ögondroppar som innehåller kloramfenikol. Misstron har grundats på enstaka fallrapporter av aplastisk anemi orsakad av kloramfenikol.
Samtidigt publiceras två artiklar i BMJ. En av dem, som initierats av Bengt-Erik Wiholm på Läkemedelsverket, baseras på två populationer om sammanlagt 40 miljoner människor och motsvarande 185 miljoner personår. Där hittades 426 fall av aplastisk anemi som matchades med 3 118 kontroller. Ingen av fallen kunde bindas till kloramfenikolanvändning. Däremot hade sju av kontrollerna använt sådana ögondroppar.
I den andra studien ingick uppgifter från 400 allmänläkare i hela Storbritannien. Under perioden 1988?1995 fick 442 543 patienter totalt 674 148 recept på ögondroppar med kloramfenikol.
Tre fall av allvarliga blodbildsstörningar och en mild rapporterades. I åtminstone något av fallen var den troliga orsaken till störningen en annan än ögondropparna.
Författarna sammanfattar att risken för hematologiska tillstånd efter användning av ögondroppar med kloramfenikol är liten. Att använda dem vid ögoninfektioner tycks vara en säker klinisk strategi. 
British Medical Journal 1998;316:666, 667

Klozapin är ett så kallat atypiskt neuroleptikum vilket innebär att det saknar många av de extrapyramidala biverkningar som man vanligen ser hos klassiska antipsykotiska läkemedel som klorpromazin och haloperidol.
Alla klassiska läkemedel vid schizofreni blockerar dopamin D2-receptorer i hjärnan och det är sannolikt att både terapeutisk effekt och biverkningar är knutna till denna verkningsmekanism. Klozapinbehandling i terapeutiska doser resulterar i en mindre uttalad blockad av D2-receptorn (40?50 %), vilket kan vara en delförklaring till att det inte ger de extrapyramidala biverkningarna. Man har därför antagit att dopamin D2-receptorer inte är det primära målet för klozapin. Klozapin har allmänt antagits vara antagonist för D1-receptorer, men vid studier med D1-antagonister har den antipsykotiska effekten uteblivit. D1-receptorn har därför inte betraktats som särskilt ?het? i schizofreniforskningen.
Peter Salmi vid psykologiska institutionen, Stockholms universitet har i en doktorsavhandling som lades fram i början av mars visat att klozapin istället har förmåga att stimulera dopamin D1-receptorer hos råtta. Det kan vara en möjlig förklaring till den atypiska profil som klozapin har vid behandling av schizofreni.
I sin forskning har Peter Salmi använt en råttmodell där man med olika selektiva dopamin D1 och D2/3-receptor antagonister och agonister har kunnat avläsa effekten genom att mäta kroppstemperaturen hos råtta. Där har han kunnat visa att klozapin är agonist till dopamin D1-receptorn.
  ? Det ger en möjlighet att utveckla effektivare och mer biverkningsfria läkemedel mot schizofreni, säger Peter Salmi. Det finns också andra färska forskningsresultat som stöder min teori.
   Studier i PET-kamera har visat att klozapin till skillnad från andra antipsykotiska medel inducerar en relativt stor verkan på dopamin D1-receptorer vid terapeutiska doser.
Flera rapporter visar att klozapin kan vara framgångsrikt i behandling av L-dopa inducerad psykos hos parkinsonpatienter utan att förvärra deras extrapyramidala biverkningar eller till och med ha en viss antiparkinsoneffekt. Den effekten kan vara kopplad till stimulering av dopamin D1-receptorn. 

Ända sedan övertagandet från Pharmacia & Upjohn i mars 1995 har det lilla läkemedelsföretaget Recip i Årsta haft miljöfrågorna högt upp på dagordningen. Och nu menar VD Lars Backsell att det är hög tid för den övriga läkemedelsindustrin att också ta miljöfrågorna på allvar.
? Det är ju närmast pinsamt att läkemedelsindustrin inte ligger i frontlinjen när det gäller miljöfrågorna inom industrin, med tanke på de produkter vi tillverkar, säger han. Skogsindustrin började städa upp hos sig i mitten av 80-talet och det är egentligen mycket märkligt att vi inte har börjat än.
Lars Backsell menar att läkemedelsindustrin har mycket att vinna på att själva ta initiativet i miljöfrågan innan en eventuell lagstiftning kommer och att man också har goda förutsättningar att bli mer miljövänlig.
? Finns bara viljan så går det, säger han. Det är vi ett bra exempel på. Nu kan man naturligtvis säga att det är lättare för oss eftersom vi är ett relativt litet bolag och det är sant. Men å andra sidan var vi precis nystartade när vi satte igång vårt miljöarbete vilket gjorde det desto svårare.

Först i Norden
Det man har gjort på Recip är att som första läkemedelsföretag i Norden, och sannolikt också i Europa, blivit miljöcertifierade enligt den internationella ISO-standarden 14001. Miljöcertifieringen är frukten av ett arbete som påbörjades i samband med att Lars Backsell och Thomas Eldered, som likvärdiga delägare, övertog Pharmacia & Upjohns tablettfabrik i Årsta i Stockholm. Men då var det Thomas Eldered som var den drivande kraften.
? Jag kan villigt erkänna att i början var jag kraftigt emot de här idéerna, säger Lars Backsell. Inte därför att jag inte tycker miljöfrågorna är viktiga utan därför att jag tyckte att det var en mycket olämplig tidpunkt. Vi hade precis kastat oss in i vårt livs affär och övertagit fabriken och hade upp över öronen med arbete i och med det. Att då dessutom sätta igång att bryta ny mark på miljöområdet och göra något som inget annat läkemedelsföretag tidigare klarat kändes verkligen som att utmana ödet.
Men med tiden har Lars Backsells engagemang för miljöfrågan växt allt starkare. Och nu efteråt menar han att det faktiskt var en bra tidpunkt att starta trots allt.
? I och med övertagandet från Pharmacia & Upjohn fanns en naturlig beredskap för förändringar i företaget, säger han. Och att vi tog upp en sådan här långsiktig fråga i ett så tidigt skede signalerade verkligen att vi, som nya ägare, trodde på företaget.

Inte miljövänligare än andra
Det miljöcertifikat som Recip fick i maj 1997 innebär dock inte att Recips produkter just nu är miljövänligare än andra tillverkares. Det är alltså inte frågan om någon ?svanen-märkning? av Recips läkemedelsburkar.
Istället innebär certifieringen att man på Recip har upprättat ett miljöledningssystem och en miljöplan som innebär att man på ett strukturerat sätt arbetar med miljöfrågor. Alla på företaget ska veta vad man vill nå med miljöarbetet och man ska kunna mäta de förändringar i miljöpåverkan som sker på grund av miljöarbetet. Det hela syftar nämligen till att hela företaget ? alltså inte bara fabriken utan hela företaget ? varje år ska minska sin miljöpåverkan. Man sätter upp mål för varje år som följs upp både internt i företaget och av en extern utvärderingsgrupp från SIS, Standardiseringen i Sverige, som är certifieringsorganet.
För 1998 har man t ex satt upp målen att minska lösningsmedelsutsläppen med 10 procent jämfört med 1997, att minska läkemedelsavfallet med 20 procent jämfört med 1996, att kunna erbjuda ett miljövänligt alternativ till PVC-aluminiumblister och att föra över minst en redan blistrad Recip-produkt i ett sådant miljö-blister.
Två gånger om året är det sedan revision där SIS kommer och kontrollerar vad som gjorts i planen.
? Har vi inte gjort vad vi sagt utan att ha en väldigt bra förklaring så ryker certifikatet, och det är ingen höjdare, säger Lars Backsell.
? SIS kontrollerar på så vis att vi håller vad vi lovar, säger Thomas Eldered.
Även om man inte idag kan säga att Recips produkter är miljövänligare än andras så innebär alltså systemet att Recips produkter på sikt kommer att bli mer miljövänliga än vad de är idag.

Alla måste vara med
Recips tablettfabrik ligger nästan mitt inne i ett bostadsområde i Årsta strax söder om Stockholm. På grund av läget har verksamheten alltid haft både myndigheters och grannarnas ögon på sig och miljöfrågorna har naturligtvis också alltid funnits med i bilden. Självklart bedrivs det heller ingen tung kemisk produktion i fabriken utan det handlar helt om farmaceutisk produktion såsom granulering, tablettslagning, dragering och packning av läkemedel från inköpta, färdiguppvägda substansbulkar.
Men det faktum att Recips fabrik var tämligen ren från början har inte på något sätt påverkat deras möjligheter att bli miljöcertifierade. Eftersom certifieringen inte säger någonting om den ursprungliga nivån på företaget eller deras produkter kan vilket företag som helst, med lite eller mycket kvar att göra på miljöområdet, bli certifierat. Vad certifikatet egentligen är ett bevis för är att företaget har en dokumenterad och strukturerad vilja och ambition att minska sin miljöpåverkan. Och att det är möjligt för alla med den ambitionen att bli certifierade är en mycket viktig punkt när det gäller miljöcertifieringen, menar Lars Backsell.
? Det är viktigt att inträdet inte är för svårt, säger han. Det här får inte bli en elitklubb, utan det enda vettiga sättet att få en bättre miljö är att få med så många som möjligt i systemet. Jag menar att det är lika bra att alla hoppar i vattnet nu, vi lär oss nog att simma efter hand. Men om alla andra sitter på bassängkanten och det bara är Recip som ligger i vattnet så kommer det inte att bli så stor förändring för miljön.

Större krav från samhället
Lars Backsell menar också att det offentliga Sverige inte gör tillräckligt för att driva på miljöfrågorna. Genom att lägga större tyngd på miljöfrågorna kan man ?övertyga? läkemedelsindustrin att göra mer miljövänligare produkter. Läkemedelsverket har t ex en miljöparagraf i sina riktlinjer för godkännande av nya läkemedel, men Lars Backsell ifrågasätter hur tungt den egentligen väger i godkännandeproceduren.
Enligt Per Sjöberg, chef för farmakologiska och toxikologiska enheten på Läkemedelsverket, innebär miljöparagrafen att Läkemedelsverket tittar på miljöriskerna om läkemedel kommer ut i naturen, t ex antibiotika som inte brutits ned i kroppen. Några andra miljöaspekter lägger inte Läkemedelsverket på godkännandet av läkemedel.
? Hur mycket som släpps ut i miljön vid själva tillverkningen är inte vårt bord, säger Per Sjöberg.
Däremot har landstingen specificerade miljökrav på läkemedel och deras förpackningar, men även här är Lars Backsell skeptisk till vilken betydelse det har när landstingen eller läkemedelskommittéerna väljer läkemedel.
I Stockholms läns landsting har man åtta specificerade kravområden för läkemedel där miljöpåverkan är ett område. Ändamålsenlighet och leveranssäkerhet är exempel på andra områden. När det gäller miljöfrågorna så tittar man både på läkemedelsföretagets allmänna miljöpolicy och på hur företaget har organiserat återvinningen av förpackningar.
För att kunna avgöra hur mycket en skillnad mellan två produkter är värd måste man försöka sätta pris på vart och ett av dessa områden. I praktiken skulle detta innebära att ett landsting ska kunna välja ett något dyrare läkemedel på grund av att det har en bättre miljöprofil.
? Det är inte vanligt, men det har faktiskt hänt, säger Leif H Eklund, upphandlingssamordnare på Apoteket som sköter upphandlingen på uppdrag av landstinget. Astmasprayen Airomir var dyrare men innehöll en miljövänligare drivgas och den tog vi in istället för billigare och miljöfarligare konkurrenter.
Leif Eklund håller dock med Lars Backsell på Recip om att man skulle kunna lägga ännu större tyngd vid miljöfrågorna och han tror också att de kommer att få ökad betydelse i framtiden. 

Att det finns skillnader i hur olika människor svarar på en och samma läkemedelsbehandling har varit känt sedan länge, men först nu finns tekniken för att kunna använda den kunskapen i praktiken. Något som Uppsala-företaget Eurona Medical AB har baserat sin affärsidé på.
? Det finns genetiska variationer mellan människor som gör att vi har olika förutsättningar att svara på läkemedelsbehandling, säger Per Lindström, VD och grundare av Eurona Medical. Detta har betydelse både när man väljer läkemedel i klinisk praxis och när man utvecklar läkemedel i klinisk forskning.

Generna styr
hypertonibehandling
Och det är precis inom dessa två områden som Eurona Medical utvecklar sina produkter och tjänster som, på sikt, har potential att förändra hela vårt sätt att se på läkemedel och hur man bedömer vilka patienter som ska ha vilka läkemedel.
Det område som ligger närmast en realisering i klinisk praxis är tester för att välja rätt läkemedel till rätt patient. Genom att använda sig av den nya genetiska kunskapen och utveckla ett enkelt gentypnings-test som kan genomföras på vilket sjukhuslab som helst håller Eurona Medical på att göra det möjligt att selektera aktuella hypertonipatienter för behandling antingen med ACE-hämmare eller angiotensin-II-receptor-blockerare. Man ska till och med kunna se vilka patienter som bör ha det lämpliga medlet i kombination med diuretika.
Vilken hypertonibehandling patienten är mest lämpad för beror nämligen på patientens renin-angiotensin-system. Där finns en stor variation som styrs av den genuppsättning som patienten har.
Och det som låter som science fiction idag kan vara verklighet bara inom ett par år.
? Vi startar nu två kliniska studier för att kontrollera att testet och urvalskriterierna fungerar, säger Per Lindström. Den ena av dessa studier kommer att bli färdig under året, men vi räknar inte med att tekniken kommer att nå klinisk praxis förrän om 2?3 år. Detta främst beroende på att det tar tid innan en sådan här sak får acceptans inom sjukvården.
Leder till mer specifika
läkemedel
Och hypertoniområdet är bara början, menar Per Lindström. Det är nämligen fullt möjligt att göra ett liknande test för i princip varje läkemedelsgrupp eller behandlingsprincip. För oavsett om det är renin-angiotensin-systemets aktivitet eller mängden serotoninreceptorer eller något annat som är avgörande för läkemedlets effekt så finns det oftast en genetisk variation som gör att vissa människor kommer att var mer mottagliga än andra. Och i många fall kommer denna variation att ha betydelse för läkemedelsvalet. I viss utsträckning redan idag, inom de terapiområden där det finns två eller fler läkemedel med olika verkningsmekanism att välja på, men än mer i framtiden.
Eurona Medicals andra ben kommer nämligen att bli att hjälpa läkemedelsföretagen att optimera sina kliniska studier genom att kartlägga de genetiska skillnaderna hos försökspersonerna som deltar i studierna och hur dessa påverkar behandlingsresultatet. På det viset får man omedelbart en bättre kontroll på resultaten och behöver inte använda lika många försökspersoner i studierna eftersom ?bruset? blir mindre. Men en ytterligare effekt av detta blir att man sannolikt kommer att kunna ta fram bättre, och mer specifika läkemedel i och med att man upptäcker substanser som bara en grupp av patienter  svarar på. Dessa substanser försvinner kanske i ?bruset? idag.
? Idag när man ska välja bland ett antal kandidatsubstanser så utgår man ifrån att de flesta patienter svarar likadant på behandlingen och så tar man den substans som verkar bäst baserat på snittresultatet, säger Per Lindström. Men det är ju inte säkert att man ska välja en substans som genomsnittligt är bäst ? man kanske ska välja två substanser som båda är bättre för respektive patientgrupp.

Ta en väletablerad läkemedelssubstans. Ta en klart definierad patientgrupp med stora otillfredsställda medicinska behov. Utveckla en galenisk beredning som har bättre förutsättningar än de idag använda.
Så ser i korthet affärsidén ut för Neo
Pharma. Det är ett företag som bildades i Uppsala 1994. Bakom företaget finns en kombination av erfarenhet inom galenik och neurologi plus kunskap om klinisk prövning, patent och registrering av läkemedel ? kort sagt ett läkemedelsföretag i det lilla formatet.
Företagets första produkt är Duodopa, som innehåller L-dopa, en välkänd substans för behandling av Parkinsons sjukdom. Produkten har provats på cirka 25 patienter i upp till fem år. Hittills sker all behandling i licensform och ingår i den kliniska utvärderingen. Företaget hoppas kunna lämna in en ansökan om godkännande i år.
Sedan tidigare har L-dopa givits till svårt sjuka Parkinsonpatienter i infusionsform direkt i tolvfingertarmen. På den punkten skiljer sig inte NeoPharmas produkt från konkurrenternas. Men tidigare försök har baserats på stora volymer vattenlösningar av L-dopa.

Begränsad löslighet
Ett problem med L-dopa är beredningsformen. Lösligheten i vatten är begränsad och den oxideras snabbt i vatten, varför beständigheten är kortvarig.
? Vi har utvecklat en pseudoplastisk gelberedning som fungerar. Beredningen är trögflytande vid vila, vilket håller den aktiva substansen dispergerad. Sedimenterar den riskerar man att förlora kontrollen över doseringen. Vid infusion är beredningen lättflytande, säger Sture Lundén, tillförordnad VD för NeoPharma. Den 1 april tillträder Curt Nilsson som ordinarie VD.
? Den kemiska stabiliteten hos det nya läkemedlet är också större, vilket innebär att kapslar med Duodopa kan lagras i flera veckor i stället för några timmar, säger Sture Lundén.
Läkemedlet tolereras av patienterna.
? Ingen av dem som ingått i projektet har hoppat av på grund av behandlingen, säger Sture Lundén.

Svårt sjuka
Det är enbart patienter med svår Parkinson som hittills valts ut för behandling med Duodopa. Företaget uppskattar målgruppen till 10 procent av Sveriges 15 000?20 000 Parkinsonpatienter.
Läkemedlet pumpas med en konventionell bärbar pump. Patienten byter själv kassetten med läkemedlet en gång varje dag.
Behandling med Duodopa har en potential att spara pengar åt samhället.
? För många av de svåra patienterna med Parkinson gäller ofta slutenvård på sjukhem. Kan vi med vår behandling få över en del av patienterna till öppenvården är det en besparing, säger Sture Lundén.
Behandlingen botar inte patienterna, utan lindrar symtomen och underlättar det dagliga livet. För en del Parkinsonpatienter kanske man kan skjuta upp tidpunkten då denne inte längre kan klara sig med behandling i hemmet, utan blir beroende av institutionsvård.
? Hur stora besparingar man kan göra vet vi inte. För det krävs en omfattande hälsoekonomisk studie, säger Sture Lundén.
Även om företaget hittills inriktat sig på behandling av Parkinson, så utesluter inte Sture Lundén att man i framtiden kommer att söka sig in även på andra områden.
? Det finns fler sjukdomar, där vi ser möjligheter att introducera nya beredningsformer, säger han.