Annons

Ellen Vinge, klinisk farmakolog: ?Könsskillnaderna måste undersökas?

? Yngre kvinnor har tidigare undantagits från kliniska studier i all välmening, men nu har man börjat inse att kvinnor inte är mindre versioner av män. Det säger Ellen Vinge, klinisk farma-kolog vid universitetet i Lund som menar att man måste studera könsskillnaderna vid läkemedelsbehandling.

19 jul 2002, kl 02:46
0

Annons

För att illustrera komplexiteten i frågan om könsskillnader vid läkemedelsbehandling kan man betrakta läkemedelsgruppen bensodiazepiner. För substansen diazepam (Stesolid m fl) är det visat att kvinnor har ett signifikant högre clearance än män. Detta innebär att kvinnor eliminerar diazepam från plasma snabbare än vad män gör. Detsamma gäller för bensodiazepinen alprazolam (Xanor).
I direkt kontrast till detta elimineras bensodiazepinerna oxazepam (Sobril m fl), temazepam (inte tillgängligt i Sverige) och klordiazepoxid (inte tillgängligt i Sverige) snabbare av män än av kvinnor. Vid sidan av detta har man funnit att det inte finns någon skillnad mellan könen när det gäller metaboliseringen av nitrazepam (Mogadon m fl), triazolam (Halcion), lorazepam (Temesta) eller bromazepam (inte tillgängligt i Sverige).
Dessutom har man funnit en åldersberoende minskning av eliminationshastigheten hos män ? men inte hos kvinnor ? av diazepam, midazolam (Dormicum) och klordiazepoxid.


Inte kopplat till grupp
Det är alltså omöjligt att utfärda några generella regler som baserar sig på en viss läkemedelsgrupp utan läkemedel av samma farmakologiska klass och med liknande kemiska struktur kan visa mycket stora skillnader i sin könsbundna farmakokinetik.
Detta kan till viss del förklaras med att de olika substanserna metaboliseras på olika sätt. Oxazepam och temazepam, som eliminerades snabbare av män än av kvinnor, metaboliseras primärt genom konjugering vilket skulle kunna tyda på att detta sker i högre grad hos män än hos kvinnor. Diazepam, alprazolam och klordiazep-oxid elimineras huvudsakligen via oxidativ metabolism av olika isoenzym i cytokrom P 450-systemet vilket är ett tydligt bevis för att aktiviteten av dessa enzym skiljer sig åt mellan könen.


Snabbare eliminering
av erytromycin

Det kanske viktigaste isoenzymet, när det gäller metabolisering av läkemedel i människa, är CYP 3A4 som antas stå för metaboliseringen av över hälften av alla läkemedel.
I en genomgång av farmakokinetiska och farmakodynamiska könsskillnader (Drugs 1995;50(2):222-239) menar Robert Z. Harris och medarbetare vid det amerikanska läkemedelsverket, FDA, att det finns bevis för att unga kvinnor har ungefär 40 procent högre CYP 3A4-aktivitet jämfört med män. Det finns visat i ett antal studier att kvinnor har en signifikant högre elimination av läkemedel som erytromycin, verapamil, diazepam och midazolam som alla, uteslutande eller i mycket hög utsträckning, metaboliseras av enzymet CYP 3A4. Detta enzym katalyserar också hydroxyleringen av steroidhormoner och det faktum att kvinnor eliminerar steroidhormonerna prednisolon och metylprednisolon snabbare än män skulle också kunna tas som en intäkt för att kvinnor har en högre CYP 3A4-aktivitet. Det bör dock påpekas att det finns andra isoenzym än CYP 3A4 som också är involverade i prednisolons och metylprednisolons metabolism. I några studier har man dessutom inte kunnat visa några könsskillnader i metaboliseringen av substanserna dapson och nifedipin som också huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4. Så den samlade vetenskapen är inte helt samstämmig.


Dubbla propranolol-
koncentrationen

Men nu är det inte så enkelt att kvinnor metaboliserar alla läkemedel snabbare än män, eller ens att kvinnor generellt har en högre enzymaktivitet än män, som är fallet med isoenzymet CYP 3A4. För isoenzymerna CYP 2C19 och CYP 1A2 förefaller det nämligen vara precis tvärt om.
Ett flertal studier har visat att läkemedel som helt eller delvis metaboliseras av CYP 2C19 och/eller CYP 1A2 metaboliseras signifikant snabbare av män än av kvinnor. Ett exempel på detta är beta-blockeraren propranolol där män eliminerar substansen väsentligt mycket snabbare än kvinnor. Något som leder till att kvinnor kan ha näst intill dubbla plasmakoncentrationen av propranolol efter samma givna dos. Eftersom man har konstaterat att det tredje isoenzymet som är inblandat i propranolols metabolisering, CYP 2D6, inte är behäftat med några könsskillnader ligger det nära till hands att tro att skillnaderna i eliminationshastighet beror på skillnader i de andra två isoenzymernas aktivitet, samt i glukuronideringen.
Det finns också studier som visar att män eliminerar läkemedel som digoxin, paracetamol, temazepam och oxazepam snabbare än kvinnor. Dessa läkemedel metaboliseras via konjugering och tyder alltså på att den processen sker snabbare hos män än hos kvinnor.


Hormoner och p-piller
Utöver dessa skillnader i rena enzymaktiviteter mellan män och kvinnor finns det en mängd andra faktorer som varierar mellan kvinnor och män som kan påverka koncentrationen och effekten av ett läkemedel.
Kvinnor har t ex cirka dubbelt så mycket fett, procentuellt sett, i sina kroppar jämfört med män. Detta leder till att kvinnor får en annan distributionsvolym för fettlösliga läkemedel än vad män får. Studier tyder också på att kvinnor kan ha en annan renal utsöndring av basiska substanser än vad män har.
Yngre kvinnor har periodiska hormonsvängningar som påverkar hur de reagerar och hur deras kroppar tar om hand läkemedel. Hormonsvängningarna tar sedan slut vid menopaus och det tror man ligger bakom den minskning av CYP 3A4-aktiviteten som man ser hos äldre kvinnor, men inte hos äldre män.
En del kvinnor äter p-piller som i sig kan påverka hur andra läkemedel bryts ned. P-piller har dessutom länge varit ett krav för att kvinnor ska få delta i kliniska studier, eftersom man är rädd för de studerade substansernas eventuella fosterskadande effekter vilket innebär att de flesta data man har om yngre kvinnor baseras på kvinnor som tagit p-piller.


Inte bioekvivalenta doser
Den kliniska relevansen av dessa skillnader är dock väldigt sällan utredd och klarlagd. Om läkemedlet har ett brett terapeutiskt fönster behöver inte de farmakokinetiska skillnaderna mellan könen nödvändigtvis innebära skillnader i effekter eller biverkningar. Men alla läkemedel har inte breda marginaler och frågan är hur stora skillnader man kan acceptera mellan könen utan att kräva att det måste undersökas.
Ellen Vinge, klinisk farmakolog vid universitetet i Lund som har intresserat sig för könsskillnaderna ur ett läkemedelsperspektiv, menar att skillnaderna många gånger är så stora att deras kliniska relevans åtminstone bör studeras och inte bara ignoreras, som man gör idag.
? Läkemedelsverkets tolerans för bioekvivalens accepterar skillnader på +/- 20 procent. Många studier över farmakokinetiken mellan män och kvinnor visar betydligt större skillnader än så. Det innebär att män och kvinnor som behandlas med dessa läkemedel inte får jämförbara doser, säger hon.
Idag finns det en uppfattning att skillnaderna mellan människor generellt sett är så stora att könsskillnaderna egentligen inte spelar någon större roll. Men Ellen Vinge menar att det är fel sätt att närma sig problemet på.
? Man har tidigare sett stora interindividuella skillnader i undersökta populationer eftersom man inte har analyserat män och kvinnor separat i äldre studier, säger hon. Tittar man på grupperna var för sig så är jag säker på att spridningen är mindre i båda grupperna.
Hon jämför resonemanget med genom-snittet av svenska befolkningens längd. Om man istället mäter män för sig och kvinnor för sig får man två mått med betydligt mindre spridning och som dessutom beskriver verkligheten mycket bättre.
Skillnader i effekt finns
Det finns dock en hel del exempel på skillnader i både effekter och bieffekter mellan kvinnor och män vid läkemedelsbehandling. T ex så svarar unga kvinnor betydligt bättre på ? men får samtidigt mer biverkningar av ? det antipsykotiska preparatet klorpromazin jämfört med män. Det har också föreslagits att män som lider av depression och panikattacker ska behandlas med tricykliska antidepressiva läkemedel medan kvinnor med samma symtom svarar bättre på MAO-hämmare.
Kvinnor och män kan också reagera olika på antihypertensiv behandling och kvinnor verkar också få fler biverkningar av dessa preparat. Tyvärr är det omöjligt att dra några definitiva slutsatser eftersom kvinnor inte alltid har inkluderats i tillräckligt antal i de stora kardiovaskulära studier som gjorts.


Freedox enbart till män
Det mest påtagliga exemplet på att mäns och kvinnors metabolism skiljer sig åt är dock substansen tirilazad (Freedox). Tirilazad är en syntetisk icke-hormonell 21-aminosteroid som har cellskyddande effekt vid subaraknoidala hjärnblödningar ? men bara hos män.
Två stora studier med totalt cirka 2 000 patienter kunde 1996 och 1997 enbart visa signifikanta resultat på män. Tidigare hade man visat att eliminationen av tirilazad var cirka 40 procent högre hos kvinnorna. Preparatet är idag därför endast godkänt för behandling av män och är därmed det enda läkemedlet i den svenska läkemedelsarsenalen som enbart är indicerat på män, trots att sjukdomen drabbar båda könen.
Ingen vet säkert varför kvinnorna inte fick någon effekt, men man spekulerar i att tirilazad metaboliseras via enzymet CYP 3A4 eftersom det är en steroid och att kvinnor med sin högre aktivitet då skulle ha brutit ner substansen snabbare och därmed blivit utan effekt.
? Vi har därefter gjort nya studier med högre doser där vi enbart studerar kvinnor, säger Marianne Eriksson, produktchef för Freedox på Pharmacia & Upjohn. Dessa data håller nu på att sammanställas med de gamla studierna och kommer att presenteras senare i år.
I de nya studierna på kvinnor har man ökat dosen från 6 mg/kg som fungerade bra på männen till 15 mg/kg.


Inte mindre versioner av män
Eftersom kvinnor ibland metaboliserar läkemedel snabbare än män och ibland långsammare kan det vara svårt att se något mönster i variationerna i effekt mellan könen om man inte studerar skillnaderna noggrant, läkemedel för läkemedel.
Ellen Vinge menar att läkemedelsvärlden först nu börjar vakna upp och inse vilka frågor man måste ställa sig för att förstå sambanden.
? Som man ropar får man svar, säger hon. Utgår man ifrån att det inte finns några skillnader mellan män och kvinnor så hittar man naturligtvis heller inga.
Hon välkomnar de nya riktlinjerna från det amerikanska läkemedelsverket, FDA, som nu ?tvingar? in kvinnor i kliniska studier av livshotande sjukdomar. Detta har tidigare undvikits, främst på grund av rädsla att utsätta fertila kvinnor för potentiellt fosterskadande substanser. Men sedan har man i praktiken behandlat kvinnorna med dessa substanser, till och med när de varit gravida.
? Det finns så vitt jag förstår inga studier gjorda på kalciumantagonisten Plendil med kvinnor i fertil ålder. Trots detta skrivs Plendil ut till och med mot graviditetshypertoni, säger hon.
I Ellen Vinges framtidsscenario kommer den framväxande kunskapen om skillnaderna mellan könen leda till att man börja ange normaldoser i FASS för både kvinnor och män. I vissa fall kommer doserna för kvinnor att vara högre, i vissa fall lägre. Men man kommer att inse att man inte kan dra alla över en kam.
? Att undanta kvinnor från kliniska läkemedelsstudier gjordes i all välmening, men det resonemanget håller inte längre. Könsskillnader vid läkemedelsbehandling måste tas på allvar och undersökas. Nu har man börjat inse att man inte kan utgå ifrån att kvinnor är mindre versioner av män, säger hon. 
 


 

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng