Det har på senare år uppmärksammats allt mer att kvinnor är dåligt representerade i studier och kliniska prövningar. Det har särskilt gällt de stora studierna på hjärtkärl området som ofta varit gjorda på enbart män trots att hjärtkärlsjukdom är lika vanligt hos kvinnor över 55 år. Den ökade medvetenheten har lett till att fler kvinnor inkluderas i studier som gäller högt blodtryck och höga blodfetter, men fortfarande är det för få kvinnor i stora studier av hjärtsvikt och angina pectoris. Forskning har visat att det finns flera rent biologiska skillnader som beror på hormonella olikheter, metaboliska olikheter och på att vi är olika byggda.
Att kvinnor ursprungligen uteslöts från kliniska studier beror på de risker som kan uppstå vid en eventuell graviditet. Det gör också att det ofta är både dyrare och krångligare att inkludera kvinnor i studierna eftersom det kan krävas graviditetstester, samtycke av mannen osv.
I USA hade man fram till 1993 regler som sa att kvinnor inte fick vara med i kliniska studier. Det amerikanska läkemedelsverket, Food and Drug Administration (FDA) uteslöt kvinnor i fertil ålder från fas I och tidiga fas II studier. Sedan dess har det getts ut riktlinjer både av National Institute of Health (NIH) som reglerar hela den offentliga forskningen i USA samt FDA som kom med nya regler i februari i år.
Sedan FDA ändrade sina regler 1993 har företagen haft möjlighet att ta med kvinnor i fertil ålder, men det har visat sig att kvinnor fortsätter att uteslutas från studier, främst sådana som gäller livshotande sjukdomar. Omkring 25 procent av studierna utesluter systematiskt kvinnor. FDA är inte nöjd med läkemedelsindustrins ansträngningar att inkludera kvinnor i fertil ålder i dessa studier och har nu gått så långt att man hotar med att stoppa kliniska studier som exkluderat kvinnor tills detta åtgärdats.
FDA:s strävan att få fler kvinnor och äldre patienter i kliniska studier har gett resultat totalt sett. En undersökning som gäller åren 1988 till 1991 visade att det var kvinnlig majoritet i kliniska studier som gällde sjukdomar som är vanligare hos kvinnor.
De flesta andra länder har lagar som tillåter kvinnor att vara med i kliniska studier, men som inte kräver att ett visst antal kvinnor finns med. Forskare är därför ofta fria att exkludera kvinnor från prövningar.
Tillräckligt antal kvinnor
National Institute of Health var först med att införa regler om att inkludera tillräckligt antal kvinnor i kliniska studier. NIH:s riktlinjer, som president Clinton upphöjde till lag 1993, innebär inte ett absolut krav på ett visst antal kvinnor i studierna. Däremot har omständigheterna under vilka kvinnor kan uteslutas från prövningarna skärpts. Varje klinisk studie måste inkludera ett tillräckligt antal kvinnor för att göra en välgrundad analys om kvinnor reagerar annorlunda än män i studien. Undantag kan göras för analyser där forskarna till exempel kan visa att det inte finns några signifikanta könsskillnader i hur man reagerar på läkemedlet eller att det kan vara skadligt för kvinnor. Ekonomiska faktorer kan däremot inte användas som argument.
De nya regler som FDA införde i år innebär skärpta krav för registreringsansökningar när det gäller att presentera data om säkerhet och effektivitet baserat på ålder, kön och ras. Reglerna innebär inte krav på företagen att utföra ytterligare studier, samla in mer data eller att ett visst antal kvinnor skall ingå i studierna. Reglerna gäller enbart presentation och bearbetning av data som redan har samlats in.
Enligt FDA är problemet inte att individer i dessa viktiga undergrupper saknas i kliniska studier. Det är snarare att data inte analyseras tillräckligt för att kunna identifiera faktorer som kan leda till olika svar på läkemedlet hos dessa individer så att man kan undvika interaktioner, göra nödvändiga justeringar i dos, med mera.
En undersökning som FDA gjorde visade att trots upprepade påstötningar i olika föreskrifter hade företagen inte gjort tillräckliga säkerhets- och effektivitetsanalyser på dessa undergrupper. Dessa krav blir i den nya lagen helt klara.
I de nya reglerna har man också infört åtgärder för att få företagen att så tidigt som möjligt i en studie göra rätt urval av individer för att på så sätt undvika brister i senare registreringsansökningar. Företagen skall i sina årsredogörelser ange antalet personer i en klinisk prövning uppdelat på de tre undergrupperna.
Reglerna gäller inte kliniska studier som avser att studera friska frivilliga enbart, studier som gäller läkemedel enbart för män eller när företaget har eller planerar en kompletterande studie med kvinnor.
Mer exakta data krävs
Dr Vivian Pinn, som är chef för NIH:s avdelning för kvinnoforskning, anser att det finns många könsskillnader som behöver studeras ytterligare. Vi behöver ta reda på om det finns genetiska skillnader mellan män och kvinnor eller om det bara beror på hormoner. Hon menar att det ofta ges bristfälliga data om kvinnor i kliniska studier, särskilt när det gäller hormonstatus. I studier som gäller hjärtkärlsjukdomar vet man ofta inte om kvinnorna står på östrogenbehandling eller hur länge kvinnan har varit postmenopausal.
? Vi delar gärna in kvinnor i före och efter 50 år. Men det finns stora variationer i vid vilken ålder menopaus inträder och där behöver vi ofta få mer exakta data, säger hon.
Hon menar att det är få läkemedel som finns i klinisk användning idag som systematiskt har undersökts avseende om män och kvinnor svarar olika på det. I och med att vi har fått en ökad medvetenhet om dessa faktorer har det blivit mer klart att det finns viktiga tidigare okända skillnader i hur vissa läkemedel tas om hand och hur kroppen reagerar.
Inga regler i Sverige eller EU
Några motsvarande regler eller lagstiftning som i USA finns inte i Sverige. Man har börjat diskutera kring lagstiftning men det finns inte några mer konkreta planer ännu. Det diskuteras inte heller inom det europeiska läkemedelsverket.
? I Sverige har vi haft en annan utgångspunkt än i USA, där det har drivits som ett jämställdhetskrav, säger Kerstin Westermark på Läkemedelsverket. Det viktiga är att man inkluderar kvinnor i prövningar i den utsträckning som de kan förväntas behöva läkemedlet i framtiden.
Principen är att man skall göra kliniska prövningar på de patientgrupper som beräknas ta medicinen. Det måste ha gjorts prövningar på så många kvinnor att man till exempel kan göra en statistisk beräkning som går att utvärdera.
? Om det är ett läkemedel som skall användas av både män och kvinnor så anmärker vi naturligtvis på om det är en enkönad prövning när vi gör vår bedömning, säger Kerstin Westermark. Det förekommer dock sällan idag.
Hur man gör bedömningen beror sedan på i vilken fas som läkemedlet befinner sig i. Man gör inte gärna en fas I studie på fertila kvinnor, menar Kerstin Westermark. Däremot i fas III prövningar är kraven större på att inkludera kvinnor i studier om det är ett läkemedel som skall användas av kvinnor.
? Att man inte har haft med kvinnor har ju varit av skyddsskäl, säger hon. Det har varit vår utgångspunkt. Vi kontrollerar ofta hur man sköter preventivmedelssidan och hur man hanterar om kvinnan blir gravid eller riskerar att bli gravid.
Man gör graviditetstest innan man går in i en prövning och när det gäller prövningar där man är osäker på om det kan ha någon skadlig effekt på foster gör man upprepade graviditetstester vid varje kontroll under prövningen.
Kerstin Westermark tycker att det redan finns tillräckliga data om kvinnor som ingår i prövningarna när det gäller menopaus och östrogenbehandling.
? I alla prövningar måste man ju uppge vilken annan samtidig medicinering man tillåter och där kommer uppgifter om eventuell östrogen in, säger hon. Det finns alltid en beskrivning av vilka åldersgrupper man har med i studier, om det är kvinnor som får vara fertila och i så fall vilken typ av preventivmedel man får använda.