Årlig arkivering 2001

Anmäld: Leo Pharma

Anmälare: Landstingsförbundet

Ärende: Inbjudan till läkemedelsinformation med efterföljande mat och bowling

Ärendenr: NBL 578/01

I februari 2001 inbjöd Leo Pharma till kvällsinformation om produkterna Selexid och Daivonex. Inbjudan skedde per brev och riktades bara till manliga läkare i södra Stockholm. Enligt brevet inbjöd Leo till "en helkväll med information om Daivonex och Selexid med efterföljande mat och bowling". Av inbjudan framgick inte hur mycket tid som var avsatt till de olika programpunkterna.

Landstingsförbundet anser att inbjudan på flera punkter strider mot det gällande avtalet om information och utbildning som har träffats mellan Landstingsförbundet och Läkemedelsindustriföreningen.

NBL har en lång diskussion i ärendet. Enligt nämndens praxis framgår att förmåner och kringarrangemang vid en sammankomst måste betraktas som enkla för att inte komma i konflikt med det centrala syftet med avtalet ? att samarbetet sker ansvarsfullt och meningsfullt och att parterna behåller sin beroende ställning till varandra.

I ett tidigare liknande ärende ansåg NBL att man hade nått gränsen för vad som kan godtas gällande ekonomiskt värde. I detta ärende har den gränsen överskridits och inget har hänt sen dess som gör att NBL omvärderar sin praxis. Gränsen för det godtagbara har passerats och därför fälls Leo Pharma. Dessutom anser NBL att middagen tillsammans med bowlingen har fått en alltför framskjuten plats i programmet, samt att bowling saknar all sakligt samband med kvällens syfte ? läkemedelsinformation.

NBL:s bedömning är att Leo Pharma har handlat i strid med Regler för läkemedelsinformation och företaget åläggs att betala en NBL-avgift om 50 000 kronor.

Anmäld: Pharmacia

Anmälare: Läkemedelsverket

Ärende: Broschyr för Celebra

Ärendenr: NBL 576/01

I en flersidig broschyr för Celebra förekom under rubriken "Gastrointestinal säkerhet" förekom följande formulering: "Celebra uppvisar signifikant färre komplikationer och symptomatiska ulcus än diklofenak och ibuprofen, även vi dubbel maximal dos (800 mg/dygn)".

Läkemedelsverket anmäler att jämförelsen görs genom en sammanläggning av två studier där Celebra jämförs med diklofenak och ibuprofen. I studien med diklofenak kunde ingen skillnad påvisas mellan de båda substanserna avseende risk för komplikationer. Genom att lägga samman resultaten ges en vilseledande bild att både diklofenak och ibuprofen ger högre risk för komplikationer, när det i själva verket bara är ibuprofen som gör det.

På broschyrens baksida fanns foton av patienter och ett antal bildtexter ("äldre patienter", "patienter med hypertoni", "patienter med ödem" med mera), samt en rubrik: "Det kan vara komplicerat att behandla patienter med artros och reumatoid artrit". Under rubriken angavs det: "Nu blir det enklare" samt ett antal påståenden om Celebra.

Detta anser Läkemedelsverket ger intryck att de uppvisade beskrivna patienterna med komplicerande faktorer utan problem kan behandlas med Celebra. Enligt verket är det inte problemfritt att behandla patienter med angivna komplikationer med Celebra vilket också framgår av produktresumén. Påståendet "Nu blir det enklare" är därför vilseledande.

NBL går delvis på Läkemedelsverkets linje och anser att Pharmacia, i broschyrens första del, åberopar vetenskaplig dokumentation på ett icke nyanserat och rätvisande sätt.
Pharmacia har därmed handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område och ska betala en NBL-avgift om 50 000.

Långvarig smärta är samhällets största folksjukdom ? man räknar med att cirka 40 procent någon gång lider av det. Smärta är alltid sammansatt av både biologiska och psykologiska faktorer, som kan differentieras med olika metoder. En kvalificerad smärtanalys är en absolut förutsättning för utgången av olika behandlingar, menar Staffan Arnér vid Karolinska Sjukhuset som medverkar vid ett seminarium om att informera om smärta arrangerat av Sektionen för läkemedelsinformation.
Den gamla synen på en trappstegsformad upptrappning av smärtstillande läkemedel, som endast tar hänsyn till smärtans styrka, är inte korrekt eftersom vävnadsskada inte är den enda orsaken till smärta. Det finns smärta utan förekomst av vävnadsskada och vävnadsskada utan förekomst av smärta. Det är smärtans mekanism och inte styrka som avgör upplevelsen och behandlingsvalet enligt Arnér.

Det komplexa i den långvariga smärtans mekanismer gör att en multidisciplinär och multiprofessionell handläggning är nödvändig för långtidsresultatet. I en sådan handläggning, ofta på så kallade smärtkliniker, samverkar läkare med sjukgymnaster, arbetsterapeuter, beteendevetare, sjuksköterskor med flera.
Vid seminariet ger personal från olika vårdkategorier sin syn på frågeställningar som ?Kan olika människor uppleva samma smärta på olika sätt??, ?Styr psykologiska faktorer smärtupplevelse lika mycket som fysiologiska?? och ?Vem styr behandling-
en ? patienten eller läkaren??.

Staffan Arnér talar vid ett seminarium arrangerat av Sektionen för läkemedelsinformation, tisdag 9 oktober kl 13.00.

LÄKEMEDELSPOLITIK Överenskommelsen sammanfaller med introduktionen av en ny pris- och ersättningsmodell som förenklar basen för att räkna ut ersättning och skapar nya regler för generisk substitution. Det innebär ett ersättningssystem av trappstegsmodell som vi har i Sverige. Den frivilliga överenskommelsen syftar till att garantera en period av prisstabilitet medan den nya reformen får effekt.

Ersättningspris
Nästan alla läkemedelsföretag och generiska tillverkare har skrivit på avtalet, som sätter pristak för produkter sålda i Danmark som är lika med det genomsnittliga priset för samma läkemedel i andra europeiska länder. De länder som valts ut för jämförelse inkluderar elva EU-länder plus Norge, Liechtenstein och Island.

Med den nya lagen försvinner begrepp som referenspris och ersätts med ?ersättningspris?. Referenspris innebar det genomsnittliga av de två lägsta danska priserna för produkter inom en specifik läkemedelsgrupp. Det nya ersättningspriset är i stället det lägsta generellt i Europa för en produkt i en läkemedelsgrupp ? eller det danska priset om det är lägre.
Reglerna för generisk substitution har ändrats så att farmacevter uppmanas expediera det billigaste generika hellre än använda ett referenspris. Om patienten vill ha ett dyrare läkemedel får de betala mellanskillnaden.

Det finns i princip tre olika behandlingsmodeller vid migrän. Trappstegsbehandling är den strategi som traditionellt rekommenderas vid smärtbehandling och även vid migrän. Patienten får initialt prova olika typer av ospecifika smärtlindrande preparat, med eller utan medel mot illamående. Individen får sedan successivt trappa upp behandlingen om effekten är otillfredsställande.

Stratifierad behandling innebär att man försöker gradera individer med migrän i olika svårighetsklasser som kommer att bestämma vilken behandling patienten får prova.
Med nivåbehandling menas att man inom migränanfallet efter behov trappar upp behandlingsintensiteten och kan sägas vara en kompromiss mellan de andra två behandlingsalternativen. Patienten förses med olika behandlingsalternativ och tillåts själv anpassa sin behandling till det aktuella migränanfallets svårighetsgrad.

Förra året kom den första kontrollerade studien som jämförde de olika strategierna (JAMA 2000;284-605). Resultatet, baserat på sex attacker registrerade två timmar efter intag av läkemedel, visar att den stratifierade behandlingen gav statistiskt signifikant bättre lindring av huvudvärken (52,7 procent) jämfört med trappstegsbehandling (40,6 procent) och nivåbehandling (36,4 procent).

Nivåbehandling bäst
Men docent Carl Dahlöf vid Migränkliniken i Göteborg menar att den stratifierade behandlingsmodellen kan leda till onödigt hög förbrukning av triptaner. Studier har visat att även om patienter har tillgång till olika typer av preparat väljer man ändå ofta att börja med ett svagare alternativ.
? Det är ett av mina argument för att rekommendera nivåbehandling. Sex av tio patienter vet inte hur anfallet blir ? om det blir ett väldigt lätt anfall eller ett svårare. Därför tar de ett lättare analgetikum eller NSAID och om det inte räcker lägger de inom anfallet till ett starkare preparat.
Men det finns patienter som alltid får svåra anfall och de kan välja ett starkare läkemedel direkt, menar Carl Dahlöf.
? Om det efter tre anfall visar sig att man alltid får gå igenom hela proceduren så bör man nog i fortsättningen börja med triptaner direkt, säger han. Det är så nivåbehandlingen ska fungera.

? Forskningen tyder på att den totala effekten av triptaner bli betydligt bättre när man behandlar vid mild intensitet än när man börjar behandla när huvudvärken är svår. Därför bör de som har svår migrän inte vänta med behandlingen.

Den gällande behandlingsrekommendationen i Sverige om huvudvärksbehandling förordar fortfarande trappstegsbehandling. Den kritiseras för att det kan ta onödigt lång tid innan man når bra resultat.

? Det gynnsamma med nivåbehandling är att man tar till den ofta dyrare delen av läkemedlen endast vid behov, säger Carl Dahlöf. Det borde alla kunna acceptera. Med den stratifierade modellen får man en onödigt hög användning av triptaner som förutom att det ger höga läkemedelskostnader också är onödigt ur behandlingssynpunkt.

Ger triptanerna huvudvärk?
Frågan om triptaner kan orsaka daglig huvudvärk har diskuterats av och till under åren. Det har kommit rapporter om att risken med andra generationens triptaner kan var högre än med sumatriptan, eftersom de har en högre affinitet och verkan på 5-HT receptorena jämfört med sumatriptan. En ökad attackfrekvens kan vara det första tecknet på att man håller på att utveckla läkemedelsinducerad huvudvärk. Carl Dahlöf har i sin praktik sett en del fall där det tycks som om patienterna efter en tid behöver ökad dos för att få samma effekt.
Men frågan är fortfarande öppen. En tysk grupp hävdar att det finns skillnader mellan olika triptaner när det gäller att utveckla felanvändning.

? I min kliniska praxis ser jag inte detta, säger Carl Dahlöf. Jag har diskuterat frågan mycket med kolleger i andra länder och de flesta menar att man kanske kan hitta någon enstaka patient som eventuellt kan ha utvecklat kronisk daglig huvudvärk på grund av felaktig användning av endast triptaner. I 99 procent av fallen där kronisk daglig huvudvärk misstänks bero på triptaner rör det sig om patienter som tidigare använt annan typ av huvudvärksmedicin på ett felaktigt sätt.

Triptanerna likvärdiga
Det har också diskuterats om de olika triptanerna har olika effekt och att patienten därför bör pröva fler medel inom läkemedelsgruppen.

?När man har slagit samman alla hittills kontrollerade undersökningar ser man inte så stora skillnader mellan de olika triptanerna, menar Carl Dahlöf. Men några av dem kan i de doser som används vara lite bättre och det är inte genomgående de nyaste medlen.

Han menar att likheterna är större än skillnaderna om man justerar så att rätt dos används. Det sista är viktigt eftersom dosen gör att triptanen kan vara mer eller mindre effektiv.
? Får jag hos den enskilde individen justera den dos som används tycker jag att det är väldigt liten skillnad mellan de olika triptanerna, säger han. Det går inte att säga generellt vilken som är bäst, det varierar mellan olika patienter.

Det kan också vara en fördel att låta patienten pröva olika beredningsformer, menar han.
?Det verkar också som att det inom en grupp migränpatienter finns de som föredrar ett svagare preparat för att slippa ifrån en del biverkningar. Det största problemet har man med perorala medel. Där är det svårt att veta om det är absorptionen som varierar eller om det beror på att triptanerna skiljer sig åt.
Generellt ? oavsett vilken triptan man använder ? kan man bara räkna med att få effekt vid tre av fem behandlade anfall. Det innebär att man bör pröva behandlingen vid mer än en attack för att kunna avgöra om det ger effekt. För samma patient kan det fungera ibland och ibland inte.
Det har även diskuterats om triptaner i någon beredning skulle kunna bli receptfria.
? Triptanerna har nu funnits i 10 år och när de har visat sig säkra är det möjligt att något av prepareten i låg dos skulle kunna bli receptfritt, säger Carl Dahlöf. Men jag tror att det dröjer innan någon vågar ta på sig ansvaret för detta.

Kan förskrivas till tonåringar
Det har inte gjorts några studier med triptaner på barn under 12 år. I åldersgruppen 12-18 år har man gjort ett antal undersökningar där en del studier inte har kunnat visa att triptanerna är bättre än placebo.

Sedan kom några studier på sumatriptan nässpray som visade att aktiv behandling var bättre än placebo. Huvudvärk hos barn har ett annorlunda naturligt förlopp än hos vuxna ? anfallen är i allmänhet något kortare och barnen tillfrisknar spontant snabbare. Därför kan det vara svårt att visa effekt av triptaner på barn, menar Carl Dahlöf.
? Jag hyser inte den minsta tvekan om att hos den individuella tonåringen kan triptaner var en väldigt bra behandling. När det gäller säkerheten har vi den dokumentation som krävs för att behandla individuella patienter.

Receptfritt ger huvudvärk
Migränpatienter konsumerar mycket receptfria värktabletter. Det har på sista tiden kommit en del rapporter som visar att det skulle vara särskilt kopplat till koffein. Men Carl Dahlöf menar att det är svårt att urskilja någon enskild substans som ansvarar för att patienten utvecklar läkemedelsassocierad daglig huvudvärk.

? Frekvensen av biverkningar speglar nog snarare hur populärt något medel är, säger han. TREO är väldigt populärt som tillfällig huvudvärksmedicin och eftersom det har så hög användning är det inte så konstigt att man ser att många också har en felaktig användning av läkemedlet.
? Jag tycker inte att det finns några studier som bevisar att det är just den substansen som ger biverkan. Som läkare måste man kolla upp att inte läkemedlen används för ofta eftersom det alltid finns risk för ökad huvudvärk.

Migränliknande symtom har rapporterats i litteraturen under mer än 2 000 år och det har funnits många olika teorier om vad sjukdomen orsakas av.

Under de senaste 20 åren har det debatterats intensivt om migrän är en neurogen eller vaskulär sjukdom. Allt mer tyder på att båda aspekterna har betydelse för sjukdomen.
Den som har migrän får återkommande attacker med svår huvudvärk, kräkningar, ljud- och ljuskänslighet. Man räknar med att upp till 24 procent av kvinnorna och 12 procent av männen i västvärlden har migrän. Attackernas längd och svårighetsgrad varierar mycket från individ till individ. Mellan 15 och 30 procent av de som har migrän upplever aurafenomen strax innan migränattacken startar. Då kan de få synbortfall eller störningar i synfältet som sicksackmönster.

Den genetiska forskningen har fokuserat på en sällsynt men klart diagnostiserbar typ av migrän ? familjär hemiplegisk migrän (FHM). Man har hittills hittat två FHM-gener och gendefekterna gör att kalciumkanalerna i hjärnan är för få eller fungerar sämre. Kalciumkanalerna påverkar spridningen av elektriska signaler i hjärnan och under migränattacken blir därför vissa områden i hjärnan mer lättretliga när de utsätts för ljud, ljus eller stress.

Migrängenerator
Undersökningar med PET-kamera tyder på att det kan finnas en ?migrängenerator? i hjärnstammen. Från den kan en våg av nedsatt blodflöde eller kärlsammandragning utlösas, som i sin tur kan aktivera det trigeminovaskulära systemet. Trigeminus eller trillingnerven är den femte hjärnnerven som går till ögonregionen samt till över- och underkäken.

Vågen av försämrat blodflöde börjar i nacken och sprids över hjärnan. Hos den som har migrän utan aura sker spridningen på båda sidor av hjärnan och hos dem med aura på ena sidan av hjärnan. När trigeminusnerven, ansiktets känselnerv, känner att blodkärlen drar ihop sig utlöses en reflex som gör att kärlen utvidgas igen. Hos migräniker blir kärlutvidningen så stor att den smärtar.

Allt mer tyder på att peptiden CGRP (calcitonin generelated peptide) är en viktig biokemisk signal som aktiverar dessa reaktioner (se även artikel på sidan 31). Det sker även en frisättning av serotonin till trigeminuskärnan i hjärnstammen som får en ökad kapacitet att vidarebefordra smärtimpulser till andra centrala mekanismer i hjärnan som är inblandade i upplevelsen av smärta.

Intensiv aktivering av det trigeminovaskulära systemet kan dessutom ge upphov till vasodilation av de intrakraniella kärlen och symtom från ansiktet som rödhet i ögonen, rinnande näsa och nästäppa. Dessa symtom kan ses hos en del migränpatienter och hos alla patienter med clusterhuvudvärk.
Triptanerna innebar ett stort genombrott i behandlingen av migrän (se även artikel på sidan 26) och har visat hur betydelsefull serotonin är i migränattacken. Läkemedlen förmodas verka i huvudsak som vasokonstriktorer via 5HT 1D-receptorn.

Men även om man med triptaner kan stoppa utvidgningen av blodkärlen och smärtimpulserna så kvarstår den förhöjda aktiviteten i hjärnstammen. Det har man kunnat visa med hjälp av PET-teknik. Därför har forskningen allt mer inriktats på att ?stoppa migrängeneratorn? i hjärnstammen.

Kväveoxid kan påverka
Forskning kring kväveoxid, NO, har tagit fart på senare år. Danska forskare har visat att migränpatienter mår bättre av ämnen som bromsar bildandet av NO. Det har varit känt sedan länge att nitroglycerin, som verkar genom att öka bildandet av NO, kan utlösa en migränliknande huvudvärk hos personer som har migrän. På 1940-talet användes den nitroglycerinframkallande huvudvärken för att ställa diagnosen migrän. För att undersöka om migränsmärtorna omvänt kan undvikas genom att behandla med ett ämne som hämmar bildningen av NO har forskarna därför testat substansen L-NMMA. Det är en substans som kan hämma det enzym som bildar NO. De första kliniska testerna visar att substansen kan lindra huvudvärken vid migrän samt också vid spänningshuvudvärk.

Dessutom pågår forskning i tidigare utvecklingsfas på många fler områden (se även artikel på sidan 31). Alla substanser i hjärnan som på ett eller annat sätt påverkar transmission av smärta försöker man interagera med för att se om det lindrar huvudvärken vid migrän eller andra typer av huvudvärk.

Avtar med åldern
Det har varit känt att migrän avtar med stigande ålder, vilket bekräftas i en ny avhandling av Peter Mattsson vid Uppsala universitet. Han har undersökt 700 kvinnor i åldern 40-74 år och har kunnat visa att när åldern ökar med tio år så avtar migränförekomsten med hälften. Även smärtintensiteten i anfallen avtog. Studien fann inga belägg för att användningen av kvinnliga könshormoner skulle ha någon betydelse för att migrän försvann med åldern.

Sambandet mellan migrän och klimakteriet är annars ett område som är lite studerat, det finns inga kontrollerade studier på hur östrogenbehandling under menopaus påverkar migrän. Det har forskats mycket mer på sambandet mellan menstruationscykeln och migrän och där finns det därför mycket mer kunskap .
I en delstudie visade Peter Mattsson också att det kan finns ett samband mellan migrän och köldutlöst huvudvärk. Kvinnor som hade haft minst ett migränanfall under det gångna året hade dubbelt så stor risk att få huvudvärk efter att ha druckit kallt vatten jämfört med kvinnor som aldrig hade haft migrän.

Migrän orsaker
Det är välkänt att många får migrän av rödvin, starka ostar och choklad men det finns mycket annat som kan utlösa migrän.
För kvinnor är migränattackerna ofta starkt knutna till hormoner och menstruationscykeln. Både låga och höga stabila östrogennivåer är bra och man tror att det är de kraftiga svängningarna i östrogenhalten som utlöser eller förvärrar migränattacker.

För lite eller för mycket sömn, oregelbundna måltider och stress påverkar migrän. För den som har migrän är det viktigt med regelbundna och goda vanor. Psykiska påfrestningar som ilska, oro, rädsla eller spänning kan också utlösa ett migränanfall.
En del migräniker påverkas av vädret. En ny studie vid New England Center for Headache visar att så många som hälften av alla migränpatienter påverkades av vädret ur någon aspekt. En del fick migrän av värme, en del av kyla och andra av lufttrycket.
Listan över vad som kan utlösa migrän kan göras mycket längre. Den som kan komma underfund med vad som utlöser migrän och försöka undvika det har kommit en bit på vägen. Men många samband är komplicerade och alla risker kan inte undvikas.

Med användning av PET-kamera för att mäta hjärnaktivitet hos personer som äter choklad har forskare i USA identifierat områden i hjärnan som kan ha samband med beroende och ätstörningar. De kunde se att personer som uppskattade intag av choklad fick ökat blodflöde i de områden av hjärnan som även aktiveras av beroendeframkallande droger som kokain.

Enligt studien, som publicerades i septembernumret av Brain, var det helt andra områden i hjärnan som aktiverades när chokladätandet inte längre upplevdes positivt – som när man har ätit för mycket. Forskarna är inriktade på områden i hjärnan som har med belöning att göra, främst "primära förstärkare" som man inte behöver lära sig att tycka om – i det här fallet choklad.

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med bromsmediciner
sjunker mängden hiv-virus i blodet snabbt, ofta till mängder som inte går att påvisa i laboratorietester. Mängden virus som ligger dolt inne i celler sjunker däremot inte lika snabbt.

Detta presenteras i en ny doktorsavhandling av Soo Aleman vid
Karolinska Institutet i Stockholm. Genom att analysera förändringar i hiv-virusets arvsmassa har forskargruppen visat att produktion av nya virus kan fortgå även under behandling med kombinerade bromsmediciner.

Den påvisade fortsatta sjukdomsprocessen var dock inte associerat med uppkomsten av några nya symptom utan behandlingen hade fortfarande god klinisk effekt.

Nästan trettio år efter att finska forskare visade vägen för prevention av hjärtsjukdom genom det framgångsrika Nord Karelen projektet har en forskargrupp vid Diabetes Preventing Study Group i Helsingfors visat att effektiva livsstilsförändringar kan förhindra typ-2 diabetes ? en annan viktig kronisk sjukdom.
I en randomiserad kontrollerad klinisk studie på 522 medelålders överviktiga personer med försämrad glukoskontroll har de finska forskarna visat att livsstilsförändringar kan reducera risken för att utveckla diabetes med upp till 58 procent över fyra år. Varje person i interventionsgruppen fick individualiserad rådgivning som syftade till att minska vikten, förbättra kosthållningen och öka den fysiska aktiviteten. Viktnedgången var efter fyra år måttlig, 3,5 kg i interventionsgruppen och 0,8 i kontrollgruppen, men förekomsten av diabetes var 11 procent respektive 23 procent.

Studien är det hittills bästa beviset för att livsstilsförändringar fungerar, skriver amerikanska diabetesforskare i en kommentar i Brittish Medical Journal (2001;323:63). Att överföra studieresultaten i effektiva interventionsprogram både inom sjukvården och i allmän förebyggande hälsovård är en enorm men viktig utmaning, menar forskarna.
Fördelen med förebyggande vård är att den är billig, har få biverkningar och minskar andra negativ faktorer som fetma, fysisk inaktivitet och felaktiga kostvanor och gör människor mindre beroende av läkemedel. Därmed påverkas även andra sjukdomar som blodtryck och blodfetter. Den finska studien visat att man till och med förbättrar livskvalitén.

Resultaten från CURE-studien (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events) som publicerades i New England Journal of Medicine (2001;345:494-502) och Lancet (2001;358:527-533) visar att både tidigt insatt behandling och långtidsbehandling med clopidogrel minskar risken för hjärtinfarkt, slaganfall och kardiovaskulär död signifikant hos patienter med akut kranskärlssjukdom (instabil angina och icke-Q-vågsinfarkt).

CURE-studien, som först presenterades vid en amerikansk kardiologkongress i mars i år, randomiserade 12 562 patienter inom 24 timmar efter att patienten fått symtom på instabil angina till clopidogrel eller placebo i tre till 12 månader. Studien inkluderade 482 centra i 28 länder. Det primära målet med studien var att utvärdera både akuta effekter och långtidseffekter samt säkerhet i att ge clopidogrel som tillägg till standardbehandling med ASA mot enbart ASA för att förhindra hjärtinfarkt, slaganfall och kardiovaskulär död hos patienter med akut kranskärlssyndrom.
Clopidogrel eller placebo gavs till samtliga patienter vid inläggning på akutmottagningen och det följdes av 75 mg clopidogrel en gång per dag tillsammans med annan standardbehandling genom hela studien.

Konservativ behandling
Genom sitt upplägg var CURE avsett att undersöka clopidogrel vid ett konservativt förhållningssätt till angioplastik och institutioner vars policy är att behandla dessa patienter med tidig ballongdilation togs inte med i studien.
Men vissa patienter i studien genomgick ballongdialation, i allmänhet beroende på att de inte svarade på behandlingen eller att de hastigt blev sämre. De ingick i en delstudie ? PCI-CURE ? som publicerades i Lancet (2001;358:527-33). Det var en prospektiv studie på patienter randomiserade till dubbelblind terapi med clopidogrel eller placebo. Den visar att även för patienter som genomgår en koronar ballongdilation finns det fördelar med clopidogrelbehandling som ges före ingreppet och som sedan ges kontinuerligt upp till ett år efter ingreppet. I genomsnitt var det cirka 30 procents minskning av hjärtkärldöd och hjärtinfarkt hos dessa patienter.

I CURE var stora men inte livshotande blödningar signifikant ökade med clopidogrel jämfört med placebo, men i PCI-CURE var inte ökningen av blödningar signifikant. Livshotande blödningar var lika vanliga i båda grupperna. Däremot var mindre blödningar signifikant vanligare i clopidogrel-gruppen efter ballongdilation.

I en kommentar i samma nummer av Lancet (2001;358:520-1) pekar Dr Stables vid Liverpool universitetssjukhus på att PCI-CURE är en observationsstudie där ballongdilation har gjorts bara som svar på kliniskt behov. Han menar att nya studier har visat att det är bättre med tidiga invasiva åtgärder före den mer konservativa strategin som i CURE-studien.

Sverige behandlar aggressivare
Hans uppfattning delas av docent Hans Liedholm, ordförande i Läkemedelskommittén i sydvästra Skånes sjukdomsdistrikt. Hans främsta invändning gäller urvalet av sjukhus som ingått i studien, att det främst är sjukhus där man har en mer konservativ inställning till ingrepp som ballongdialtion och bypassoperation.
? I Sverige är vi lång framme med en mer aggressiv terapi, säger han.

Det verkar också som om clopidogrelbehandling tillför mer när man samtidigt ger ASA. Av observerade patienter var det drygt 70 procent som även behandlats med heparin. Det blir en ganska dyr läkemedelsbehandling, men ställt i relation till vad ballongdilation och bypassoperation kostar är läkemedelsbehandling ingenting. Man får inte glömma bort den ökade blödningsrisken som föreligger vid clopidogrelbehandling.

? Men det är en viktig studie av en erkänt skicklig forskargrupp, säger Hans Liedholm. Innan man kan säga vad studien kommer att betyda för behandlingsstrategin bör man begrunda den och invänta medicinska kommentarer i de ansedda internationella tidskrifterna.

Enligt uppgift planerar SBU-Alert en bedömning av clopidogrel utifrån de refererade studierna.

Handläggningstiderna för nya läkemedel i USA har halverats
under den senaste 15-årsperioden. Kritik mot myndighetens nyvunna
snabbhet har dock framförts (se LV 6/00), och FDA har försvarat sig med
att antalet handläggare ökat kraftigt.
Samtidigt har man i någon mån gett kritikerna rätt genom att uttala att
?detta decennium ska bli känt för säkerhet?, ord som redan satt sina
spår i statistiken. Antalet godkännanden av läkemedel som bygger på en
ny substans ser i år ut att bli rekordlågt ? hittills har bara nio nya
substanser fått klartecken jämfört med omkring 30 om året mellan 1997
och 2000.
Samtidigt har antalet indragningar av läkemedel som initierats av FDA
ökat. Enligt Finanstidningen har åtta läkemedel dragits in under de
senaste två åren, att jämföra med totalt 11 under åren 1989 till 1998.

Läkemedelsindustriföreningens (LIF) webbsatsning Fass.se
lanseras som ?världens första läkemedelsportal? och ska bland annat
innehålla nyheter, reportage och artikelserier. Målgruppen är patienter,
anhöriga, vårdpersonal och den läkemedelsintresserade allmänheten.

? Successivt kommer materialet från webbplatsen Fass.nu att föras över
till den nya portalen. En stor fördel med den nya sajten är att
företagens uppdateringar av innehållet kommer att gå betydligt fortare
än tidigare, säger Cecilia Kennerfalk på LIF.

Handikapprörelsen deltar

? Vår förhoppning är att portalen ska kunna underlätta kontakten mellan
patient och läkare, och bidra till att förbättra läkemedelsanvändningen,
säger LIF:s styrelseordförande Steinar Höeg i ett pressmeddelande.
Även handikapprörelsen deltar aktivt i utvecklingen av
läkemedelsportalen.

? Den här satsningen är oerhört intressant för oss. Portalen blir ännu
mer värdefull än Patient-FASS, som sedan tidigare finns på nätet, säger
Berndt Nilsson, ordförande i Handikappförbundens samarbetsorgan HSO.
Läkarförbundet står sedan tidigare bakom webbsatsningen Ronden.se, men
välkomnar konkurrensen.

? Internetportaler av denna typ fyller ett stort behov för läkare och
annan vårdpersonal, liksom för de patienter som vill skaffa sig
ytterligare information om sina läkemedel, säger Anders Milton, vd för Läkarförbundet.

I sitt gemensamma upprop beskriver ledarskribenterna
sin oro över att att den ?intellektuella miljön kring kliniska
prövningar förändrats? på senare tid. Utvecklingen hotar grundregeln att
prövningar alltid ska genomföras på ett objektivt och obundet sätt.

Det faktum att ett stort antal entreprenörer med kliniska prövningar som
affärsidé (så kallade Contract Research Organisations, CRO) vuxit fram,
har enligt skribenterna lett till en osund konkurrens mellan dessa och
klinikerna. I USA går idag hela 60 procent av de medel som industrin
avsätter för kliniska prövningar till CRO:s.
Konkurrenssituationen har i sin tur lett till att läkemedelsföretagen i
större utsträckning än tidigare kan diktera villkoren för de kliniska prövningarna.
Ledarskribenterna kräver att akademiska prövningsledare måste ges ökad
insyn i studieupplägg och resultat. Tidskrifterna stramar också upp sina
publiceringsregler i denna riktning.

Expert framstod som dumbom

Frågan om ett etiskt förhållningssätt i hanteringen av resultat från
kliniska prövningar aktualiserades även nyligen i en artikel i
Washington Post, där Pharmacia anklagades för ohederlighet i sin
hantering av resultaten från den så kallade CLASS-studien som jämförde stor-
säljaren Celebra/Celebrex med traditionella NSAID-preparat. Studiens
halvtidsresultat, som var gynnsamma för preparatet i
biverkningshänseende, publicerades i september 2000 i tidskriften JAMA
och fick stort genomslag. I artikeln angavs dock inte att studien skulle
pågå i ytterligare ett halvår, och den ?påhejades? av en positivt hållen ledarartikel.
De slutliga resultaten från studien visade sig sedermera inte lika
fördelaktiga för Celebra. Ledarskribenten, gastroenterologen Michael
Wolfe, säger till Washington Post att han inte var informerad om att
resultaten bara var halvtidsresultat, och att han blev ?vansinnig? när
han fick reda på detta. Undanhållandet av informationen hade fått honom
att ?framstå som en dumbom? på ledarplats.
Pharmacia bemötte dock anklagelserna nyligen i Dagens Medicin och har nu
begärt ett möte med redaktionsledningen för JAMA för att försöka
återskapa det förtroende som eventuellt skadats.
? Det var helt naturligt att vi redovisade sexmånadersdata. Studien var
designad så att data skulle redovisas efter såväl sex som tolv månader.
Bara några månader senare gav vi en fullständig redovisning för tolv
månader, säger Pharmacias forskningschef Göran Ando till Dagens Medicin.

Forskning Astrazeneca samlade nyligen stora delar av sin
forskningsledning samt en stor del av den svenska medicinska
forskareliten till symposiet ?Pharma ? University: Symbiosis for
Innovation? i Saltsjöbaden.

Från flera håll riktades svidande kritik mot regeringens uteblivna
satsningar på den biomedicinska forskningen, i linje med professor Olle
Stendahl med fleras debattinlägg i Dagens Nyheter 9 september.
DN-debattörerna kallade bland annat regeringens anslagsnivå för patetisk
i jämförelse med den amerikanska.
I Saltsjöbaden gav bland andra Astrazenecas forskningschef Claes
Wilhelmsson sin syn på saken.
? Regeringen tycks tro att allt är bra som det är. Det verkar som om de
sover. Vi har bjudit in statsråden Thomas Östros och Margareta Winberg
för diskussion men de har inte ens svarat på inbjudan. De statliga
anslagen till universiteten är oerhört viktiga, frågan är så viktig att
den mycket väl kan få oss att flytta ut.

? Förklaringen är dels att immunsystemet är ett reglerbart system med en
lång rad möjliga måltavlor för läkemedelsutveckling. Här finns potential
för en framtida mångfald av exakt verkande läkemedel.
Den andra förklaringen är att sjukdomen är vanlig, det medicinska
behovet är stort, och företagen ser den kommersiella potentialen, säger
Lars Klareskog, professor i reumatologi vid Karolinska sjukhuset.

Markant förbättring

Ett antal substanser med inriktning på inflammatoriska interleukiner,
IL-1- och IL-6-receptorantagonister, har exempelvis testats, men det
stora genombrottet kom för drygt två år sedan när två preparat som
verkar hämmande på cytokinen TNF-alfa introducerades på marknaden
(infliximab och etanercept, se LV 4/99).

? Dessutom har vi blivit betydligt bättre på att använda äldre
läkemedel, till exempel metotrexat. Sammantaget innebär detta att
behandlingen av reumatoid artrit tagit ett oerhört stort steg framåt.
Förbättringen kan illustreras av en i reumatikervården vanlig
skattningsmodell, baserad på så kallade destruktionspoäng.

? Tidigare försämrades en medelpatient omkring nio poängenheter om året.
Idag handlar det för liknande patienter om en funktionsnedsättning
motsvarande 1-2 poäng årligen, eller i vissa fall där behandlingen satts
in tidigt ingen destruktion alls.

? Man får dock inte glömma biverkningsproblematiken och det faktum att
en tredjedel av patienterna inte svarar på behandlingen.
RA-problematiken i stort är långt ifrån löst men detta är åtminstone en
bra början, säger Lars Klareskog.

Nya krav på vården

Behandlingen ställer dock nya, höga krav på reumatikervården.

? Kapaciteten på mottagningarna måste vara sådan att man klarar av de
nya avancerade behandlingsprotokollen. Kraven är idag högre på en
strukturerad bedömning av patienterna, och det är mycket viktigt med en
adekvat uppföljning, inte minst av biverkningar. Dessutom har det blivit
allt mer angeläget med en så tidig behandlingsintervention som möjligt.

? Mot bakgrund av de nya möjligheterna ska ingen patient behöva
acceptera att man inte snabbt gör vad som är möjligt för att förhindra
sjukdomens handikappande konsekvenser. Det är till exempel inte längre
tolererbart att patienter rutinmässigt bara får ett NSAID-medel
utskrivet, allt medan sjukdomen förvärras.

? De nya behandlingsmöjligheterna ställer högre krav på samarbete mellan
öppenvården och sjukhusklinikerna. Här är en större snabbhet i utbytet
nödvändig, säger Lars Klareskog.

Ökade kostnader

Parallellt med denna omställning av vårdresurserna ? som på många håll
kommit långt ? har läkemedelskostnadernas andel av de totala
vårdkostnaderna inom området ökat i och med de nya preparatens
genombrott. Samhällskostnaderna för artritsjukdomar beräknas totalt till
sju miljarder kronor årligen. Tidigare var läkemedelskostnadernas andel
av denna siffra omkring två procent, men under de två senaste åren har
en ökning med 2-3 gånger skett.

?Det måste få kosta?

Frågan är dock om detta verkligen ska ses som så alarmerande som
medierapporteringen emellanåt gjort gällande. Lars Klareskog ser
fördyringen som ofrånkomlig.

? När den biokemiska revolutionen äntligen burit frukt i form av
läkemedel som så markant kan höja livskvaliteten för en stor grupp
människor, vore det fel att tro att detta kan göras inom ramen för
oförändrade vårdkostnader.

Flera klassiska CNS-läkemedel binder relativt kraftigt till receptorer
på såväl pre- som postsynaptisk nivå. Behandlingen har i regel effekt på
symtomen ifråga, men leder sällan till att ett ?normalläge? uppnås i
signaleringssystemet och ofta drabbas patienten av allvarliga
neurologiska biverkningar. Därför finns ett stort behov av nya behandlingsprinciper.

Substanser kasseras i onödan

I dagens industriella läkemedelsutveckling screenas stora mängder
molekyler för affinitet till en viss receptor med hjälp av kraftfull
HTS-teknologi (High Throughput Screening) in vitro. Ett fåtal molekyler
med hög bindningsgrad väljs ut för fortsatt utveckling.
? Detta gör att många substanser med intressanta biologiska egenskaper
sållas bort. Hjärnan är dessutom så komplex att studier av enstaka
receptorer är ett ganska trubbigt instrument, säger Clas Sonesson, chef
för den läkemedelskemiska forskningen vid Carlsson Research i Göteborg.

Stabiliseringseffekt

Ett av företagets mer lovande substanser i pipeline, OSU6162, uppvisade
exempelvis ingen receptoraffinitet alls in vitro. I försöksdjur visade
sig dock substansen ha biologisk aktivitet ? och en tämligen unik sådan.
I individer med överaktivt dopaminsystem sänktes nivåerna av
signalsubstansen, men bara till en baslinjenivå motsvarande normal
dopaminaktivitet. Hos djur med understimulerat dopaminsystem hände det
omvända; dopaminaktiviteten steg, men inte högre än normalnivån.
? Substansen tycks alltså ha en stabiliseringseffekt. Hur detta går till
på molekylär nivå vet vi ännu inte, men vi forskar intensivt för att ta
reda på det, säger Clas Sonesson.
Substansen testades också på apor som uppvisade varierande hastighet
sinsemellan avseende omvandlingen av dopa till dopamin. OSU6162 visade
sig höja omvandlingshastigheten hos apor med låg hastighetskonstant och
sänka den hos apor med hög dito.

I en annan studie på apor, där man inducerat dyskinesi med hjälp av
L-dopa, försvann symtomen när aporna fick OSU6162. Resultaten
publicerades i tidskriften NeuroReport 1997.
De lovande djurstudierna gjorde att man inledde kliniska pilotstudier på
flera olika indikationer. Studier på patienter med långt framskriden
Parkinsons sjukdom visade till exempel att dyskineserna försvann.
Även hos patienter med Huntingtons sjukdom hade preparatet effekt, Denna
varade i 10-15 dagar; i ett fall dock uppemot 60 dagar.
Den allra mest lovande indikationen för OSU6162 är dock enligt Clas
Sonesson schizofreni. Preparatet har preliminärt uppvisat en god
antipsykotisk effekt och ett kliniskt utvecklingsprogram drivs nu i
Pharmacias regi.
Carlsson Research vidareutvecklar nu den dopaminstabiliserande
principen, och har tagit fram flera nya läkemedelskandidater.

? Vi kommer snart att inleda studier med en förbättrad
dopaminstabiliserare, ACR16, säger Clas Sonesson.
I framtiden hoppas man kunna tillämpa konceptet på måltavlor utanför dopaminsystemet.