I början av 90-talet upptäckte forskare att beta-amyloid, som bildar de skadliga placken i hjärnan vid Alzheimers sjukdom, bildas i kroppens alla celler. En ännu olöst fråga är varför peptiden bara fastnar i hjärnan när den cirkulerar runt i blodet.
Jan Näslund och medarbetare vid Karolinska institutet och Novum kunde redan för två år sedan påvisa samband mellan halten av fritt cirkulerande beta-amyloid i hjärnan och grad av demens mycket tidigt i sjukdomsförloppet. Hos de som har mild demens kunde man se stora ökningar av intracellulära aggregat av beta-amyloid men ännu inga plack. Det var första gången man kunde visa samband mellan halten av beta-amyloid och grad av demens.
I ett samarbetsprojekt mellan Karolinska institutet och läkemedelsföretaget Sumitomo försöker Jan Näslund nu hitta små proteiner som binder till beta-amyloid i hjärnan och gör att de fastnar och bildar plack. Där har de haft ett antal kandidater men letar efter bättre.
? Det har gjorts en del studier på det innan, bland annat med ett protein apolipoprotein E, men inte på det sätt vi gör, säger Jan Näslund.
? Vi är övertygade om att det även finns andra proteiner som är involverade i den här processen som leder fram till bildandet av plack. Med det japanska samarbetet har vi nu fått mycket större resurser att göra det. Det svåraste arbetet är naturligtvis att ta reda på vilken betydelse proteinerna har i sjukdomsprocessen ? det tar mycket längre tid än att hitta proteinerna.
Letar efter enzymhämmare
En annan del av Jan Näslunds forskning är fortfarande mer akademiskt inriktad. Där ägnar han sig åt ett enzym, gamma-sekretas, som klyver det långa amyloidprekursorproteinet APP så att beta-amyloid bildas. Det är ett forskningsfält som har kommit väldigt långt under det senaste året och målet är att kunna hämma sekretaset.
? Vi är inte med och slåss med världseliten än men vi börjar få upp farten, säger Jan Näslund.
? Vi har ingen möjlighet att ta fram hämmare mot gamma-sekretas själva utan det är läkemedelsindustrin som gör det. I USA har Merck och EliLilly djurstudier med sådana hämmare. Det är inte så mycket information som läcker ut från företagen, men så långt jag har hört verkar det lovande.
Det finns också ett annat enzym, beta-sekretas, som klyver APP som är intressant som mål för läkemedelsterapi. En fördel med det enzymet är att det verkar vara mer specifikt än gamma-sekretas.
Vad man är rädd för när man inhiberar dessa enzym är att de också har andra funktioner som är viktiga för organismen. Men försök med knockout-möss, där man har tagit bort genen för beta-sekretas, visar att de lever och har hälsan ? ett indicium för att läkemedelsterapi skulle kunna fungera.
Biologiskt intressantare
Anledningen till att Jan Näslund ägnar sig åt gamma-sekretas är för att det är ett biologiskt intressantare enzym genom att klyvningen sker i membranet. Att det finns en familj av proteiner som klyvs i membranet är en helt ny princip. Man trodde länge att APP var det enda protein som klyvs där, men under de senaste tre åren har det kommit fler kandidater. En sådan är notch som är viktig vid utvecklingen av bland annat T-celler. Det skulle kunna försvåra en eventuell farmakoterapi riktad mot gamma-sekretas.
Identiteten på gamma-sekretas är fortfarande okänd medan beta-sekretas är bättre kartlagd. Där finns kristallstruktur och annat som gör det lättare att designa hämmare.
? Det forskas generellt mer på betasekretas än på gamma-sekretas, men om det kommer hämmare tidigare är omöjligt att säga, menar Jan Näslund.
? Alzheimerområdet är idag ett av de större forskningsfälten i världen och konkurrensen om att komma först med ett fungerande läkemedel är enorm. Det jag talar mig varm för är enzymhämmare, det tror jag mycket på och naturligtvis vaccin som hittills verkar mycket lovande.