Vi är alla olika ? inte minst när det gäller hur vi svarar på läkemedelsbehandling.
Skillnaderna kan bero på allt möjligt ? olika följsamhet till behandlingen, vilka andra läkemedel vi tar, vilken sjukdom vi lider av och hur den påverkar njurfunktionen och i vilken grad enzymer induceras eller inhiberas av maten vi äter eller de läkemedel vi tar.
Genetiska skillnader mellan individer är ytterligare en stor källa till varierande läkemedelssvar. Dessa skillnader är basen för det forskningsfält som brukar kallas farmakogenetik eller farmakogenomik.
? Hur viktiga dessa skillnader är beror helt på vilket läkemedel det handlar om. I vissa fall är genetiken den viktigaste faktorn som förklarar variationer, ibland är den helt oviktig, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi vid Karolinska institutet.
? Ser man till all läkemedelsbehandling så är antagligen såväl följsamhet, enzyminduktion/inhibition och variationer i patologi/njurfunktion viktigare faktorer.
Mer realism
Han är noggrann med att sätta farmakogenomikens potential i ett realistiskt sammanhang. För ett knappt decennium sedan var termen ett allmänt ?buzzword? och genetiskt anpassade, skräddarsydda läkemedel förväntades på vissa håll lösa så gott som alla problem med läkemedelsanvändningen.
Sedan dess har pionjärföretag gått omkull och ganska litet hänt i kliniken. Bland forskarna har insikten att genetiska faktorer är viktiga ibland ? i vissa fall till och med jätteviktiga ? men absolut inte för alla läkemedel, vunnit terräng.
? För uppskattningsvis tio till femton procent av alla läkemedel som finns på marknaden idag är farmakogenetiken tillräckligt relevant för att någon typ av individualisering av behandlingen skulle vara fruktbar. På senare år har vi blivit betydligt bättre på att identifiera vilka dessa preparat är. Det handlar framför allt om neuroleptika, antidepressiva läkemedel, blodförtunnande medel, cancerpreparat, hivläkemedel, antiinflammatoriska medel mot tarmsjukdomar och enstaka läkemedel i andra grupper, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
Polymorfa enzymer
I grova drag finns tre typer av genetisk variation som kan påverka läkemedels effekt och biverkningar. Viktigast är i de flesta fall variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer, främst de som ingår i det omfattande enzymsystemet cytokrom P450.
Uppemot 70 procent av de läkemedel som idag finns på marknaden elimineras huvudsakligen i så kallad fas 1-reaktion med hjälp av cytokrom P450-enzymer. Omkring 40 procent av denna läkemedelsmetabolism utförs i sin tur av så kallade polymorfa enzymer, det vill säga enzymer som föreligger i funktionellt olika genetiska varianter hos olika individer.
Tredelad kurva
I ett typfall med ett läkemedel som metaboliseras av ett polymorft enzym, kan de som fått behandlingen delas upp i tre grupper med avseende på de plasmakoncentrationer som uppnås. De som har två defekta kopior (alleler) av genen för enzymet har inget fungerande enzym; metabolismen går långsammare och via alternativa nedbrytningsvägar. Resultatet blir höga plasmanivåer och större risk för biverkningar.
De som har en fungerande och en defekt allel av enzymgenen tillhör ofta ?normalgruppen?, som svarar tillfredställande på behandlingen.
Patienter med två funktionella alleler får höga enzymnivåer och snabb metabolism. Plasmanivåerna av läkemedel blir lägre och effekten i många fall sämre.
Hypersnabb metabolism
Utöver detta finns i Västeuropa 5,5 procent av befolkningen som är hypersnabba metaboliserare eftersom de har fler än en aktiv genkopia per allel ? så kallad genduplicing. Detta fenomen beskrevs för första gången av forskargruppen kring Leif Bertilsson och Folke Sjöqvist i slutet av 1980-talet. Magnus Ingelman-Sundbergs grupp klarlade sedan den molekylärgenetiska bakgrunden i början av 1990-talet. Genduplicering gäller i första hand ett enzym, CYP2D6, som metaboliserar 20-25 procent av alla läkemedel.
Dessa forskargrupper har länge varit ledande inom forskningen kring cytokrom P450-polymorfismer och deras betydelse för läkemedelseffekten.
Kaukasier snabbare
Skillnaderna i metaboliseringsförmåga är ofta relaterade till etniskt ursprung. Mest välkänd är kanske den hos asiater ofta förekommande avsaknaden av högaffinitetsformen av det aldehydmetaboliserande enzymet aldehyddehydrogenas, som ger en överkänslighet för alkohol. Vad gäller läkemedel har asiater och afrikaner generellt sett en långsammare metabolism än kaukasier.
På grund av de etniskt betingade variationerna är resultat från kliniska prövningar utförda i västvärlden, och de kliniska rekommendationer som de lett fram till, inte alltid överförbara till exempelvis Asien.
Hästdoser av omeprazol
Ett illustrativt exempel gäller protonpumpshämmare, exempelvis Astrazenecas flaggskepp omeprazol (Losec) som till stor del metaboliseras av enzymet CYP2C19. I den japanska befolkningen har ungefär hälften en defekt allel och cirka 20 procent två defekta alleler av genen för enzymet.
? Därför metaboliserar bara en minoritet på omkring 30 procent i den japanska befolkningen omeprazol lika bra som majoriteten av kaukasier. Mutationerna är betydligt ovanligare här, berättar doktoranden Sarah Sim vid Karolinska institutet som forskar på CYP2C19. Hon har nyligen funnit en vanlig variant av CYP2C19-genen som ger ultrasnabb läkemedelsmetabolism.
De etniska skillnaderna är dock inget som de nationella myndigheterna tagit någon större hänsyn till vid registreringen eller framtagandet av behandlingsrekommendationer.
? Japanerna tar protonpumpshämmare i västerländsk dosering trots att det i praktiken i många fall innebär hästdoser. Man tar tabletter på 20 milligram fast det för majoriteten skulle räcka med tre milligram. Tack och lov ger en funktionell överdosering av omeprazol inga direkta biverkningar, så i praktiken spelar det kanske inte så stor roll. Men man kan ifrågasätta om kronisk behandling med omeprazol i standarddosering till dessa japaner verkligen är vettig i relation till de dosrekommendationer vi har i västvärlden, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
Bristfälliga studier
Individuella skillnader i absorption och utsöndring av läkemedel kan också förekomma, vilket framför allt beror på polymorfismer i de transportproteiner som förflyttar läkemedel från tarmarna till blodbanan.
? Väldigt många av de forskningsfynd som gjorts på detta område har inte gått att upprepa i senare studier. I vissa fall beror det på att studierna hållit låg kvalitet, i vissa fall säkert på att observationerna i sig inte varit korrekta, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
En tredje typ av genetisk variation är farmakodynamiska variationer, det vill säga skillnader i interaktionerna mellan läkemedel och dess receptorer i kroppen.
? Det här blir nästa steg för farmakogenetiken. De läkemedelsmetaboliserande enzymerna är dock enklare att hantera än receptorerna eftersom det handlar om proteiner som vi ofta kan leva utan. Receptorerna är däremot oftast livsnödvändiga och därför i högre grad lika mellan olika individer.
? Variationer på receptornivå är ju heller inte relaterade till plasmanivåerna utan måste relateras till direkta effektmått, vilket gör det mer svårstuderat. I en avlägsen framtid kan man tänka sig att man via blodprov snabbt och rutinmässigt tar fram individuella kartor över genetisk variation inom de molekylära signalvägar som är länkade till en viss läkemedelsreceptor. Beroende på utfallet kan man sedan predicera respons på en viss läkemedelsbehandling. Men det scenariot blir nog inte verklighet förrän om tidigast tio år, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
Differentierad märkning
Hans farmakogenetiska framtidsvision är något mer modest än de tongångar som framfördes på 1990-talet (se till exempel LMV 9/99).
? Vad jag i första hand tror på är att vi inom tre till fem år får se fler exempel på farmakogenetisk märkning av läkemedelsförpackningar. Det finns redan enstaka exempel på detta i USA, till exempel vad gäller 6-merkaptopurin. Det kan handla om att vissa bör ta en tablett dagligen och andra tre, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
En sådan uppdelning skulle kunna vara direkt baserad på genetisk profil, kartlagd via ett gentest.
? En viktig väg att gå är att försöka få politiker och andra makthavare att inse att vi i dagens kliniska praxis inte tar hänsyn till kliniskt viktiga etniskt relaterade skillnader och inte heller variationer inom befolkningar. Det är antagligen nödvändigt för att få farmakogenetiken att närma sig kliniken i större utsträckning, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
?Industrin ointresserad?
Magnus Ingelman-Sundberg tycker inte att läkemedelsindustrin visat tillräckligt intresse för farmakogenetiken.
? Mindre, genetiskt definierade patientgrupper betyder mindre försäljning och det är kostsamt om olika preparat måste designas för olika individer. Men man borde kunna hitta fler sätt än idag att få detta att löna sig.
En blockbuster av modellen ?one size fits all? är dock fortfarande betydligt mer attraktiv, inte minst i aktiemarknadens ögon. I grunden välfungerande läkemedelskandidater med ofördelaktig profil vad gäller metaboliserande enzymer väljs ofta bort tidigt i läkemedelsutvecklingen.
? Man är till och med skeptiska till en differentierad märkning på läkemedelsförpackningarna, säger Magnus Ingelman-Sundberg.
Kevin Cheeseman, chef för farmakogenetisk utveckling på Astrazeneca, tycker att Magnus Ingelman-Sundbergs beskrivning om låg aktivitetsnivå och svagt intresse från industrins sida är missvisande.
? Med all respekt så håller jag inte med honom. Att intresset tvärtom är mycket stort illustreras till exempel av att aktivitetsnivån är mycket hög i Pharmacogenetics Working Group (PWG), en tvärindustriell arbetsgrupp inom farmakogenetik där 23 läkemedelsföretag är representerade. Man arbetar intensivt med att öka medvetenheten och stimulera debatten kring farmakogenetiska frågor. Farmakogenetik har inkorporerats på agendan vid många internationella konferenser tack vare PWG. Industrin har också varit kontinuerligt engagerad i diskussioner med makthavare på den internationella arenan under de senaste åren med syfte att göra det lättare att bedriva farmakogenetisk forskning, säger Kevin Cheeseman.
Iressa kan bli nästa
Än så länge finns bara ett fåtal läkemedel avsedda för genetiskt definierade subgrupper på marknaden.
Ett aktuellt exempel är trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer, som man vid onkologkliniken vid universitetssjukhuset i Lund nyligen beslutade att inte längre använda av besparingsskäl.
Läkemedlet är bara avsett för de 25-30 procent av patienterna med bröstcancer som har ett förhöjt uttryck av den så kallade HER2-genen. Dessa kan identifieras via ett gentest. Trastuzumab utgörs av monoklonala antikroppar mot HER2-receptorn. Ett annat läkemedel som kan komma att bli riktat mot en begränsad, definierad målgrupp är Astrazenecas framtidshopp gefitinib (Iressa) mot framskriden, icke-småcellig lungcancer.
I majnumret av New England Journal of Medicine meddelade amerikanska forskare att man funnit en genmutation som tycks vara kopplad till kliniskt svar på behandling med gefitinib. Cirka 15 procent av patienterna i den ursprungliga målgruppen har mutationen (se LMV 6/04).
Från officiellt håll på Astrazeneca är tongångarna kring fynden positiva.
? Fynden öppnar för enorma forskningsmöjligheter kring Iressa. Vi behöver nu ta reda på om patienterna som har den här mutationen kan vinna på att få Iressa tidigare i behandlingsförloppet, till exempel direkt efter kirurgi eller istället för kemoterapi. Vi får också möjligheten att studera andra cancertyper för att se om den här mutationen också finns där, och se om Iressa är effektivt för dessa patienter. Vi får något nytt att leta efter som kanske inte visade sig i de tidigare stora prövningarna, säger Per Dalin, medicinsk och farmakogenetisk rådgivare vid Astrazeneca i Södertälje.