Gastroenterologen Sven Almer ingår i en forskargrupp vid Linköpings universitet som undersöker hur patienters genetiska profil påverkar den klass läkemedel som kallas tiopuriner och bland annat används mot tarmsjukdomar. En del patienter får mycket kraftiga biverkningar av dem, medan det för andra är en effektiv behandling.
? Vi var stolta när en av våra doktorander nyligen på ett möte i USA kunde presentera två tidigare okända mutationer, säger han.
För att kunna bryta ner tiopuriner krävs enzymet tiopurin-metyltransferas (TPMT). Det är framför allt doktoranden Malin Lindqvists arbete som har lett fram till att två nya mutationer som påverkar TPMT-produktionen har identifierats.
Nu känner man sammanlagt till 16 genförändringar som leder till avsaknad av tiopurin-metyltransferas, och två av dem har gruppen alltså identifierat.
Ersatte ingrepp
Tiopurinerna som är cellgifter har under ett knappt decennium använts mot tarmsjukdomar. Läkemedlen har visat sig ha goda effekter och används av många som lider av Crohns sjukdom. Innan de introducerades var kortison och aminosalicylater, en grupp mildare anti-inflammatoriska läkemedel, samt kirurgi de vanligaste behandlingarna.
På 1960- och 70-talen opererade läkarna bort de inflammerade delarna av tarmen. När inflammationen inte försvann opererade man bort ytterligare en del av tarmen, men inflammationen kom ständigt tillbaka. Det visade sig att det inte gick att operera bort tarminflammation.
? Det finns idag patienter som opererades för 30 år sedan som har en tunntarm som är kortare än en meter och de har det ytterst svårt. De måste ha regelbunden näringstillförsel via dropp, säger Sven Almer.
Genetik styr biverkningar
Nu för tiden gör kirurgerna betydligt mindre ingrepp och då oftast för att åtgärda följder av inflammationen, till exempel förträngningar. Endast en liten andel av patienterna har så kraftig inflammation att de blir hjälpta av en operation. På det stora hela har den medicinska behandlingen för de tarmsjuka inneburit fördelar jämfört med kirurgin. Det fanns dock länge en skepsis mot att använda cellgifter mot annat än cancer eftersom biverkningarna ibland var omfattande.
? Förut visste man inte varför biverkningarna uppkom. Nu när vi vet att de beror på genetiska orsaker blir de lättare att undvika, säger Curt Peterson, professor i klinisk farmakologi som tillsammans med Sven Almer leder forskningen kring tiopuriner vid Linköpings universitet.
? Målet är att vi ska kunna ge en mer individualiserad behandling. Ofta ges en standarddos efter kroppsyta eller kroppsvikt. Det är en grov indelning som inte tar hänsyn till de genetiska variationerna hos olika patienter.
Han anser att farmakogenetik är särskilt viktig vid insättning av de här läkemedlen eftersom biverkningarna kan bli så pass allvarliga.
I de fall där anlag för TPMT saknas helt eller är nedsatt får patienten en lägre dos eller en helt annan medicin.
? Till exempel kan metotrexat och infliximab användas för behandling av Crohns sjukdom, fast de är inte lika effektiva om man ser till hela gruppen av patienter med inflammatoriska tarmsjukdomar, menar Sven Almer.
Flera dödsfall
Forskningen som gruppen i Linköping bedriver kretsar alltså kring hur kroppen bryter ned tiopurinerna. Det är framför allt TPMT-proteinet som visat sig vara betydelsefullt.
Ungefär en tiondel av alla patienter har nedsatt funktion av enzymet och en av trehundra saknar det helt. De omvandlar inte läkemedlet till en inaktiv metabolit och får därför så mycket aktiv substans i blodet att benmärgen i värsta fall slås ut. Det leder till brist på vita blodkroppar, vilket gör att patienten blir mycket infektionskänslig. Det har till och med hänt att patienter har dött av sin medicin.
Det är svårt att veta exakt hur många som har avlidit till följd av medicinering eftersom det är en relativt ny kunskap att tiopurinerna kan vara skadliga. På senare år har dock flera fall av blodförgiftning konstaterats som en följd av för hög dos i förhållande till enzymaktivitet.
Idag gör läkare regelbundna tester av nivån vita blodkroppar. På det sättet upptäcks fall där patienten är känslig mot läkemedlet, men forskargruppen i Linköping har gjort det möjligt att testa hur patienten kommer att reagera redan innan medicin sätts in.
? Kliniker från hela landet skickar blodprover till oss, säger Curt Peterson.
Prövar enzymaktivitet
De blodprover som läkare skickar till Linköping prövar Peterson och hans grupp enzymaktiviteten på.
? Vi gör det delvis på DNA-nivå, men för praktisk behandling är fenotypning, genom att mäta enzymaktiviteten i röda blodkroppar, bättre eftersom det är fler faktorer än generna som avgör enzymets aktivitet. Till exempel kan andra läkemedel påverka metabolismen, säger Peterson.
Han berättar att de bedriver både forskning och rutinundersökningar.
? Det började med forskning. Då läkare fick reda på att vi höll på med det här började de skicka prover till oss för analys så det har blivit en del av vår verksamhet.
De prover som kommer in är inte endast från tarmpatienter eftersom de här medlen även används mot andra sjukdomar, bland annat vid barnleukemi och efter organtransplantation.
På RNA-nivå
Malin Lindqvist som på DNA och RNA-nivå studerar hur gener reglerar produktionen av enzym, har funnit två nya icke-funktionella sekvenser som gör att man inte producerar TPMT.
? Det är en upptäckt som gör att det går att fastställa fler fall av tiopurin-intoleranta innan behandling sätts in. De mutationer som redan var upptäckta förklarade en stor del av fallen, men inte alla.
På laboratoriet följer hon och de andra även upp patienter som använder läkemedlen.
? Det har visat sig att en del av dessa patienter har uppreglerat enzym och en hypotes som vi undersöker är att de får problem med för liten effekt av medicinerna, säger Malin Lindqvist.
Tiopurin-metyltransferas är inte det enda ämne som metaboliserar tiopuriner. I Jönköping studerar doktoranden Sofie Haglund andra enzymer som kan tänkas vara inblandade och i Lund följer klinikern Ulf Hindorf upp hur patienterna påverkas av farmakogenetisk dosanpassning.
? Vi har ett koncept från cell till människa för att kartlägga sambandet mellan genetik och läkemedelsmetabolism, säger Sven Almer.
Samuel Lagercrantz