Cell- och genterapier och andra ATMP (Advanced therapy medicinal products) kallas ofta för framtidens läkemedel. Men i själva verket är de redan här. Allt fler ATMP och liknande behandlingar når läkemedelsgodkännande och börjar söka sin plats i den kliniska verkligheten.
Om den utvecklingen handlade ett digitalt seminarium som Apotekarsocieteten och Läkemedelsvärlden nyligen arrangerade. De två föreläsarna Stephan Mielke och Mar Tulinius representerar två olika kliniska fält där revolutionerande behandlingar under de senaste åren gett nya möjligheter att rädda liv och bjudit på nya utmaningar.
Cell- och genterapier tar plats i kliniken
Stephan Mielke är professor i hematologi och cellterapi vid Karolinska institutet och forskar om immunterapi mot cancer. Han är även överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset där han bland annat är verksamhetschef för cellterapi och allogena stamcellstransplantationer. Stephan Mielke är huvudansvarig för cancerbehandling med CAR-T-cellsterapi vid sjukhuset, en terapiform som sedan 2019 allt mer blivit en naturlig del av den individualiserade standardbehandlingen vid vissa cancerformer.
– Det har tagit ungefär 30 år av forskning fram till registrering av godkända läkemedel och standardbehandling i klinik. Men nu ser vi en dramatisk utveckling, sade Stephan Mielke när han vid seminariet berättade om introduktionen av CAR-T-cellsterapier i Sverige.
I förkortningen CAR-T står CAR för chimeric antigen receptor och T för T-celler. Det handlar om en immunterapi där patientens T-celler tas ut och omprogrammeras så att de börjar uttrycka en specifik CAR. Det gör att de mer effektivt kan identifiera och döda cancerceller. Dagens CAR-T-cellsterapier bygger alla på en CAR riktad mot proteinet CD19, som finns på ytan av B-celler även när de har förvandlats till cancerceller. När de modifierade T-cellerna efter odling i laboratorium förs tillbaka till patienten genom infusion söker dessa upp och dödar celler som uttrycker CD19.
Kallar resultaten banbrytande
Experimentella CAR-T-cellsbehandlingar har under några decennier utvecklats och använts inom studier vid ett flertal forskningscentra på sjukhus runt om i världen. År 2018 fick de två första kommersiellt producerade CAR-T-läkemedlen EU-godkännande. Fler finns i pipeline.
Först ut var tisagenlecleucel och axicabtagene ciloleucel. Tisagenlecleucel är indicerat för behandling av barn och vuxna upp till 25 år, med refraktär eller relapserande akut lymfocytisk B-cellsleukemi samt för vuxna med relapserande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom. Medan axicabtagene ciloleucel är godkänt för behandling av vuxna patienter med refraktärt eller relapserande diffust storcelligt B-cellslymfom och primärt mediastinala B-cellslymfom.
De studier som låg till grund för godkännandena visade på stora förbättringar av behandlingssvar jämfört med tidigare standardbehandlingar. I en studie i New England journal of medicine av axicabtagene ciloleucel hos 111 svårt sjuka patienter med B-cellslymfom svarade exempelvis 82 procent på behandlingen och för 54 procent gick cancern helt tillbaka.
– Det är banbrytande resultat som verkar mycket bättre än för de behandlingar man hade innan, även om direkt jämförelse inte är rimlig, sade Stephan Mielke.
64 infusioner hittills
I Sverige rådde NT-rådet först regionerna att avvakta med införande av de två CAR-T-cellsterapierna. Så småningom blev rekommendationen att använda axicabtagene ciloleucel enligt indikation och att begränsa användningen av tisagenlecleucel till barn och unga med B-cellsleukemi.
– I jämförelse med Europa som helhet har det tagit lång tid för oss i Sverige att komma i gång med klinisk användning av de två registrerade CAR-T-produkterna, menade Stephan Mielke.
Det krävs en särskild certifiering av de centra som ska ge dessa behandlingar och de kan nu ges ibland annat Uppsala, Göteborg, Stockholm, Lund och Linköping. Hittills har sammanlagt 64 CAR-T-cellsinfusioner getts i Sverige, varav 20 varit behandlingar med någon av de två kommersiella produkterna.
Som i en godisaffär
Stephan Mielke beskrev att det globalt finns patienter som flera år efter den första behandlingen lever med god livskvalitet och i vissa fall är kvitt sin cancer. Det handlar om patienter som tidigare skulle ha haft få återstående behandlingsalternativ och kort förväntad överlevnad. Men det är inte säkert att en enda behandling räcker för att få varaktigt behandlingssvar. För många av patienterna har det krävts en kombination av upprepad infusion med CAR-T-cellerna och andra behandlingar som stamcellstransplantation.
I själva verket är Stephan Mielke och hans kollegor inom fältet mitt uppe i sökandet efter svaren på frågorna om de nya terapiernas optimala roll i behandlingen. Genom nationella samråd kring aktuella patientfall, samverkan inom kompetensnätverket Swecarnet och utvärdering via registrering i kvalitetsregister utvecklar de den kliniska kunskapen.
– När vi tittar på de nya behandlingsformerna kan man säga att vi som läkare känner oss som barn i godisaffären som tittar på alla möjligheter och funderar över vad vi ska välja.
– Vi kommer att lära oss av ”real life data” i stora register och genom att använda artificiell intelligens.
Revolutionerande terapier mot muskelsjukdom
Seminariets andre föreläsare var Mar Tulinius, professor i pediatrik vid Göteborgs universitet och överläkare på Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus. Han arbetar med barn med neuromuskulära sjukdomar, däribland den svåra ärftliga sjukdomen spinal muskelatrofi, SMA. Det är en sällsynt sjukdom och för dessa barn fanns det tidigare ingen behandling som kunde påverka sjukdomsförloppet.
Barn med den allvarligaste formen, SMA1, dog då vanligen före ett års ålder. Men 2017 godkände EU-kommissionen läkemedlet Spinraza (nusinersen) mot SMA och samma år sade NT-rådet ja till användning i Sverige. Läkemedlet är en så kallad antisensenukleotid som visserligen inte uppfyller den europeiska definitionen av genterapier och ATMP, men som verkar på gennivå.
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus medverkade i de kliniska studier som ledde fram till godkännandet. Studierna var små men visade på övertygande förbättringar tack vare Spinraza. Läkemedlet är i dag standardbehandling vid allvarliga former av SMA och gör i många fall att barn som tidigare bara skulle ha blivit allt svagare i stället kan utveckla olika rörelseförmågor som att sitta självständigt, använda händerna och till och med gå.
– Barn med svåra former av SMA är i dag de nya överlevarna, sade Mar Tulinius.
Viktigt med tidig behandling
Patienter med SMA har brist på ett protein som kallas överlevnadsmotorneuron-protein, SMN. Detta protein behövs för att motorneuronen (nervceller i ryggmärgen som styr musklernas rörelser) ska överleva och fungera normalt. Proteinbristen gör att motorneuronen bryts ned vilket leder till muskelsvaghet och muskelförtvining som bland annat drabbar rörelseförmåga och andning. Spinraza ges som injektioner i ryggmärgskanalen och normaliserar produktionen av SMN.
Mar Tulinius framhöll att det är viktigt att komma in tidigt med behandlingen för att rädda så många motorneuron som möjligt.
– Därför pågår nu även studier av att sätta in läkemedlet före symtomdebut, i förebyggande syfte.
Ytterligare lovande sjukdomsmodifierande behandlingar mot SMA är på väg. Bland annat har EU-kommissionen godkänt genterapin Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) som ännu väntar på slutlig bedömning och rekommendation av NT-rådet om eventuellt svenskt införande. Zolgensma är en engångsbehandling och ges i form av en infusion. Läkemedlet innehåller en korrekt kopia av en felaktig gen och normaliserar tillverkningen av SMN-proteiner.
”Vi måste komma framåt”
ATMP och andra nya avancerade läkemedel har betydligt högre priser än äldre läkemedel. Det gäller även CAR-T-cellsbehandlingar och de nya läkemedlen mot spinal muskelatrofi.
Det pågår en livlig debatt om hur samhället ska ha råd med dessa läkemedel och om hur betalningsmodellerna ska se ut. De nya läkemedlen är omgivna av höga förhoppningar men också stor osäkerhet när det gäller effektstorlek, säkerhet och hur länge effekten varar.
Men Stephan Mielke och Mar Tulinius räknar ändå med att cell- och genterapier redan under de närmaste åren kommer att spela en allt viktigare roll för allt fler patienter.
– Vi ska inte debattera för länge. Vi måste komma framåt om vi inte vill bli sist, sade Stephan Mielke.
– Utvecklingen går mot personaliserad medicin på många olika sjukdomsområden och cell- och genterapier är en naturlig och självklar del i den utvecklingen.