– Nanopartiklarna kan frisätta cytostatikan på en plats i cellen där den inte väcker resistens. Det gör bröstcancercellen känslig mot behandlingen igen och förbättrar effekten vid en mycket lägre dos, säger Andreas Nyström, docent i nanomedicin vid Karolinska institutet.
Han beskriver sitt arbete med nanopartiklar laddade med cytostatikan doxorubicin. Doxorubicin är en etablerad behandling av bröstcancer. Ofta fungerar läkemedlet väl, men hos patienter med återkommande tumörer är resistens vanligt. Andreas Nyström kapslar in doxorubicinet i bubbelformade nanopartiklar av biologiskt nedbrytbara polymerer, som tas upp av cellerna. Genom att justera partiklarnas storlek och ytladdning får han dem att smyga förbi den pumpmekanism som kan föra ut cytostatikan ur cellen. Läkemedlet frisätts på en plats där det ger en bra celldödande effekt på odlade bröstcancerceller som annars svarar dåligt på behandling.
Hans forskning är ett exempel på hur nanomaterial kan användas inom läkemedelsområdet. En nanometer (nm) är en miljondels millimeter. Med nanomaterial menas ämnen med minst en dimension i storleksintervallet 1–100 nm, men olika definitioner används. Ligger alla dimensioner inom intervallet kallas materialet nanopartikel.
Inom läkemedelsområdet handlar nanoteknik ofta om att förpacka läkemedelssubstanser i nanomaterial av olika typer för att styra hur läkemedlet beter sig i kroppen. Frisättningen kan göras långsammare eller styras av olika förhållanden, exempelvis den sura miljön i tumörvävnad. Nanoformulering kan påverka var läkemedlet hamnar, till exempel genom att koppla specifika ligander till partikelns yta.
– Genom att styra läkemedlet till organet som ska behandlas är det lättare att uppnå en hög koncentration där. Då krävs en mindre total dos och man undviker biverkningar på andra ställen, säger Maria Kempe, docent och forskare i nanomedicin vid Lunds universitet.
Fördelarna med att utforma läkemedel i nanostorlek varierar mellan olika tillämpningar, konstaterar hon. Det kan exempelvis handla om att utnyttja att nanopartiklar kan cirkulera i små blodkärl eller passera vissa biologiska barriärer. Själv utvecklar Maria Kempe nanopartiklar som kan styras med magneter utanför kroppen. Hennes forskargrupp har i djurstudier lyckats styra sina partiklar innehållande ett blodproppslösande läkemedel till en blodpropp i en metallisk stent i ett kranskärl, där det löser upp proppen.
Idag talas mycket om nanoteknikens möjligheter, men nanobaserade läkemedel är inte något nytt. Cancerläkemedlet Caelyx (doxorubicin) godkändes av FDA för närmare 20 år sedan. Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, hade enligt en rapport från förra året dittills granskat elva nanoläkemedel, varav åtta godkänts. Kliniska prövningar pågick då med närmare 50 nanoläkemedel och nanokontrastmedel i Europa och antalet godkända produkter väntas öka kontinuerligt.
Ett stort intresse finns kring nanopartiklar som kombinerar funktioner, till exempel kontrastmedel som bär på markörer för att detekteras med både PET och magnetkamera. Andreas Nyström på Karolinska institutet utvecklar partiklar som kan användas för både terapi och diagnostik. Han försöker skapa ett system för att enkelt formulera cancerläkemedel i nanopartiklar, som sedan kan följas i kroppen med avbildningsteknik.
– Vi vill också sätta på markörer för behandlingseffekt, så att vi snabbt kan se om ett läkemedel fungerar. Det skulle vara intressant i utvecklingen av nya läkemedel och mer visionärt även för individbaserad cancerbehandling, säger han.
Men nano är inte bara hett inom onkologi. Ett nystartat EU-projekt som koordineras av SP Sveriges Tekniska Forskningsinstitut i Stockholm ska utnyttja nanoteknik för att bekämpa bakteriella infektioner. Projektet har en budget på 90 miljoner kronor och inriktas på cystisk fibros, tuberkulos och infektioner i brännskadad hud. Behandlingen bygger på antimikrobiella peptider, det vill säga korta proteiner som ingår i immunförsvaret. Peptiderna dödar bakterier genom att fastna på bakteriens cellmembran och förstöra det. Eftersom mekanismen är snabb och ospecifik anses peptiderna inte riskera resistensutveckling på samma sätt som antibiotika. Men de bryts ned snabbt, vilket har gjort det svårt att göra dem till fungerande läkemedel.
Genom att packa in peptiderna i nanopartiklar vill forskarna förbättra stabiliteten vid lagring och i kroppen, men även styra var peptiderna släpps ut.
– Frisättningen kan triggas av pH eller ett enzym som finns vid infektionen. Då ökar effekten och man behöver inte använda lika mycket läkemedel, säger Helena Bysell, forskare på SP och koordinator för projektet.
Partiklarna ska också kunna slå sönder biofilm – bakterier som växer tillsammans i en skyddande hinna. Nanoformuleringen görs bland annat av SP, det svenska företaget Polymer Factory och forskargrupper vid Uppsala Universitet och KTH. I projektet, som pågår till 2017, ska utvalda peptider utvärderas i olika formuleringssystem på ett systematiskt sätt.
– När projektet är slut hoppas vi ha kommit fram till lovande läkemedelskandidater för varje indikation, med så mycket dokumentation att de kan tas till klinisk prövning, säger Helena Bysell.
Intresset för nanoläkemedel spänner från akademi till småbolag och läkemedelsjättar. Lennart Lindfors, principal scientist vid Astrazeneca i Mölndal, berättar att de bland annat tillverkar så kallade nanokristaller, partiklar som nästan bara består av den aktiva läkemedelssubstansen, förutom ytan som är modifierad för att hindra hopklumpning. Denna eller andra nanoformuleringar kan lösa många olika problem under läkemedelsutveckling, anser han. Till exempel öka upplösningshastigheten för småmolekylära läkemedel.
– Om partiklarna är små och hinner lösa upp sig mer under passagen i tunntarmen blir upptaget bättre, säger han.
I ett samarbete med amerikanska Moderna Therapeutics arbetar Astrazeneca i stället med nanopartiklar innehållande modifierat mRNA. När mRNA-molekylerna förs in i cellen börjar den tillverka de terapeutiska proteiner mRNAt kodar för. En tillämpning handlar om att laga skador i hjärtat efter en hjärtinfarkt, vilket nu testas i djurstudier.
– Jag vänder mig lite emot hypen som ibland förekommer runt nanoläkemedel. Men om vi lyckas styra de här partiklarna specifikt till det skadade stället i hjärtat skulle betyda mycket för patienterna, vars enda chans i dag är hjärttransplantation, säger Lennart Lindfors.
Förra året startade Astrazeneca ett samarbete med amerikanska Bind Therapeutics. Binds målsökande nanopartiklar laddas med en av AstraZenecas kinasinhibitorer och ska utvecklas till en behandling av cancer. Projektet är i pre-klinisk fas.
Förutom möjligheter väcker nanopartiklar också frågan om hälsorisker. Vad händer till exempel om partiklarna hamnar där de inte ska vara? Att undersöka farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper måste ingå i utvecklingen av nanoläkemedel, konstaterar Maria Kempe, och det omfattar toxiska effekter.
– Men nanostorleken i sig gör inte automatiskt läkemedlet mer riskfyllt än andra, egenskaperna skiljer sig väsentligt åt mellan olika nanomaterial, säger hon.
Idag finns ingen separat regulatorisk process för bedömning av nanoläkemedel, berättar Ulla Wändel Liminga, ämnesområdesansvarig för farmakologi/toxikologi på Läkemedelsverket.
– Eventuella risker fångas upp via toxicitetstestning och kliniska studier som görs för varje läkemedel, säger hon.
Med tanke på allt som skrivs om nanoläkemedel kan antalet färdiga behandlingar kännas tunt. Andreas Nyström tror att forskningen har fokuserat på att skapa häftiga partiklar, och sedan stött på bromsklossar när systemen ska reproduceras och analyseras.
– För traditionella småmolekylära läkemedel har industrin haft längre tid att utarbeta rutiner för hur biverkningar ska analyseras, till exempel. Den mognaden finns inte fullt ut för nano, men är ett område som växer.
– Fältet har definitivt flyttat sig närmare klinik och godkännande, avslutar han.
