Årlig arkivering 2002

Årets regler om förlusttäckning gäller även för nästa år. Om landstingens kostnader för läkemedel blir högre än 12,7 miljarder kronor betalar staten 90 procent av det överskjutande beloppet. Dessutom maximeras den risk landstingen tar till 50 miljoner kronor.
Detta innebär några förändringar jämfört med beslutet från september 1996. Då föreslogs risktaket bli 100 miljoner kronor för 1998 och att landstingen skulle stå för 20 procent av ?förlusten?.
Å andra sidan har ?vinstmöjligheterna? för landstingen försämrats. Enligt det tidigare beslutet skulle landstingen få
60 procent av ett eventuellt överskott. Andelen har nu minskat till 50 procent.
Vinst delas lika
Det nya avtalet omfattar även 1999. En eventuell vinst delas lika precis som för 1998. Samtidigt tar landstingen en större del av risken. Vid ett underskott höjs taket så att landstingen får stå för maximalt 100 miljoner kronor. Landstingens andel av underskottet höjs till 20 procent.
Ytterligare en ändring jämfört med det ett år gamla avtalet är att avräkningen mellan beräknat och verkligt utfall för 1998 har tidigarelagts, från 30 juni 1999 till 31 mars 1999.
Ersättningen till landstingen betalas ut månadsvis från socialstyrelsen.
De ekonomiska mellanhavandena mellan Apoteksbolaget och Riksförsäkringsverket förändras inte. Apoteksbolaget ska även i fortsättningen fakturera Riksförsäkringsverket med två månaders fördröjning under perioden 1998?2000.
Från och med 2001 ska ett nytt permanent ersättningssystem tas i användning med årsvis förhandlingar.
Fördelningen i ersättning till de enskilda landstingen ska ske utifrån förbrukningen av läkemedel. Personnummerregistrering som infördes vid årsskiftet förutsätts ge den information som behövs. 

Losec MUPS står för ?Multi Unit Pellets System? och är, enligt uppgift, den nya tablettformen av Losec som Astra-folket länge har pratat om som efterföljaren som ska rädda Losec. Astras miljardsäljande läkemedel Losec hotas som bekant av att patentet går ut om några år.
I dagsläget är informationen om Losec MUPS dock mycket knapphändig eftersom Astra själva är synnerligen förtegna. Men man bekräftar dock vissa uppgifter.
? MUPS är en nyhet, när det gäller Losec, som kommer att presenteras under oktober eller november, vi är inte riktigt säkra på när ännu, säger John Ahlmark presstalesman för Astra.
Närmare än så vill John Ahlmark dock inte gå när det gäller Losec MUPS, men eftersom nyheter på Losecområdet redan tidigare har aviserats inför hösten så ligger det nära till hands att anta att MUPS är Astras nya framtidsprodukt.
? Vi har ju tidigare sagt att vi ska presentera det vi kallar Losecs efterföljare under hösten. Detta och MUPS kanske har med varandra att göra, men det har jag ingen lust att kommentera, säger han.

Stopp för parallellimport?
Förutom att vara den nya läkemedelsform som ska förlänga den effektiva patenttiden för Losec bör Astra med hjälp av Losec MUPS teoretiskt också kunna sätta ett effektivt stopp för vidare parallellimport av Losec.
Genom att avregistrera den gamla läkemedelsformen av Losec samtidigt som den nya Losec MUPS blir godkänd i Sverige försvinner nämligen all grund för att kunna parallellimportera Losec från t ex Italien eller Spanien. En grundförutsättning är ju att originalläkemedlet Losec är godkänt i Sverige för att det ska vara möjligt att parallellimportera det hit.
Det finns inte heller några juridiska skäl som skulle kunna hindra Astra från att avregistrera sitt gamla Losec under förutsättning att de kan erbjuda en terapeutiskt likvärdig ersättare, enligt Läkemedelsverket. Den terapeutiskt likvärdiga ersättaren som Astra erbjuder blir då naturligtvis Losec MUPS.
Om Astra gör på liknande sätt i alla högprisländer, d v s registrerar in Losec MUPS där och avregistrerar det gamla Losec, medan de samtidigt behåller det gamla Losec i lågprisländerna så har företaget skapat sig en effektiv barriär emot parallellimport i hela Europa, och i förlängningen i hela världen.
Frågan är väl bara om inte EU-kommissionen kommer att ha synpunkter på en dylik manöver här i Europa?
Det bör dock påpekas att än så länge är detta enbart en teoretisk tankemanöver. Tankegångarna att stoppa parallellimporten av Losec med hjälp av Losec MUPS har inte på något sätt bekräftats från Astra. 

Nitrendipin är en kalciumantagonist som i en aktuell studie, SYST-EUR, dramatiskt sägs minska antalet fall av stroke och dödliga hjärtkomplikationer  (Lancet 13 september 1997, sid 757?764). Studien avbröts i förtid av etikskäl eftersom aktiv behandling minskade risken för stroke med 42 procent jämfört med placebo. Läkemedlet finns inte på den svenska eller amerikanska marknaden.
? Å andra sidan finns det två andra kliniska prövningar som visat att risken för stroke och dödliga hjärtkomplikationer vid hypertoni är mycket högre med kalciumantagonister än med ACE-hämmare, säger Curt Furberg.
Curt Furberg är professor vid Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, USA och har länge studerat nyttan av bland annat kalciumantagonister i förhållande till kostnader och risker.
? Det är etiskt tveksamt att man i SYST-EUR jämfört läkemedlet mot placebo och inte mot diuretikabehandling, eftersom denna har en dokumenterad effekt mot stroke och hjärtsvikt vid hypertoni, säger han.
Han påpekar att en stor andel av patienterna är från Bulgarien och andra östeuropeiska länder. Han säger att en studie med samma uppläggning knappast skulle godkännas av etiska kommittéer i USA eller norra Europa.
? Detta medför att studien har lägre kvalitet. Självfallet borde nitrendipin matchats mot diuretika i låg dos. Men då hade slutsatserna kunnat bli annorlunda. I den amerikanska SHEP-studien var den skyddande effekten av diuretika mot hjärtsvikt dubbelt så hög som för nitrendipin i SYST-EUR, säger Curt Furberg.

Stor andel bortfall
Ett annat förhållande som påverkar kvaliteten negativt är den höga andelen bortfall. Antalet patienter som av olika (okända) anledningar ej finns med i analysen är ungefär dubbelt så stort som antalet fall av stroke.
? Bortfallet är uppemot hundra gånger större än i stora studier från USA och norra Europa. För att bedöma kvaliteten borde myndigheter som godkänner läkemedel granska materialet och att studien genomförts enligt riktlinjerna för ?Good Clinical Practice?. En sådan granskning skulle kunna avgöra vilket värde studien har, säger Curt Furberg.
Curt Furberg ställer den aktuella studien som talar för kalciumantagonister mot tre randomiserade studier där kalciumantagonister av samma grupp, dihydropyridiner, är dokumenterat underlägsna andra blodtryckssänkare.
? I MIDAS-studien kopplades isradipin till 70 procent högre risk för hjärt-kärlkomplikationer jämfört med hydroklortiazid. I två andra, ännu ej publicerade, studier av diabetespatienter med hypertoni visade kalciumantagonister mycket högre hjärt-kärlrisker än ACE-hämmare, säger Curt Furberg.
För att fånga upp vissa biverkningar krävs flera års uppföljning. I SYST-EUR är den genomsnittliga tiden två år. Det pågår en livlig debatt om huruvida kalciumantagonister ska misstänkas medföra förhöjd cancerrisk.
? Två år räcker inte. Det behövs åtminstone fyra till fem år för att få svar på den frågan, säger Curt Furberg.
När det gäller kostnaden för kalciumantagonister i förhållande till den medicinska nyttan finns många debattörer som anser att kalciumantagonister skrivs ut för mycket jämfört med billigare läkemedel som diuretika och betablockerare vid hypertoni.
En beräkning som gäller Sverige är att om alla som får behandling mot hypertoni skulle använda gamla beprövade diuretika skulle den årliga kostnaden vara knappt 100 miljoner kronor. Om alla i stället får kalciumantagonister skulle summan bli 3,5 miljarder kronor (den verkliga summan är 1,2 miljarder kronor).
Curt Furberg säger ungefär samma sak:
? Varför ska vi betala 40?60 gånger mer för ett läkemedel med underlägsen effektivitet och obevisad säkerhet vid långtidsbehandling?

?Undvik surrogattänkande?
När det gäller att sänka blodtrycket vid hypertoni är kalciumantagonister väl så effektiva som andra grupper av läkemedel. Men det går inte att fastslå att sänkt blodtryck med automatik leder till sänkt mortalitet i stroke och hjärt-kärlsjukdom.
? Jag kallar det för surrogattänkande. Det finns till exempel läkemedel som minskar antalet extraslag vid en viss slags arytmi, men läkemedlet orsakar ökad dödlighet. Eller ett annat som visserligen ger bättre hemodynamiska data vid hjärtsvikt, men ökar mortaliteten, säger Curt Furberg.
? Man ska inte basera godkännande av läkemedel mot högt blodtryck på surrogattänkande. Vi måste veta om komplikationerna minskar och vi måste känna till långtidseffekterna. Det här handlar ju om en behandling som kanske ska pågå i tiotals år. Att godkänna bara på grund av att ett läkemedel sänker blodtrycket i korttidsstudier på 8?12 veckor är helt felaktigt, säger Curt Furberg.

På den internationella arenan är det samarbete mellan apotekare och läkare som står högst upp på dagordningen. En stor del av de föredrag som hölls på den internationella farmacikongressen FIP -97 i Vancouver, Kanada handlade om samarbetet mellan de två professionerna. Antingen i termer av samarbete som man faktiskt hade, men än oftare i termer av samarbete som man gärna skulle vilja ha.
I Kanada har dock läkare och apotekare manifesterat sitt samarbete mycket konkret. För cirka ett år sedan skrev de två professionerna ihop sig om ett gemensamt dokument ? ett samarbetsavtal som tydligt visar de respektive professionernas ansvarsområden, befogenheter och ömsesidiga respekt för varandra. Det första, och sannolikt enda dokument i sitt slag i världen ? hittills.
Självklart är samarbete den rätta vägen till en läkemedelsterapi för patientens bästa. Resultatet av de båda professionernas respektive teoretiska kompetenser, praktiska yrkesskicklighet och professionella strävanden mot det gemensamma målet ? den optimala läkemedelsterapin ? blir naturligtvis bättre om de utnyttjas i samklang än om de används var för sig.
Med på FIP -97 fanns världsläkarorganisationens ordförande Anders Milton. Detta på grund av att den internationella apotekarorganisationen, Fédération Internationale Pharmaceutique, FIP, och den internationella läkarorganisationen World Medical Association, WMA, har inlett en dialog för att definiera de båda professionernas respektive roller inom hälso- och sjukvården. Anders Milton poängterade att åsikterna om hur dessa roller ska fördelas idag går ganska vitt isär mellan de båda yrkesgrupperna och att det sannolikt kommer att ta ett tag innan en överenskommelse nås.
Om det var de åsiktsskillnaderna som Anders Milton sedan ville demonstrera så lyckades han tämligen väl. Med ett uttalande som ?på några minuter kan ni förstöra två timmars bra patientkontakt med ert informerande? ville han t ex visa på ett område för lokalt samarbete ? en bättre koordinerad information. Han gjorde också mycket tydligt att det aldrig skulle bli tal om att dela någon patientinformation mellan apotekare och läkare.
Den personliga integriteten är naturligtvis en synnerligen reell och viktig fråga som måste tas på allvar. Det är dock tveksamt om samarbetsklimatet mellan professionerna vinner något på uttalanden av typen ?man ska inte ha mer information än man behöver? som en förklaring till varför patienters läkemedelsdata inte skulle kunna vara tillgängliga för apotekare.
I samarbetsavtalet mellan läkare och apotekare från Kanada, som nämndes tidigare, står som en av de allra första strategiska punkterna för att underlätta utvecklandet av ett gott samarbete att läkare och apotekare bör dela på relevant patientinformation för patientens bästa, respekterande etiska riktlinjer för att skydda patienternas integritet.
Detta visar främst två saker. Dels att det är möjligt att dela på relevant patientinformation mellan apotekare och läkare utan att patienternas integritet är i fara och dels att apotekare och läkare kan behandla varandra med ömsesidig respekt som de yrkesmän och yrkeskvinnor de är.
Ett utökat samarbete mellan apotekare och läkare har ett enda legitimt syfte och det är en förbättrad läkemedelsterapi för patienternas bästa. Det är inte bara en önskvärd utveckling ? det är en professionell skyldighet att optimera läkemedelsterapin för patienternas skull.
När Anders Milton, som talesman för en hel världs läkare, genom sina uttalanden tydligt visar att ett sådant samarbete knappast har några förutsättningar i dagsläget måste man ju fråga sig om det beror på att Anders Milton anser att apotekare inte kan bidra i frågor om läkemedelsterapi eller om det beror på att han bevakar sitt eget revir.

48 centra i fyra länder deltog i HANE-studien som jämförde fyra olika blodtryckssänkande läkemedel, ett diuretikum (hydroklorotiazid), en betablockerare (atenolol), en kalciumantagonist (nitrendipin) och en ACE-hämmare (enalapril). Syftet var att jämföra effektiviteten hos de olika medlen och hur väl de tolererades av patienterna.
Studien, som pågick i 48 veckor, var randomiserad och dubbelblind. Totalt 868 patienter (varav något fler män än kvinnor) i åldern 21?70 år och med ett diastoliskt blodtryck i intervallet 95?120 mmHg initialt ingick. Patienter vars tryck sänktes till högst 90 mmHg sades ha svarat på behandlingen.
Efter åtta veckor hade flest patienter i betablockargruppen svarat på behandlingen, 64 procent. Det var signifikant högre än för ACE-hämmaren (50 procent), diuretikumet och kalciumantagonisten (båda 45 procent).
Efter 48 veckor var betablockaren fortfarande signifikant mer effektiv (48 procent) än diuretikumet och kalciumantagonisten (35 respektive 33 procent), men icke signifikant bättre än ACE-hämmaren (43 procent).
Ett enligt författarna överraskande fynd var att enalapril var avsevärt mer effektivt bland kvinnor än män (59 respektive 43 procent). En tendens till högre svarsfrekvens bland kvinnor kunde ses även för hydroklorotiazid.
Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av bieffekter var cirka
50 procent högre för kalciumantagonisten nitrendipin än för de andra medlen. Det var framför allt bland de yngre som avbröt behandling med nitrendipin. De äldre patienterna  tolererade medlet bättre och det var också denna grupp som svarade bäst på behandlingen.
Författarna drar slutsatsen att resultaten inte ger något bevis för att de nya kalciumantagonisterna och ACE-hämmarna har överlägsen effekt eller tolereras i högre utsträckning än de äldre betablockerarna och diuretika. Eftersom de nya i bred omfattning används som förstahandsbehandling behövs mer forskning för att bevisa att de minskar sjuklighet och dödlighet på samma sätt som de äldre medlen.

British Medical Journal 1997;315:154?9

Sjukdom orsakad av ateroskleros förblir ett gissel för det moderna samhället. Trots all kunskap om riskfaktorer ? som rökning, diabetes, hypertoni, blodfetter och vår livsstil ? kan vi inte fullt ut förklara vidden av sjukdomen och inte heller förstå varför aktiva insatser inte minskat incidensen i den utsträckning epidemiologer förutsett. Det skriver The Lancet i en ledare den 9 augusti.
I samma utgåva behandlar två artik-lar hypotesen att kroniska infektioner kan öka koaguleringsförmågan. Om dessutom en infektion förstör eller skadar kärlens endotel finns två riskfaktorer för utveckling av ateroskleros närvarande.
I en översiktsartikel konstaterar John Danesh, Rory Collins & Richard Peto att det gjorts ett stort antal studier av samband mellan hjärt-kärlsjukdom och infektioner orsakade av bakterier eller virus. I artikeln skärskådas samband med infektioner orsakade av Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae och cytomegalvirus.
Författarna konstaterar att ingen av minst 20 studier av Helicobacter pylori, varken enskilt eller sammanlagda, ger några övertygande bevis för ett samband, positivt eller negativt, mellan en infektion med bakterien och hjärt-kärlsjukdom. De två artiklarna i British Medical Journal som hänvisas nedan ger heller inget belägg för ett samband mellan en H. pylori-infektion och hjärt-kärlbesvär.
Flera studier tyder på att cytomegalvirus kan leda till hjärt-kärlsjukdom. Men studierna har varit små och forskarna har inte korrigerat för andra störande faktorer.
Ett tydligare samband kan ses mellan förekomst av Chlamydia pneumoniae och aterosklerotisk sjukdom. Även om bakterien finns närvarande är det inte helt säkert belagt att den orsakar skada. Det finns en hypotes om att bakterien kan vara en ?oskyldig åskådare? i inflammerad vävnad. Man har hittat den i flera andra vävnader utanför luftvägarna. Å andra sidan kan Chlamydia-bakterien orsaka en lokal skada i kranskärlen och leda till ett autoimmunt inflammatoriskt svar.
Sammanfattningsvis säger författarna att det behövs större studier för att klarlägga eventuella samband mellan infektioner och aterosklerotisk hjärtsjukdom.
I en argentinsk dubbelblind, randomiserad, prospektiv placebokontrollerad pilotstudie studerades 202 patienter med instabil angina eller icke-Q-vågshjärtinfarkt. En utgångspunkt var att det finns tecken på ett samband mellan konstaterad infektion av Chlamydia pneumoniae och kranskärlssjukdom.
Hälften fick 150 mg av makroliden roxitromycin (Surlid) oralt två gånger per dag eller placebo. Behandlingen pågick i 30 dagar och patienterna följdes upp i sex månader.
Primärt studerades antalet fall av ischemisk hjärtdöd, hjärtinfarkt och svår återkommande ischemi. I placebogruppen inträffade två fall av ischemisk hjärtdöd, två fall i hjärtinfarkt och fem fall av svår återkommande ischemi. I antibiotikagruppen inträffade endast ett fall av svår ischemi och ingen hjärtdöd eller infarkt.
Författarna anser att resultaten stöder hypotesen att immunologiska och mikrobiella faktorer kan spela en roll för patogenesen vid ateroskleros och celltillväxt in i den skadade kärlväggen.
De anger att det finns åtminstone två tänkbara förklaringar till deras fynd. Den ena är att roxitromycin tack vare sin effekt mot Chlamydia pneumoniae undertrycker en reaktivering av en kronisk infektion i aterosklerotiska plack. Den andra kan vara att roxitromycin har en antiinflammatorisk effekt så att inflammationen i placken hålls stabil.
The Lancet 1997;350:378?9, 404?7, 430?6
British Medical Journal 1997;314:1317?8,1318?9 n

Bristol-Myers Squibb försöker stoppa holländska Yew Tree Pharmaceuticals från att sälja generiskt paklitaxel i Holland genom att stämma dem för patentintrång. Eftersom det inte finns något patent på själva substansen använder sig Bristol-Myers Squibb av ett nytt europeiskt patent från den 15 maj i år som de fått på själva infusionsprocessen, den s k tre-timmarsinfusionen av Taxol. Ett patent som alltså började gälla en och en halv månad efter att Yewtaxan godkändes. Yew Tree Pharmaceuticals har kontrat med att hävda att Bristol-Myers Squibbs patent inte är giltigt och kräver att patentet ska ogiltigförklaras av den Europeiska patentmyndigheten.
Fram till frågan om Yew Tree Pharmaceuticals har gjort sig skyldiga till patentintrång eller inte ska avgöras i november i år krävde Bristol-Myers Squibb i en domstol i Haag att Yewtaxan skulle beläggas med marknadsföringsförbud. Men eftersom den holländska rätten inte ansåg att en förbättrad dosering är patenterbar dömde de till Yew Tree Pharmaceuticals fördel som därför kan fortsätta att sälja sitt Yewtaxan i Holland.
Bristol-Myers Squibb har överklagat beslutet.

?BMS försöker försena oss?
På Yew Tree Pharmaceuticals menar man att hela processen är löjlig.
? Självklart kan man inte patentera en infusionsprocess, om inte annat så av det enkla skälet att det skulle begränsa läkarnas fria förskrivningsrätt, säger Peter Ortner, VD för Yew Tree Pharmaceuticals och tidigare anställd på Bristol-Myers Squibb. Varje gång en läkare skulle ordinera en tre-timmars infusion av Taxol skulle han ju göra sig skyldig till ett patentintrång.
? Bristol-Myers Squibb är inte ute för att vinna, de är enbart ute för att försena oss så mycket som möjligt, säger han. Taxol säljer för motsvarande en miljon dollar varje dag i Europa så varje dag de kan fördröja oss är värt mycket pengar för dem.
En granskning av Bristol-Myers Squibbs patent och dess giltighet kommer att påbörjas i september vid den Europeiska patentmyndigheten som ett resultat av Yew Tree Pharmaceuticals ifrågasättande av patentet.
Rättegången som ska behandla Bristol-Myers Squibbs stämning av Yew Tree Pharmaceuticals för patentintrång kommer att påbörjas i november ? om patentet finns kvar vill säga.

?Felaktigt godkänd?
Detta var andra gången som det amerikanska företaget har försökt stoppa generiskt paklitaxel i Holland. Tidigare i år protesterade Bristol-Myers Squibb hos de holländska läkemedelsverket mot att de över huvud taget hade godkänt Yew Tree Pharmaceuticals generiska paklitaxel. Bristol-Myers Squibb menade att det inte var tillåtet för Yew Tree Pharmaceuticals att hänvisa till publicerade data så som man hade gjort och att de holländska myndigheterna måste ha använt Taxol-data som referens för att över huvud taget kunnat godkänna Yewtaxan.
Det holländska läkemedelsverket förnekade att man begått något fel och Bristol-Myers Squibb har därför överklagat även detta till en holländsk domstol.
Och Bristol-Myers Squibb tänker bemöta generiska konkurrenter lika hårt överallt.
? Ja, vi kommer att stämma generikatillverkare i alla länder där vi anser det lämpligt, säger företagets informationschef i USA Jane Kramer till Läkemedelsvärlden.

I början av sextiotalet fann forskare ? sponsrade av det amerikanska, offentligt finansierade, ?National Cancer Institute?, NCI ? att extrakt av barken från en viss sorts idegran, Taxus brevifolia, hade celldödande egenskaper på tumörceller. 1971 lyckades samma forskare isolera den aktiva substansen paklitaxel ur extraktet. Utvecklingen av cancerläkemedlet stoppades dock under nästan ett decennium dels på grund av att paklitaxel inte lyckades visa några effektmässiga fördelar jämfört med andra substanser under utveckling och dels på grund av att substansen är mycket svårlöslig i vatten.
Det var först 1979 när några forskare vid Albert Einstein College of Medicine kunde visa paklitaxels unika mekanism som intresset för substansen vaknade till liv igen. Efter en del problem med hur substansen skulle administreras eftersom den var så olöslig i vatten och en direkt brist på substans som fortfarande utvanns ur barken på idegranen påbörjades kliniska försök. Några viktiga fas-II studier i slutet av 80-talet och början av 90-talet visade en 30-procentig behandlingsfrekvens på svårbehandlad äggstockscancer. En cancerform för vilken det inte fanns någon effektiv behandling.
På samma sätt kunde forskare 1991 visa en 56-procentig behandlingsfrekvens på metastaserande bröstcancer. Också här innebar forskningsresultaten ett terapeutiskt genombrott eftersom det var synnerligen ont om behandlingsrespons för denna patientgrupp.

BMS kom in 1991
Fram till 1991 hade läkemedelsföretaget Bristol-Myers Squibb över huvud taget inte haft med paklitaxel att göra. Substansen hade upptäckts, identifierats, studerats prekliniskt och kliniskt och frågan om formulering och administreringsväg hade lösts helt och hållet tack vare offentligt finansierade amerikanska forskningsinsatser.
Den 23 januari 1991 tecknade National Cancer Institute och Bristol-Myers Squibb ett avtal ? ett s k Collaborative Research and Develoment Agreement (CRADA) ? vilket innebar att Bristol-Myers Squibb från och med då övertog tillverkning och marknadsföring av läkemedlet.
Villkoren i avtalet innebar att Bristol-Myers Squibb förband sig att inom fyra år lämna in en ansökan om försäljningstillstånd för Taxol på indikationen svårbehandlad äggstockscancer till det amerikanska läkemedelsverket, FDA, och för att göra detta krävdes att vissa kompletterande prekliniska data togs fram av Bristol-Myers Squibb. Man förband sig också att skänka 1 kilo Taxol till NCI:s program för behandling av fattiga patienter, att ta fram alternativa källor till substansen samt att ta fram nya indikationer för Taxol.
För den exklusiva försäljningsrätten till läkemedlet Taxol betalade Bristol-Myers Squibb ingenting och inga royalties utgick heller till den amerikanska staten.
Den 22 juli 1992 lämnade Bristol-Myers Squibb in sin ansökan till det amerikanska läkemedelsverket, FDA, och den 29 december samma år godkändes Taxol på indikationen svårbehandlad äggstockscancer. Ganska prick ett halvår senare, den 18 juni 1993, godkändes Taxol i Sverige på samma indikation.
Den 12 april 1994 godkände FDA i USA indikationen metastaserande, svårbehandlad bröstcancer och den 5 augusti 1997 den nya indikationen Kaposis sarkom.
I Sverige kom indikationen metastaserande, svårbehandlad bröstcancer den 1 februari 1995 och behandlingen av Kaposis sarkom med Taxol är ännu inte godkänd i Sverige.
 

Det har aldrig funnits något patent på substansen paklitaxel någonstans i världen eftersom den är framtagen av den amerikanska staten. Rent principiellt har det därför varit möjligt att tillverka och sälja generiskt paklitaxel hela tiden. Det som har hindrat konkurrenter till Taxol hittills har istället varit de olika läkemedelsmyndigheternas olika regleringar som ger Bristol-Myers Squibb exklusiv rätt till Taxols data.
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, har en regel som säger att en generikatillverkare inte får hänvisa till originalproduktens dokumentation förrän fem år efter godkännandet av originalprodukten. Något som i Taxols fall innebär att det, i USA, är fritt fram att ansöka om försäljningstillstånd hos FDA för generiskt paklitaxel efter den 29 december i år.
I Sverige ? och i de flesta övriga länder i Europa ? har vi samma regel men med den skillnaden att tiden till att originalproduktens dokumentation får åberopas är dubbelt så lång ? tio år. Det innebär att tidigast år 2003 kan generiskt paklitaxel godkännas i Sverige med Taxols dokumentation som underlag.
Men ett generiskt paklitaxel kommer ändå sannolikt att lanseras i Sverige redan under nästa år. Det är  läkemedelsföretaget Nycomed som har allvarliga planer på att registrera ett generikum till Taxol här.
  ? Ja, vi har för avsikt att ansöka om försäljningstillstånd för en generisk paklitaxelprodukt här i Sverige, säger Ola Levin, direktör för division Pharma på Nycomed i Sverige.
  På Nycomed räknar man med att ha produkten Yewtaxan på den svenska marknaden under 1998. Något pris är ännu inte satt och Ola Levin vill inte avslöja för mycket om Nycomeds prisstrategi, men att Yewtaxan kommer att bli billigare än både Taxol och, den förra året godkända, paklitaxel-analogen Taxotere är helt klart.
? Kommer man som tredje-produkt på en marknad måste man ha en prisfördel, säger Ola Levin.

Har gjort egen forskning
Eftersom man inte får använda Bristol-Myers Squibbs/NCI:s dokumentation för godkännandet av Taxol har Nycomed fått lov att göra egna toxikologiska, farmakologiska, farmacevtiska studier och dessutom vissa kliniska studier av sitt Yewtaxan, d v s upprepa en hel del av de studier som NCI och Bristol-Myers Squibb redan har utfört tidigare.
? Vi har tvingats göra viss egen klinik på vårt preparat, men vi kan också hänvisa till redan publicerade effektivitets- och säkerhets-studier av Taxol i vår file, säger Ola Levin.
Och eftersom paklitaxel var en NCI-substans fram till 1991 finns det ganska mycket publicerat om substansen. Men inte desto mindre infinner sig den intressanta situationen att Nycomed har utfört minst lika mycket forskning på sin produkt som originaltillverkaren Bristol-Myers Squibb hade gjort vid godkännandet av Taxol 1992. Något som får betraktas som en mycket ovanlig situation i läkemedelsvärlden.

På gång i hela Europa
Nycomed har utvecklat sitt generiska paklitaxel tillsammans med den holländska läkemedelsgrossisten OPG-gruppen i det gemensamt ägda företaget Yew Tree Pharmaceuticals som startades enbart för att skapa ett generiskt paklitaxel. I april
i år godkändes Yewtaxan i Holland på indikationerna avancerad bröst- och äggstockscancer och det är med det godkännandet i ryggen som Nycomed tänker att ansöka om ett så kallat ömsesidigt erkännande i Sverige under hösten. När ansökan väl är inne ska det ta maximalt 90 dagar tills Läkemedelsverket meddelar sitt beslut.
I Holland ligger det officiella priset på Yewtaxan cirka 10 procent lägre än priset på Taxol, men Yew Tree Pharmaceuticals VD Peter Ortner säger sig vara öppen för att diskutera individuella lösningar med enskilda sjukhus eftersom produkten är förhållandevis dyr och det finns ett stort behov bland patienterna. Han menar därför att med tiden kommer den verkliga prisskillnaden att bli större.
? Jag förväntar mig ett prisras i alla europeiska länder där vi går in, inklusive Sverige, med minst 20 procent, säger han.
Den PR-medvetne Peter Ortner är också noga med att poängtera att det inte  bara är av kommersiella skäl som Yew Tree Pharmaceuticals tagit fram sitt paklitaxel utan också för att göra substansen mer tillgänglig och billigare till gagn för Europas cancerpatienter.
Yew Tree Pharmaceuticals tillverkar det mesta av sitt paklitaxel själva, men de köper också in bulksubstans ifrån den amerikanska firman Hauser som tidigare tillverkade substansen åt Bristol-Myers Squibb.

Stort intresse i Nordamerika
I USA har även de två företagen Ivax och NaPro Bio Therapeutics lämnat in en gemensam ansökan om godkännande för ett eget paklitaxel på indikationen Kaposis sarkom. Produkten kommer, om den godkänns, att säljas under namnet Paxene. Precis som Yew Tree Pharmaceuticals har de amerikanska företagen tvingats göra egna studier för att kunna få produkten godkänd i USA. Ivax och NaPro Bio Therapeutics har förutom Kaposis sarkom även gjort kliniska studier på avancerad bröst- och äggstockscancer vilka kan komma att ligga till grund för framtida ansökningar.
Ivax forskningschef, Dr Sam Broder ? som tidigare var chef för National Cancer Institute när de tog fram paklitaxel ? säger att Ivax planerar att försöka få Paxene godkänt även i andra länder, även i Europa.
I början av juli i år godkändes dessutom Immunex generiska paklitaxel-produkt av de kanadensiska läkemedelsverket på indikationerna avancerad bröst- och äggstockscancer. Enligt vice VD Michael Kleinberg siktar Immunex också in sig på den amerikanska marknaden för att ?cancerpatienter i USA ska få samma möjlighet till ett kostnadseffektivt alternativ?. En annan anledning kan vara att USA-marknaden är mer än halva världsmarknaden.
Generiskt Taxol finns även godkänt i Sydafrika och Argentina.

Förhållandet mellan ett läkemedelsföretags forskningskostnader, tillverkningskostnader och läkemedlets pris är ingenting som man tar någon hänsyn till vid prisförhandlingar här i Sverige.
? Nej, företagens interna kostnader bryr vi oss inte om, det är deras ensak, säger Staffan Sjölin chefsapotekare på Riksförsäkringsverket, RFV, som prisförhandlar läkemedel i Sverige. Vi lägger oss inte heller i vilka vinster eller förluster företagen gör. Priset är istället ett resultat av hur läkemedlet värderas på marknaden.
Idag tittar dock RFV på priset i läkemedlets ?hemland? och använder sig av en princip som säger att ett läkemedel inte ska vara dyrare i Sverige än i sitt hemland, men det gjorde man inte 1993 när Taxol prisförhandlades.
? Vi gjorde ingen koll på de amerikanska priserna i det läget, säger Staffan Sjölin. Det berodde främst på att de amerikanska priserna då ofta låg skyhögt över de europeiska så det fanns ingen anledning att jämföra med USA.
Men så var det dock inte när det gällde Taxol. Grossist-priset i USA hade, på grund av en närmast skenande dollarkurs (dollarn låg under sju kronor i december 1992 och över åtta kronor i september 1993), stigit från 33,50 kronor per milligram vid introduktionen i USA i december 1992 till drygt 39 kronor per milligram i september 1993 ? vid den svenska introduktionen. Men utan att kontrollera det amerikanska priset satte RFV droghandelns inköpspris, DIP, (motsvarande grossistpriset i USA, d v s den summa pengar som Bristol-Myers Squibb får) på Taxol i Sverige till 42,40 kronor per milligram. En prisskillnad på drygt tre kronor per milligram, vilket innebar att det svenska priset hamnade drygt nio procent över det redan höga amerikanska priset.

?Det var brådis??
Det högre svenska priset på Taxol beror dock, enligt Staffan Sjölin, på flera saker än bara detta. När Taxol godkändes av Läkemedelsverket i mitten av juni 1993 så drogs automatiskt alla licenser in samtidigt som läkemedlet inte kunde börja säljas utan att ha ett förhandlat pris. Cancerpatienter som tidigare fått Taxol på licens kunde alltså inte få sitt cancerläkemedel så länge RFV inte hade fastställt priset vilket satte press på prisförhandlarna på RFV.
? Plötsligt, mitt i sommaren, kom Bristol-Myers Squibb med sin ansökan om ett pris, säger Staffan Sjölin. Och det var brådis så det var inte så mycket att resonera om utan vi tog det där priset bara.
? Bristol-Myers Squibb hade också ett bra förhandlingsläge i övrigt. Det fanns t ex ingen bra behandling för metastaserande ovarialcancer då. Detta är de olyckliga omständigheterna till varför priset blev som det blev. Man gör tabbar och misstag ibland, säger Staffan Sjölin.
Ett misstag som ökade den svenska läkemedelsnotan förra året med cirka 2,6 miljoner kronor, och som hittills har kostat minst 7,5 miljoner i onödan från 1993 då Taxol godkändes.

Sverige inte ensamt
Men Sverige är inte det enda land som betalar mer än amerikanarna för Taxol. En genomgång av de ? för Apoteksbolaget ? tillgängliga priserna för droghandeln (DIP) på Taxol i Europa visar att samtliga europeiska länder betalar Bristol-Myers Squibb mer än vad amerikanarna gör. Vissa mer än andra, i Finland betalar man t ex cirka 30 procent mer för sin Taxol än man gör i USA, medan det svenska priset alltså ligger drygt nio procent över det amerikanska.
Detta skulle naturligtvis kunna bero på att Taxol faktiskt har fått ett ?rimligt pris? i USA på grund av att de amerikanska skattebetalarna redan har varit med och finansierat framtagandet av Taxol. Å andra sidan finns det som tidigare visats en del underligheter i den amerikanska prisförhandlingen som tyder på att allt inte gått rätt till. Dessutom använde Bristol-Myers Squibb, inför prisförhandlingen i USA, argumentet att man på grund av att man skänker bort en viss del av sitt Taxol, dels till NCI och dels i ett eget hjälpprogram, samt att man har en del rabatter egentligen bara får in 70 procent av det utsatta grossist-priset. Det innebär alltså att Bristol-Myers Squibb på grund av olika åtaganden i USA i snitt nöjer sig med att få drygt 815 kronor per 30 mg injektionsflaska och att det listpris på drygt 1 165 kronor alltså inte är det man ska jämföra med.
Om 815 kronor per injektionsflaska är att betrakta som ett rimligt pris i USA är det rimligt att ifrågasätta om inte Sveriges 1 273 kronor (56 procent över) eller Finlands 1 513 kronor (85 procent över) är att betrakta som orimliga priser. n

Bristol-Myers Squibbs preparat Taxol (paklitaxel) är världens mest sålda cancerläkemedel med en total världsförsäljning förra året på cirka 6,3 miljarder kronor (813 miljoner US $). Försäljningen det första halvåret i år stannade på drygt 3,5 miljarder (444 miljoner US $) och marknadsanalytiker i USA förutspår att Taxol under 1997 kommer att kliva upp i läkemedlens absoluta toppdivision och bli en s k ?billion dollar product?. Taxol är Bristol-Myers Squibbs näst största produkt, efter Pravachol, och svarar för cirka 5 procent av företagets totala omsättning. Över 60 procent av världsförbrukningen av Taxol sker i USA medan vi i Sverige endast står för en knapp procent av världens totala förbrukning.
1996 sålde Bristol-Myers Squibb Taxol i Sverige för 34 miljoner kronor mätt i apotekens inköpspriser, AIP. Detta är naturligtvis inte speciellt mycket om man jämför med de riktigt stora som t ex Losec som sålde för cirka 850 miljoner kronor AIP under förra året.
Inte desto mindre står Taxol för cirka 20 procent av den totala cytostatikanotan i Sverige och preparatet är en av de större utgiftsposterna när det gäller läkemedel som används på vissa av landets sjukhus. T ex toppade Taxol Karolinska Sjukhusets lista över kostsamma läkemedel 1995 då man använde Taxol för drygt tre miljoner kronor mätt i apotekens utförsäljningspriser, AUP.

Dyrare behandling
Och kostnaderna för Taxol-behandling kommer sannolikt bara att öka. En europeisk studie har nyligen bekräftat de amerikanska resultat som presenterades i början av 1996 om en förlängd medianöverlevnad från två till tre år om man använder en kombination av cisplatin och paklitaxel som förstahandsbehandling vid avancerad äggstockscancer istället för dagens standardbehandling med cisplatin och cyklofosfamid. Detta innebär att kombinationen med paklitaxel nu kan sägas vara vetenskapligt säkerställd som förstahandsbehandlingen vid avancerad äggstockscancer. Men den nya kombinationsbehandlingen är dyr ? den kostar cirka fyra gånger så mycket som den tidigare behandlingen.
Denna stora prisskillnad är orsaken till det öppna brev från landets gyn-onkologer som i mitten av juni i år skickades till Sveriges samtliga landsting med krav på att få extrapengar för att kunna använda den nya behandlingskombinationen mot avancerad äggstockscancer.
? Vi vill naturligtvis använda den bästa behandlingen, men för att klara detta behöver vi tilläggsanslag, sa gyn-onkologen Thomas Högberg vid universitetssjukhuset i Lund i Dagens Nyheter den 14 juni. Om vi skulle använda klinikens pengar till detta skulle vi spränga budgeten och bli tvingade att sluta med all annan medicinering.
Under våren 1997 har preliminära data också visat att kombinationen paklitaxel och doxorubicin är den effektivaste behandlingen för metastaserande bröstcancer. Om dessa resultat kan bekräftas kommer detta otvivelaktigt också att öka användningen av paklitaxel framöver.

Framtaget med skattepengar
Så här långt kan väl det hela betraktas som normalt. Bristol-Myers Squibb förser världen med en ny och effektivare läkemedelssubstans för behandling av ett par svårbehandlade cancerformer och de tar samtidigt ut ett högre pris än vad de tidigare behandlingarna kostade. Detta är knappast vare sig speciellt nytt eller speciellt uppseendeväckande utan bara det sätt på vilket läkemedelsmarknaden fungerar.
En nyare och bättre behandling har kostat mer att forska fram än den gamla behandlingen är det vanligaste argumentet. Läkemedelsföretaget måste därför få igen sina forskningskostnader genom att ta ut ett högre pris. Men det resonemanget går inte att föra när det gäller Taxol.
Taxol skiljer sig nämligen från de flesta andra läkemedel på det sättet att det inte är framtaget av det företag som säljer det. Substansen paklitaxel, dess mekanism, de flesta prekliniska och kliniska data fram till godkännandet samt läkemedelsformuleringen och administreringsvägen har tagits fram sedan början av 1960-talet med hjälp av amerikanska offentliga medel i olika forskningsprojekt sponsrade av det statliga ?National Cancer Institute?, NCI. Bristol-Myers Squibb kom in i bilden så sent som 1991 då de fick ta över läkemedlet för att se till att få det godkänt och sedan marknadsföra det i hela världen. Det avtal som Bristol-Myers Squibb slöt med NCI 1991 innebar att läkemedelsföretaget fick ensamrätt till alla NCI:s tidigare, dåvarande och framtida forskningsresultat kring Taxol. Enligt avtalet behövde Bristol-Myers Squibb inte betala några pengar till NCI eller till den amerikanska staten för att få ta över paklitaxel, de behövde inte heller betala några royalties på den framtida försäljningen av Taxol. I stället avtalade man om att Bristol-Myers Squibb skulle förse NCI med Taxol för framtida kliniska studier. Studier vars resultat Bristol-Myers Squibb alltså hade rätten att använda.
De övriga ?åtaganden? som avtalet innebar för Bristol-Myers Squibb var att de skulle ansöka om ett godkännande för Taxol i USA, säkra och öka tillverkningen av substansen och därefter utveckla produkten vidare genom att söka efter nya indikationer och ?kommersialisera? produkten.
Dessutom avtalade parterna i en klausul att Taxol skulle få ett ?rimligt pris? på den amerikanska marknaden. Hur detta rimliga pris skulle fastställas var dock mycket otydligt i avtalet.

Märklig prisförhandling
Ralph Nader och James Love, vid konsumentorganisationen ?the Center for Study of Responsive Law?, CSRL, i Washington, USA, har granskat Taxol-fallet ingående och de är mycket förvånade över hur prisförhandlingen mellan Bristol-Myers Squibb och den amerikanska staten ? i form av NCI ? sedan gick till.
Trots att det var de amerikanska skattebetalarna som betalat för forskningen som lett fram till Taxol och trots att Bristol-Myers Squibbs enda insatser för att få Taxol som ett godkänt läkemedel var att genomföra en del kompletterande prekliniska och kliniska studier samt hantera pappersarbetet med FDA ansåg NCI att priset som Bristol-Myers Squibb skulle få för Taxol skulle ligga i nivå med alla andra cancerläkemedel på marknaden. NCI försåg därför Bristol-Myers Squibb med en lista på 15 läkemedel och deras genomsnittliga kostnad per månad och uppmanade Bristol-Myers Squibb att lägga priset på Taxol så att en månads behandling låg kring mediankostnaden av dessa läkemedels månadskostnad.
Bland de frågor som Ralph Nader och James Love ställer kring denna s k prisförhandling är vilken logik som låg bakom urvalet av de 15 läkemedlen. 14 av dem var förvisso cancerläkemedel, men den 15:e var humant tillväxthormon som drar upp medianpriset avsevärt. Skulle ett billigare läkemedel valts istället för tillväxthormon hade medianpriset sjunkit med drygt 40 procent. Och varför använde sig NCI av behandlingskostnaden per månad när den betydligt relevantare kostnaden för en hel behandling fanns tillgänglig?
Resultatet blev hur som helst ett amerikanskt grossist-pris i december 1992 på 4,87 dollar per milligram, motsvarande cirka 33,50 i svenska kronor i dåvarande dollarkurs. Priset är fortfarande detsamma i USA, men på grund av en högre dollarkurs motsvarar det idag ett inköpspris på cirka 39 svenska kronor per milligram.

Låga produktionskostnader
Detta pris kan sättas i relation till tillverkningskostnaden av substansen paklitaxel som 1989 ? när NCI tillverkade paklitaxel för sin forskning ? var 0,60 dollar per milligram, motsvarande 4,75 kronor. En kostnad som Bristol-Myers Squibb sedan pressade ner ordentligt när de övergick till att tillverka i stor skala. Under åren 1992-1994 producerade Bristol-Myers Squibbs amerikanska kontraktstillverkare Hauser paklitaxel för 0,25 dollar milligrammet, motsvarande 2 kronor per milligram. Uppgiften kommer ifrån ett dokument från företaget Hauser som visar att de, under åren 1992-1994, var kontrakterade att tillverka cirka 400 kilo paklitaxel åt Bristol-Myers Squibb för en sammanlagd kostnad av cirka 100 miljoner dollar.
Hausers VD, Dean Stull, har senare uppskattat den fortsatta kostnaden för Bristol-Myers Squibb att processa bulkpaklitaxel till färdiga injektionsflaskor till cirka 0,15 dollar per milligram, motsvarande 1,20 svenska kronor. Det skulle innebära en total produktionskostnad av 3,20 kronor per milligram Taxol under åren 1992-1994.
Idag utvinns dessutom inte substansen paklitaxel längre ur idegranens bark som den gjorde 1992-1994 utan Bristol-Myers Squibb tillverkar cancersubstansen halvsyntetiskt ifrån barren av idegranen istället vilket, enligt James Love vid konsumentorganisationen ?the Center for Study of Responsive Law? ytterligare har pressat ner tillverkningskostnaden fram till en färdig injektionsflaska till, uppskattningsvis drygt 2 svenska kronor per milligram. D v s en total tillverkningskostnad på mellan 60 och 70 kronor för en färdig injektionsflaska som innehåller 30 milligram.
På Bristol-Myers Squibb tillbakavisar man dock alla uppgifter som gäller deras egna produktionskostnader. Enligt Bristol-Myers Squibbs informationschef i USA, Jane Kramer, är uppgiften om att kostnaden var så låg som 0,25 dollar per milligram 1992-1994 helt felaktig. Den var ?signifikant högre?, menar hon. Enligt henne kan man inte heller utgå ifrån att Bristol-Myers Squibb lyckades pressa ned tillverkningskostnaden jämfört med NCI:s forskningstillverkning 1989 när Bristol-Myers Squibb startade tillverkning i stor skala. Hon kan inte ens gå med på att det är rimligt att anta att produktionskostnaden sjönk när Bristol-Myers Squibb övergick till att producera paklitaxel halvsyntetiskt och inte längre behövde använda barken för att utvinna substansen.
Bristol-Myers Squibb har även givits möjligheten att bestrida de uppgivna produktionskostnaderna, men inte kunnat eller inte velat göra det.

Tunna argument
På Bristol-Myers Squibb motiverar man i stället sitt höga pris med att de snabbt har fått substansen godkänd, att de har lyckats ta fram mycket substans, att de har gjort mer än 500 kliniska studier och att de bara har fem år som de kan vara ensamma på marknaden.
Att Bristol-Myers Squibb snabbt fick sin nya substans godkänd och att de lyckades ta fram en stor mängd paklitaxel kan ju knappast motivera ett högre pris eftersom det är själva grunden för att kunna få ut produkten på marknaden med någon framgång.
Kliniska studier är förvisso kostsamma och har man gjort över 500 stycken så kostar det naturligtvis pengar. Problemet är bara att i princip samtliga av dessa kliniska studier (över 97 procent!) har påbörjats och avslutats efter att Taxol godkändes i USA i december 1992 och priset förhandlades. Det innebär att man lika gärna kan vända på resonemanget och säga att Bristol-Myers Squibb har kunnat genomföra över 500 kliniska studier av Taxol tack vare att de fått så bra betalt.
Och under de fem år av exklusivitet på den amerikanska marknaden (se vidare andra artiklar i detta block) har Bristol-Myers Squibb ändå kunnat sälja Taxol för ett antal miljarder dollar och det är väl inte för inte som värdet på Bristol-Myers Squibb-aktien stiger som en raket på New York-börsen och har fördubblat sitt värde under den senaste tolvmånaders-perioden.

Är det etiskt riktigt?
Vad vi har är alltså ett lovande cancerläkemedel som av oklara skäl har prissatts så högt och med en sådan marginal att den direkta produktionskostnaden endast är drygt 6 procent av Bristol-Myers Squibbs försäljningspris trots att de övriga kostnader som företaget har haft för att ta fram läkemedlet är betydligt mindre än vad som är brukligt när det gäller nya läkemedel. Det innebär också att av de 6,3 miljarder svenska kronor som Taxol såldes för under förra året har så mycket som 5,9 miljarder gått till annat än att producera läkemedlet. Alltihop är naturligtvis inte ren vinst för företaget utan det har även gått till marknadsföring, administration, forskning på andra områden samt vidare forskning på Taxol ? något som visat att läkemedlet är mer än enbart ett lovande cancerläkemedel så som det såg ut 1992. Det är nu sannolikt i början av en position som förstahandspreparat vid både äggstockscancer och bröstcancer världen över. Något som naturligtvis ytterligare kommer att öka försäljningen av Taxol och därmed Bristol-Myers Squibbs vinster av produkten.
Den viktigaste frågan i hela detta resonemang är om det är moraliskt, etiskt riktigt att ett läkemedelsföretag som får en läkemedelssubstans mer eller mindre till skänks som dessutom, i princip, är klart för registrering ska få ta ut priser som ligger närmare 20 gånger över produktionskostnaderna. Priser som är så höga att de kan leda till att patienter blir utan läkemedel av ekonomiska skäl ? och allt detta inom ett sjukdomsområde som cancer.
Ekonomiska överväganden kring läkemedel kommer att bli allt vanligare här i Sverige i och med läkemedelsreformen som lägger över läkemedelskostnaden på landstingen. Övriga länder i västvärlden är, i princip, i samma situation som Sverige och har börjat ta krafttag för att bromsa sina stigande läkemedelskostnader. Om nu Taxol kliver upp och blir ett förstahandsalternativ vid avancerad bröst- och äggstockscancer och samtidigt kostar fyra gånger så mycket som de tidigare behandlingarna så ökar naturligtvis risken att kvinnor ? drabbade av dessa cancerformer ? inte får optimal terapi av kortsiktiga ekonomiska överväganden.
Och det är knappast moraliskt och etiskt riktigt. 

Det har kommit fem nya epilepsiläkemedel sedan 1990. Några har farmakokinetiska fördelar jämfört med äldre medel och andra har färre biverkningar. En del tidigare terapiresistenta patienter får också en förbättrad anfallskontroll när ett nytt läkemedel läggs till ett äldre farmaka. De nya läkemedlen är vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, topiramat och felbamat. Ytterligare några medel befinner sig i sen fas av kliniska prövningar.
? Det är en radikalt annorlunda situation nu än det var för 5 år sedan genom att vi har fått flera nya läkemedel, säger Torbjörn Tomson. Epilepsi är ett område som länge dominerats av äldre farmaka. De nya läkemedlen har en given plats i behandlingen av patienter med terapiresistent epilepsi. Men de nya läkemedlen har kanske misslyckats med att bli så mycket bättre som man hade väntat och liksom deras föregångare fortsätter biverkningar att vara ett problem.

Förväntningar på nya medel
De nya epilepsiläkemedlen är utprovade i kliniska prövningar på patienter som trots optimal behandling tidigare inte har fått en acceptabel anfallskontroll. I den populationen får en viss andel ? mellan 10 och 50 procent av patienterna ? en halvering av anfallen genom tillägg av ett nytt medel. 50 procent är det mått man brukar ha i kliniska studier på god effekt.
? Men jag tror att patienterna har större förväntningar än att få anfallen reducerade med hälften, säger Torbjörn Tomson. Det patienten önskar är framför allt att bli anfallsfri och det är väldigt få patienter som blir det genom tillägg av nya antiepileptika hos de som tidigare varit terapiresistenta.

Inga jämförande studier
Det finns ännu inga publicerade studier som jämför de nya läkemedlen med varandra.
? Det är svårt att göra studier eftersom epilepsi är en så heterogen sjukdom, säger Torbjörn Tomson. Det är också svårt att pröva nya medel som monoterapi eftersom de som har nydebuterad epilepsi som regel svarar bra på ett etablerat antiepileptikum.
Av de nya läkemedlen har lamotrigin godkänts på indikationen monoterapi.  Sådana studier pågår även för en del av de andra preparaten.

Långtidseffekter
När det gäller biverkningar så har studier visat vissa skillnader mellan läkemedlen ? ibland till nya läkemedels fördel. Men det måste man väga mot den begränsade erfarenhet man har av eventuella långtidseffekter, menar Torbjörn Tomson.
? Epilepsibehandling sträcker sig ofta över 15-20 år och det är naturligtvis en fördel att man har 20-30 års erfarenhet av ett medel jämfört med 5 år, säger han. Det är de huvudsakliga motiv man har för att, bortsett från kostnad, inte betrakta de nya medlen som förstahandsmedel. Men det är troligt att något kan bli det när vi har mer erfarenheter av dem.

Allvarliga biverkningar
Användningen av felbamat är nu begränsad till det svårbehandlade epilepsisyndromet Lennox-Gastaut syndrom på grund av association med aplastisk anemi. Lamotrigin har nyligen kopplats ihop med Stevens Johnson syndrom som medför slemhinne-och hudinflammationer med hög feber.
? De allvarliga biverkningarna för lamotrigin och felbamat är exempel på att det är klokt att ta tid på sig innan man byter strategi beträffande förstahandsval, säger Torbjörn Tomson.
För felbamat var det en oväntad, huvudsakligen amerikansk, katastrof där biverkan dök upp som man inte hade någon förväntan på från de kliniska prövningarna. Det hade marknadsförts intensivt och en stor population blev exponerade för den allvarliga biverkan med leverskador och benmärgsskador.
När det gäller lamotrigin kände man från de kliniska prövningarna till att man kunde få hudbiverkningar. Man fick några år efter introduktionen en rimligare bild av hur vanligt det är. 

Olika profil
De nya läkemedlens profil kan trots avsaknad av jämförande studier sammanfattas i förhållande till varandra. Felbamat bör alltså på grund av toxicitet ha en begränsad användning. Vigabatrin, gabapentin och i viss mån topiramat har farmakokinetiska fördelar jämfört med etablerade och övriga nya antiepileptika. Vigabatrin och topiramat förefaller vara mest potenta. Lamotrigin har sannolikt ett bredare antiepileptiskt spektrum. Gabapentin och lamotrigin kan ha fördelar ur biverkningssynpunkt.
? Graden av biverkningar är dock intressant bara om den ställs i relation till antiepileptisk effekt, påpekar Torbjörn Tomson.

På olika typer av epilepsi
I viss mån verkar de nya läkemedlen på olika typer av epilepsi, men effekterna av läkemedlen är inte helt renodlade. Ett grundläggande problem är att man fortfarande känner för lite detaljer om exakta patofysiologiska mekanismer vid olika epilepsiformer och att många av de nya och gamla läkemedlen har olika typer av effekter.
? Men det finns en förhoppning om att mer specifikt verkande antiepileptika skall kunna skräddarsy behandlingen i förhållande till patientens anfallstyp, säger Torbjörn Tomson. Men jag tror inte att man kan säga att den är infriad än. Vi vet fortfarande inte om chansen ökar när vi får fler läkemedel

Dyrare med nya medel
Samtliga nya antiepileptika är väsentligt dyrare än de äldre läkemedlen och det har under senare år slagit igenom i försäljningsstatistiken. Trots att försäljningen i DDD (definierad dygnsdos) varit i stort sett oförändrad och trots att de nya läkemedlen utgör mindre än 10 procent har kostnaden för antiepileptika nästan tredubblats sedan introduktionen av de nya läkemedlen 1990.
? Man kan grovt uppskatta att det är minst 10 000 kr dyrare per patient och år att använda ett av de nya läkemedlen jämfört med ett äldre, säger Torbjörn Tomson. Det finns alltså, förutom medicinska, även ekonomiska skäl till att de nya läkemedlen skall reserveras för patienter där de har en klar fördel jämfört med äldre medel.

Läkemedel som kommer
Det är knappast något av de nya epilepsimedel som ännu inte är registrerade som är radikalt annorlunda än de tidigare. Tiagabin (Novo Nordisk) ligger närmast registrering och finns redan i en del andra länder. Det har vissa principiella likheter med vigabatrin på så sätt att båda är designade utifrån tanken att påverka GABA.
Oxkarbazepin (Novartis) är ett derivat som redan är registrerat i flera länder. Det har liknande verkningsmekanism som karbamazepin, men med mindre biverkningar. Remacemid hydroklorid (Astra) är ett annat läkemedel i klinisk utveckling. Det är en svag NMDA glutamat receptor hämmare och natrium kanal blockerare. Fas II studier i Storbritannien har nyligen avslutats. Ett fjärde läkemedel i kliniska prövningar i Europa är levetiracetam (UCB), en analog till piracetam med en okänd mekanism.
Dessutom har kliniska studier med tre andra läkemedel nyligen startats.

Olika vägar
Det finns olika vägar att hitta nya antiepileptika. En del har varit slumpfynd, andra har varit goda hypoteser som visat sig hålla och andra har varit klassiska utvecklingar med screenade läkemedel. 
Tiagabin och vigabatrin är speciella för att de är designade. De utövar sin verkan på GABA på två olika sätt ? vigabatrin hämmar nedbrytningen av GABA och tiagabin hämmar återupptaget av GABA från synapsen.
Flera av de andra nya läkemedlen som till exempel topiramat och felbamat är framscreenade utan att de egentligen bygger på någon hypotes om en verkningsmekanism.
Lamotrigin och Gabapentin baseras båda på hypoteser som sedan inte visade sig hålla ? de fick visserligen en antiepileptisk effekt men inte enligt den ursprungliga hypotesen. 

Epilepsi ökar (kanske) hos äldre
Det har varit en del uppmärksamhet kring att epilepsi skulle öka bland äldre patienter. Det är bland annat en undersökning i Storbritannien av the National Society för Epilepsy, NSE som nyligen publicerats. Forskarna som gjort rapporten hävdar att det behövs mer forskning kring speciella problem vid behandling av äldre patienter med epilepsi.
Torbjörn Tomson är tveksam till uppgifterna att epilepsi ökar hos äldre.
? Det är troligen så att man nu uppmärksammar det mer än tidigare. Man kan insjukna i epilepsi när som helst men orsakerna är olika i olika åldrar. Orsaken när man är äldre är främst stroke och det är troligt att man har missat dessa patienter tidigare ? de har fått fel diagnos.
I huvudsak är behandlingen fullt jämförbar med andra åldersgrupper, menar Torbjörn Tomson.
? Vi har lite stöd för att det skall vara skillnad i behandling och preparatval hos äldre. I och med att man ser en ny grupp att behandla har många ? inte minst läkemedelsföretag ? börjat intressera sig för gruppen äldre för att hitta nischer för sina läkemedel.

Fördel
? Trots begränsningar är introduktionen av de nya läkemedlen välkommen och innebär en positiv utveckling, säger Torbjörn Tomson. Men för en stor andel av patienterna står sig de gamla läkemedlen bra i jämförelse ännu så länge.
? Man bör också vara vaksam på att fler nya läkemedel gör att kirurgisk behandling fördröjs. Det är för väl utvalda patienter ? om än få ? en effektiv behandling, som man menar har underutnyttjats. Patienterna måste först pröva andra behandlingar och med fler läkemedel finns en oro för att det blir ännu längre väntetid.

Den 1 augusti tillträdde Göran Wennersten som ny IGM, uttytt Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman. Han ersätter de två tidigare reklamgranskarna Bengt Lundh och Hans Liedholm som sades upp i slutet av förra året av uppdragsgivaren LIF (Läkemedelsindustriföreningen) under uppseendeväckande former (se Läkemedelsvärlden nr 5-97, sidorna 40?43).
Göran Wennersten är docent och är privatpraktiserande dermatolog (hudläkare) vid Betaniastiftelsens sjukhus i Stockholm. Denna verksamhet kommer han att fortsätta på halvtid vid sidan av uppdraget som IGM.
Som IGM ska alltså Göran Wennersten sålla i all den information om läkemedel som sköljer över i första hand medicinsk personal. Vad ser han som kännetecken på bra reklam?
? Det viktigaste är att den är sakligt korrekt och inte vilseleder läsaren. Ser jag exempel på motsatsen kommer jag att titta närmare på annonsen eller broschyren och underlaget för företagets påståenden, säger Göran Wennersten.
Men IGM är inte ensam om att dra igång ett ärende kring läkemedelsreklam som kan ifrågasättas utifrån ?Regler om läkemedelsinformation m m?. Även privatpersoner eller företag kan göra anmälan till IGM. (Ärenden som initieras av myndigheter hanteras av NBL, Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation.)

Reklampsykologi roar
Vägen fram till det nya uppdraget har varit kantad av angränsande intressen.
? Innan jag slog in på läkarbanan funderade jag på att bli arkitekt. Det är faktiskt ett vanligt drag hos hudläkare att de är intresserade av estetik och bilder, säger Göran Wennersten.
? Men jag läste också psykologi på universitetet. Framför allt var jag road av reklampsykologi, av samspelet mellan företaget, reklamen och mottagaren. Jag tror att jag mer noga än den genomsnittlige läsaren tittade på annonser för läkemedel innan IGM blev aktuell för mig.
Måttlighet i reklamens uttryckssätt är ett viktigt honnörsord för den nye IGM.
? Det är störande om reklamen är överdriven eller för omfattande. Reklam ska vara tät på information, det ska vara balans mellan det medicinska budskapet och omfattningen, säger Göran Wennersten.
Mångsidiga broschyrer med många bilder men förhållandevis lite faktainnehåll har fällts tidigare av IGM (Ett exempel
är en broschyr om nabumeton, Relifex,
se Svensk Farmacevtisk Tidskrift
6-96).
? Men detta får inte innebära att reklamen blir utslätad. Jag har full förståelse för att företagen måste kunna få ut sitt budskap. Men det finns många fallgropar, inte minst när företagen samarbetar med annonsbyråer med liten kunskap om de regler som omgärdar läkemedelsinformationen, säger Göran Wennersten.

Vanligt med slarvfel
I förberedelserna för det nya uppdraget har ingått träffar med den avgångne ordinarie IGM, Bengt Lundh.
? Jag har träffat Bengt Lundh, och är djupt imponerad av hans insats. Han har en oerhörd rutin och jag är tacksam för att han kommer att vara ett bollplank för mig i början av mitt arbete, säger Göran Wennersten.
Inför sitt nya uppdrag har Göran Wennersten tittat på tidigare exempel av fälld läkemedelsreklam.
? Det handlar oftast om den mänskliga faktorn, om slarvfel. Det kan vara en utelämnad referens eller andra småfel. Visserligen kan dessa leda till att reklamen blir osaklig eller till och med vilseledande. Medvetna övertramp och misskreditering av konkurrenter förekommer dock sällan, säger Göran Wennersten.

Enbart produktresumén?
En anledning till att uppdragsgivaren LIF var missnöjd med föregångaren Hans Liedholm var att denne i sitt arbete var ?för ambitiös?. I stadgarna för IGM slås fast att ett läkemedels produktresumé ska vara utgångspunkt för granskningen (fram till ändringen 1 juli i år var FASS-texten grund för granskaren).
Hans Liedholm menade att det är orimligt att begränsa sig till denna och har dessutom ifrågasatt uppgifter i en produktresumé som godkänts av Läkemedelsverket samt en artikel publicerad i the Lancet. LIF menar att om något är publicerat i the Lancet ?så är det vedertagen sanning?.
Göran Wennersten anser att i de flesta fall räcker produktresumén som underlag. Men han är inte låst till denna.
? Jag känner mig fullkomligt fri att granska artiklar som ligger till grund för resumén för att se om dessa är korrekt refererade. Man ska också komma ihåg att mycket reklam avser nya produkter där det fortlöpande publiceras nya data. Företagen måste självfallet få använda dessa även om de inte tagits med i produktresumén, och självfallet ska jag kunna granska dem, säger han.
Han påpekar också att han inte upplever några som helst påtryckningar från uppdragsgivaren för att bli ?mindre besvärlig? för industrin.
? Min roll skulle inte vara friare om jag arvoderats av statliga pengar, säger han med eftertryck.

Tydliga utlåtanden
Att fundera, gräva efter och läsa underlag, fundera och slutligen uttrycka sig i skrift fyller den nye IGM med glädje.
? Jag är mycket road av att formulera mig i ord. Jag har också skrivit patientinstruktioner och jag har gjort omfattande utlåtanden i skriftlig form i utredningar av biverkningsärenden, säger Göran Wennersten.
Att arbeta på detta sätt ger en annan tillfredsställelse än det kliniska arbetet.
? Den kliniska verksamheten sliter ner en. Att möta en ny patient var tjugonde minut kan vara tungt. Det säger jag utan att förringa värdet av flera decenniers patientarbete. Att få komplettera detta arbete med den intellektuella utmaning det innebär att vara IGM är vad jag behöver. Tjänsten som IGM kom faktiskt som sänd från himlen! säger Göran Wennersten.
Snabba resultat
Att granska läkemedelsreklam kan i viss mån jämföras med att sammanställa en vetenskaplig artikel, anser Göran Wennersten.
? Du letar reda på relevant information som du ska sammanställa, ta ställning till och sedan formulera din åsikt så tydligt att läsaren förstår vad du menar, säger han.
Fast tempot för IGM blir ett helt annat än forskarens. Ärenden får inte bli liggande hos IGM. Reklam är färskvara och kan ingå i en kampanj. Ska ett företag hinna ändra något i en bristfällig reklamkampanj måste företaget få ett snabbt avgörande.
? Så snart ett ärende påbörjas ska jag skicka ut en förfrågan till berörda företag och börja samla in den information som krävs. Jag bygger nu upp datoriserade rutiner som ska underlätta arbetet, säger Göran Wennersten, som helt ska klara uppdraget utan sekreterarhjälp.
? Men det ska inte bli några problem, jag är van vid datorer, säger han lugnt.

Nya informationskanaler
Även om annonser i medicinska tidskrifter är den reklam IGM mest arbetar med förekommer många andra kanaler för läkemedelsinformation. Direktbrev till läkare, datadisketter, videofilmer och overhead-bilder är några exempel.
Något som ännu inte lett till några ärenden är information kring läkemedel på Internet. Internet ökar i ett slag komplexiteten i läkemedelsinformationen ? plötsligt är inte denna nationell, utan i högsta grad internationell.
Internet är oreglerat. Vem som helst kan i princip lägga ut vilken information som helst på nätet. Ansvarsfrågorna i det sammanhanget är oklara. Och det spelar ingen roll vilket land reklamen kommer ifrån, den kan ändå läsas i Sverige.
Göran Wennersten inser att det kan bli en växande arbetsuppgift. Hur ska felaktiga uppgifter i information om läkemedel på nätet åtgärdas?
? De rutiner vi har idag fungerar väl i vårt nationella perspektiv. Men vad den ökade Internettrafiken får för konsekvenser för mitt arbete är inte möjligt att säga idag, säger han.

Läkemedelsreformen som sjösattes vid årsskiftet innebär stora omläggningar inom svensk sjukvård. Kostnaderna för läkemedel läggs över på landstingen från och med 1998, ett nytt högkostnadssystem har införts, läkemedelskommittéerna förväntas få större makt och i princip hela Sveriges läkemedelsanvändning ska registreras i ett statligt register. Socialstyrelsen som ska ansvara för registret har också fått uppdraget att följa upp hela reformen så att politikerna kan se att den får avsedd effekt.
Farmacie doktor Cecilia Claesson vid Socialstyrelsens läkemedelsprojekt håller som bäst på att plocka ihop den grupp personer som ska ansvara för uppföljningen. I gruppen kommer att ingå en läkare, en apotekare och en sköterska, samtliga på halvtid, ytterligare en apotekare på heltid liksom en speciell utredare, en statistiker och en sekreterare.
Uppgiften är att granska hur läkemedelsförmånen slår i olika befolkningsgrupper t ex speciellt svaga grupper i befolkningen, hur de läkemedel som fortfarande delas ut kostnadsfritt (insulin till diabetiker, läkemedel inom psykiatrisk vård osv) används, hur läkemedelskommittéernas arbete fungerar i de olika landstingen samt effekterna av avmonopoliseringen inom slutenvården.

Ska hitta alternativa lösningar
Läkemedelsreformen i sin helhet togs emot med applåder bland de flesta instanser inom hälso- och sjukvården, men förslaget om receptregistrering har däremot fått utstå mycket kritik under våren. Främst är det många läkare som har varit mycket kritiska till att lämna ut både personnummer och förskrivningsorsak till ett centralt register. Speciellt om förskrivningsorsaken skulle framgå mer eller mindre lättbegripligt direkt på recepten så att även apotekspersonal, servicepersonal och anhöriga skulle kunna tyda den. Trots att känslorna och argumenten ibland har svallat lite väl högt tycker Cecilia Claesson att det har varit positivt att frågan har tagits upp och diskuterats.
? Jag tycker att det är bra att det har varit debatt om det här. Det är ju så att man centralt aldrig kan tänka på alla problem som kan komma att uppstå ute på fältet. Men sedan kan jag ju ställa mig lite undrande inför vissa ordval och uttalanden som har gjorts av vissa av debattörerna, säger hon.
Resultatet av kritiken och diskussionerna blev hur som helst att dessa delar av förslaget sköts upp och att Socialstyrelsen fick som ett tillläggsuppdrag att samordna ett försök där man ska testa några olika sätt att lösa frågorna om förskrivningsorsaken och patientens samtycke så att alla inblandade kan acceptera det.
Läkemedelsprojektet har därför tagit fram några olika modeller och ska sedan köra dessa i en försöksverksamhet i några olika landsting. Försöket räknar de med kommer att vara igång före årsskiftet och det kommer sedan att pågå under minst ett halvår för att utvärdera vilken modell som fungerar bäst. Det innebär att något resultat inte är att vänta förrän efter halvårsskiftet 1998.

Många tekniska lösningar
De deltagande landstingen kommer att få välja ur en meny av lösningar på lite olika teknisk nivå.
? När det gäller förskrivningsorsaken kan man ju tänka sig både att fortsätta att använda vanliga pappersrecept, men att då ange diagnoserna med streckkoder utan att ange själva koden med siffror under, säger Cecilia Claesson. På det viset förblir orsaken till förskrivningen omöjlig att se hela vägen från förskrivaren ända in i registret. Den lite mer högteknologiska lösningen är naturligtvis att receptet går elektroniskt hela vägen från förskrivaren, via apoteket och till oss. Då kan man se till att förskrivningsorsaken följer med, men hålls dold på apoteket.
Den andra stora frågan om förskrivarnas skyldighet att förvissa sig om patienternas samtycke till registrering har kritiserats för att den skulle ta tid och vara integritetskränkande i och med att alla uppgifter lagras under patienternas personnummer. Läkemedelsprojektet har också här en teknisk lösning på problemet.
? Ett sätt att slippa ifrån hela problemet är att arbeta med avidentifierade persondata, säger Cecilia Claesson. Det går att göra med en väldigt avancerad kryptering som gör att samma personnummer alltid får samma löpnummer i systemet, men man kan aldrig leda tillbaka löpnumret till det riktiga personnumret. Det här systemet använder man sig av i Danmark idag.
? Finessen med detta är att ansvaret för om patienten ska registreras eller inte blir det omvända mot tidigare. Förskrivaren behöver inte ta upp frågan utan att patienten själv får ta initiativet och säga; jag vill att mitt personnummer ska föras över så att Socialstyrelsen kan få tag i mig vid ett eventuellt biverkningslarm med min medicin.

Ett stort ansvar
Försöket måste anpassas till de deltagande landstingens olika förutsättningar och det är bl a därför det finns alternativa sätt på olika teknisk nivå som landstingen själva får välja bland. Sedan gäller det för läkemedelsprojektets statistiker, fil dr Timothy Oke, att se till att de olika valen ger ett bra underlag för statistiska analyser. Och detta är naturligtvis en kritisk punkt i hela försöksupplägget.
? Det är ju ett enormt ansvar som vi har fått från departementet, säger Cecilia Claesson.
Läkemedelsprojektet har börjat hösten med en turné till några landsting för att diskutera och propagera för försökets vikt. Sedan blir det landstingens jobb att propagera detsamma för de enskilda förskrivarna och detta räknar läkemedelsprojektet med kommer att ta lite tid. Det är därför man inte planerar att vara igång med försöket förrän under senhösten.

Kvalitet inte kostnad
När det gäller läkemedelsprojektets uppdrag att granska läkemedelskommittéernas arbete är det inte kommittéernas läkemedelsval som de ska gå igenom och värdera.
? Nej, vi ska inte enbart titta på listorna, säger Ingegerd Agenäs apotekare och ansvarig för granskningen av kommittéerna. Syftet är att vi ska titta på kvaliteten och inte på kostnaden. En kortsiktig ekonomisk bevakning är långsiktigt inte särskilt begåvat, långsiktigt är det istället kunskapsförmedlingen som är det viktiga. Därför ska vi titta på hur kommittéerna tar hand om olika nationella kunskapsdokument som t ex SBU-rapporter. Det vi kommer intressera oss mest för är hur de för ut kunskapen till förskrivarna och att de faktiskt gör terapirekommendationer och inte bara ägnar sig åt läkemedelsval.
Ingegerd Agenäs framhåller också att Socialstyrelsens uppgift inte är att hänga ut dem som inte lyckas så bra utan att hålla fram de goda exemplen för andra att lära sig av.

Blodkärlsbildning, eller angiogenes, är ett av de hetaste områdena för forskning kring elakartade solida cancertumörer i dag. Åtskilliga forskargrupper vid universitet och högskolor, varav flera i Sverige, och inom läkemedelsföretag världen över lägger ner stor kraft och stora ekonomiska resurser inom området.
Vid sidan av den humanitära? att skydda patienter från lidande och en för tidig död orsakad av cancer, är ekonomin självfallet en viktig drivkraft. Potentialen för ett nytt effektivt läkemedel mot cancer är enorm, inte minst mot bakgrund av den teoretiska möjligheten att hitta ett medel som slår mot en process som är densamma i många olika tumörtyper.
Forskare har identifierat ämnen som stimulerar bildningen av nya blodkärl och sådana som motverkar angiogenesen.
I en ?vilande? tumör råder en komplicerad balans mellan ämnen som stimulerar och de som inhiberar angiogenesen. Forskarna är intresserade av vad det är som sätter denna balans ur spel, vad som slår om strömbrytaren, ?the angiogenic switch?.
? Det långsiktiga syftet är att hitta läkemedel som bromsar och kontrollerar tumörerna. Det finns flera lovande substanser som för närvarande testas i djurförsök och i kliniska prövningar runt om i världen, säger Lars Holmgren, forskare vid Mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum, Karolinska institutet i Solna.

Målinriktad terapi
Behandling av cancertumörer inriktas vanligen direkt på tumören. Man skär bort tumörvävnad, man bestrålar den och försöker så målinriktat som möjligt att utsätta den för cytostatika eller hormoner. Allt syftar till att begränsa eller minska själva tumörens skadliga effekter på patienten.
En konsekvens av dessa strategier är att de metoder som utvecklas blir så snäva som möjligt ? allt för att minska effekten av behandlingen på omgivande frisk vävnad.
Men i angiogenesforskning har man vänt upp och ner på begreppen. Här ?struntar? man i själva tumören utan inriktar sig i stället på en vital faktor i frisk vävnad, angiogenesen, det vill säga bildning av nya blodkärl.
I dag vet vi att blodkärlsbildning är en förutsättning för att en liten, fåcellig, tumör ska kunna växa. Utan syre och näring framtransporterad av blodet förblir tumören liten och ger inga symtom. Utan nya blodkärl förmår tumören inte att växa vidare när den nått en omkrets av några få millimeter, säger Lars Holmgren.
Lars Holmgrens avhandling från 1991 utredde tillväxtfaktorns PDGF (från trombocyter) betydelse i moderkakans utveckling.
? Moderkakans sätt att tillväxa påminner faktiskt om en tumörs. Den kan växa snabbt, är förknippad med angiogenes, tränger in i en annan vävnad och accepteras av immunsystemet, säger han.

Utan blod ingen tumörtillväxt
Sedan länge har det varit känt att metastaser ibland tillväxer snabbt och dramatiskt efter det att primärtumören tagits bort. Så kan ske trots att man före det att primärtumören behandlades inte kunde registrera några dottersvulster. De var för små för att kunna upptäckas med tillgänglig diagnostik.
I början av 1970-talet presenterade Judah Folkman i Boston sin hypotes att det finns samband mellan angiogenes och tumörers tillväxt. Folkman och medarbetarna runt honom räknas bland de främsta i forskning om angiogenes och tumörtillväxt. Lars Holmgren har tidigare i 2,5 år arbetat på Folkmans laboratorium.
I Boston tittade Lars Holmgren och hans kollegor på vad som hände om man tog bort en inducerad tumör på möss, eller lät den vara kvar.
? Så länge primärtumören fanns kvar förblev metastaserna i muslungorna små. Men de tillväxte snabbt när primärtumören togs bort. Vi såg en snabb tillväxt av blodkärl till metastaserna i möss redan några dagar efter det att tumören opererats bort, säger Lars Holmgren.
Studierna visade också att det fanns en faktor som cirkulerade i muskroppen och som hämmade angiogenesen. I försök hämmade serum och urin, från möss med tumören kvar, celldelningen i odlade blodkärls endotel. När samma vätskor togs från möss där tumören opererats bort fortsatte celldelningen däremot.
Senare renframställdes substansen som ledde till denna effekt. Det var en del av det kroppsegna proteinet plasminogen och kallades angiostatin. Senare isolerade forskare ur Folkmans grupp med Michael O?Reilly i spetsen en molekyl, endostatin, med stark hämmande effekt på blodkärlsbildning. Denna renframställdes från en tumörtyp i blodkärl.

Apoptos kritisk faktor
Ett intressant fynd i Lars Holmgrens forskning var att celldelningstakten var densamma i snabbväxande metastaserna och de ?vilande?. I de senare rådde en balans mellan nybildning av celler och celldöd (apoptos). Men när nya kärl växte in i metastasen sjönk antalet celler som dog. Balansen var rubbad och tumören tillväxte.
Ett mål för läkemedelsutveckling är att återställa balansen. Av olika faktorer som stimulerar blodkärlsbildningen är VEGF-A(vaskulär endotelial tillväxtfaktor) den mest specifika. I djurförsök med embryon har man orsakat så kraftiga skador att embryot dör om man halverar halten VEGF-A.
En väg att utveckla läkemedel är antikroppar mot tillväxtfaktorn. En annan är att hitta lågmolekylära ämnen som blockerar den receptor som VEGF binder till i blodkärlsendotel.
? Här gäller det att hitta det terapeutiska fönstret, det vill säga den nivå där blockeraren tillräckligt effektivt konkurrerar ut VEGF. Samtidigt får man inte ligga så högt att man stör blodkärlen i frisk vävnad, säger Lars Holmgren.
En stor fördel med läkemedel som påverkar angiogenesen är att de inte attackerar själva tumören. Ett vanligt problem med cytostatika är att tumören ganska snabbt utvecklar resistens för medlet. Därför måste man ha andra cytostatika att ta till.
Eftersom antiangiogenesmedel inte angriper tumörvävnad  utan normala celler utvecklas ingen resistens.
? Detta har också belagts för TNP470 (en angiogenesinhibitor som är i klinisk prövning) och för endostatin vid behandling som pågått i flera månader, säger Lars Holmgren.
Utebliven resistens är ett viktigt krav eftersom behandling som hämmar blodkärlsutveckling hos metastaser måste vara långvarig. Upphör medicineringen kan de slumrande småtumörerna snabbt tillväxa.
Antiangiogenesmedel har även en annan fördel, åtminstone i teorin. De saknar biverkningar.

Trots det kraftigt ökade stödet till cancerforskningen under de senast 25 åren har den totala dödligheten i cancer ökat något. Kritiker menar att kriget mot cancer har varit ett misslyckande och att vissa cancerformer minskar skulle bero på bättre diagnostik och prevention ? inte på bättre behandling.    
Men Kenneth Nilsson menar att kriget mot cancer inom frontavsnittet grundforskning måste betraktas som ytterligt framgångsrikt. För vissa tumörformer har det också varit möjligt att förbättra behandlingsresultaten. Exempel på tumörformer där dödligheten har minskat är leukemi, lymfkörtelcancer, testikelcancer, vissa bentumörer och många av de cancersjukdomar som drabbar barn.
? Men även för de vanligaste cancerformerna ser vi lovande tecken, säger han. Dödligheten i lungcancer för män går ned och dödligheten i bröstcancer och cervixcancer (livmoderhalscancer) minskar till följd av framgångsrik screeningverksamhet och förbättrad diagnostik och behandling. Även tjocktarmscancer kan nu behandlas på ett mera framgångsrikt sätt.
De cancerformer som ökar är lungcancer hos kvinnor ? orsakad av rökning, solrelaterade hudtumörer samt cancer i prostata, lever, njurar och hjärnan ? av ännu okända orsaker.

Bättre behandling
Inom klinisk cancerforskning har alltså vissa forskningsområden varit framgångsrika medan andra hittills varit resultatlösa. Fortfarande är den viktigaste behandlingen kirurgi följt av cytostatika och strålning. För leukemi, lymfom, magcancer, testikelcancer och barncancer har man kunnat utnyttja två saker;
bättre cytostatika och benmärgstransplantationer. När det gäller testikelcancer är det främst cisplatin som varit framgångsrikt.
? Vi skall komma ihåg att även för bröstcancer och cervixcancer i det tjugoåriga perspektivet är situationen dramatiskt förändrad, säger Kenneth Nilsson. Screeningprogrammen för cervixcancer och bröstcancer är något vi borde vara stolta över. Tidig upptäckt och diagnostik är också resultat av cancerforskningen som är väldigt viktig. Med dagens diagnostik kan man idag till exempel dela in leukemier i ett 30-tal olika typer. 

Mer framgångsrik för vissa tumörer 
Att vissa tumörformer kan behandlas mer framgångsrikt än andra beror ofta på att de är lättare att studera och att de har relativt få genetiska förändringar.
? Leukemi har få genetiska förändringar och de utvecklas under relativt kort tid ? ett barn på tre månader kan ha leukemi, säger Kenneth Nilsson. Idag botas 50 ? 75 procent av all leukemi om man ger en fullständig behandling.
Idag följer den praktiska cancerterapin olika behandlingsprogram, till exempel ser en behandling för bröstcancer ut på ett visst sätt. Kliniska behandlingsstudier pågår dessutom ständigt som syftar till att ge nya och bättre behandlingsprogram.

Individualiserad behandling
? Det ideala vore att i stället ge individualiserad behandling, säger Kenneth Nilsson. Det är något som kommer att öka allt eftersom vi får mer kunskap om genetiska förändringar.
Leukemier och lymkörteltumörer kan man idag klassificera på genetisk grund och i vissa fall vet man vad de genetiska förändringarna innebär för cellen. Det kan till exempel vara en gen som slås på så att cellerna inte dör. Det finns en form av leukemi där en gen som styr bildningen av en receptor för vitamin A förflyttats inom DNA molekylen. Det gör att dessa celler måste ha mycket höga doser vitamin A för att mogna ut och dö av sig själva. Det finns också tumörer som är känsliga för interferon och för vitamin D3. För att hitta dessa olika förändringar måste man göra en gen analys.
? Metoden kräver god diagnostik, anpassning under behandlingens gång till förändring och tester av känslighet även för andra droger, säger Kenneth Nilsson. Man kan redan idag på renade leukemiceller testa 100-tals olika läkemedelskombinationer och få en profil för känsligheten. Men då är man inne på en à la carte nivå av tumörbehandling som inte är vardag idag.

Programmerad celldöd
Intensiv forskning sysslar med att förstå cellernas dödsmaskineri, apoptos. Man har hopp om att den kunskapen skall kunna leda till läkemedel som kan stimulera tumörcellen till självmord. Det är en forskning som många läkemedelsföretag har gett sig in i.
Det finns till exempel ett ämne, fludarabin, som man har testat på kronisk lymfatisk leukemi och follikulärt lymfom. I de fallen har en förflyttning av en gen BCL-2 från kromosom 18 till 14 gjort att genen blivit aktiverad. Det leder till att cellerna inte dör på normalt sätt. Om man ger en drog som fludarabin så nedregleras genen BCL-2 och cellerna dör på det normala sättet. Metoden har prövats i kliniska studier även med andra substanser.

Att svälta ut tumören
Ett annat forskningsområde är angiogenes som handlar om hur blodkärl bildas i tumörer. Det finns angiostatiska faktorer som kan förhindra blodkärlsbildning i solida tumörer. Dessa prövas som terapi och gör att experimentella tumörer inte växer ut.
Man har i det sammanhangen spekulerat i om det är bra att ta bort modertumören med kirurgi eller annan behandling om den sänder ut bromsande substanser.
? Teoretiskt är det en riktig invändning, säger Kenneth Nilsson. Det understryker behovet av diagnostik för att veta om cancern har spritt sig och i så fall bör man testa om det sker en produktion av angiostatiska faktorer. Man måste alltså  i framtiden skaffa sig väldigt precis information innan man behandlar.
Men problemet med cancerns heterogenitet kommer man aldrig ifrån menar Kenneth Nilsson. Han tror att angiogenes kan komma att hjälpa en fraktion av vissa tumörer, kanske tillsammans med annan behandling.
? Men man får finna sig i att tumörer är formidabla motståndare och vi måste hela tiden ligga lite före.

Immunförsvaret upptäcker tumörer
Där är immunterapi en intressant möjlighet, menar han. Det viktiga genombrottet där är att man idag förstår att tumörer kan kännas igen av kroppens eget immunförsvar.
? Det faktum att tumörerna växer och utvecklas visar att immunförsvaret inte är effektivt, säger han. Man trodde tidigare att det berodde på att immunförsvaret inte kunde upptäcka tumörerna, men idag vet vi att de kan upptäckas.
Därför är immunterapin nu riktad mot att på olika sätt få tumörcellerna att visa upp sig. Det andra är att få immunförsvarets mördarceller att känna igen tumören och det tredje att få mördarcellerna att bli mer aktiva. Kunskaperna kan leda till metoder att framställa ?vaccin? mot cancer. 

Optimistiskt skede
Immunterapi och vaccination befinner sig i ett mycket aktivt och optimistiskt skede. Det används främst vid melanom där det pågår behandlingsstudier av patienter. Då vaccinerar man med en del av pigmentcellernas specifika ämnen som inte finns i andra kroppsceller.
Andra områden där försök pågår är grovtarmscancer samt kronisk lymfatisk leukemi och myelom.
? Lovande försök har gjorts i små patientmaterial, säger Kenneth Nilsson. Det finns många goda idéer och immunterapi kommer att ha sin plats när det gäller melanom och en del leukemier. Däremot har man svårt att tro att cancerformer som inte nås av immunsystemet, till exempel hjärntumörer, skulle kunna behandlas på det sättet.
Cytokiner, immunsystemets tillväxtfaktorer (till exempel interferoner och interleukiner), används som behandling mot vissa cancerformer.
? Interferon har från en fas av enorm optimism till en fas av enorm pessimism fått sin plats för vissa tumörer, säger Kenneth Nilsson. Det ges ofta i kombination med cytostatika.

Att korrigera defekta gener
En annan lovande möjlighet är att med så kallad antisensebehandling korrigera defekta gener. Det görs med syntetiskt framställda ämnen som tas upp av cellerna och binder till RNA. I USA görs det antisenseförsök på patienter med leukemi och man vet att även solida tumörer är tillgängliga för sådan behandling.
? Cytostatika fungerar genom att koppla på det normala dödsprogrammet i cancercellerna, men med antisensebehandling regleras gener som man vet är själva orsaken till cancerutveckling, säger Kenneth Nilsson. Det är en oerhört skräddarsydd behandling som baserar sig på detaljkunskap om olika genförändringar.

Cytostatika vidareutvecklas
Inom cytostatikaområdet sker en kraftig satsning från flera stora läkemedelsföretag. På ett systematiskt sätt screenar man för olika varianter av droger som har någon grundstruktur som är intressant. Taxol är ett sådan exempel. Det kan också ligga en slumpartad upptäckt bakom nya cytostatika.
? Kritiker menar att detta inte är grundforskning som leder till någon radikalt ny princip, säger Kenneth Nilsson.
Med olika metoder försöker man också öka tumörens känslighet för cytostatika. MDR 1 är en pump som finns i cellväggen och med läkemedel som påverkar pumpen kan man minska transporten av cytostatika ur tumörcellerna.

Benmärgstransplantation som komplement
Vid många typer av tumörer, till exempel vid bröstcancer, kombinerar man cytostatika och benmärgstransplantation för att kunna öka doserna av cytostatika.
? Jag tror att behandling med autolog benmärgtransplantation kommer att öka, säger Kenneth Nilsson. Men för många länder är det en ekonomisk fråga, även här i viss mån.
Förhoppningarna att kunna använda monoklonala antikroppar för att styra cytostatika direkt till tumören är också goda menar han. Man kan idag skräddarsy monoklonala antikroppar och man vet hur man skall koppla på läkemedel.
? Men sedan är vi tillbaka till det grundläggande heterogenitetsproblemet, säger han. Man kan inte heller vara säker på att antikropparna når ända in i tumören och därför ger man behandling stegvis.

Prickskjuta mer
? Om man skall kunna utnyttja alla positiva och intressanta forskningsresultat så måste vi ha en ännu mer högspecialiserad och kvalificerad sjukvård, säger Kenneth Nilsson. Den behöver inte alltid bli dyrare därför att vi kommer att kunna prickskjuta mer och slippa behandling som inte ger resultat från början.
Alla nya forskningsresultat om gener försöker man omedelbart omsätta i diagnostik, det är det första som ny kunskap resulterar i. Idag räcker det med en enda tumörcell för att man skall kunna karaktärisera dess skada. Med så kallad PCR-teknik kan man föröka gener, och tekniken används redan vid diagnostik av leukemi och lymfom samt vid benmärgstransplantation för att följa effekten av behandlingen.
? Att hitta den gen som orsakar cancer kan sägas ha samma betydelse som att man vid blåskatarr först måste odla bakterien för att se vilket antibiotika som skall väljas, säger Kenneth Nilsson. Problemet är att i tumörer med många genetiska förändringar kan det vara svårt att veta vilken gen som är den viktiga att korrigera.

Inga enkla lösningar
Cancerläkare kommer i framtiden att ha bättre diagnostik till sitt förfogande och kommer att kunna erbjuda fler, individuellt anpassade behandlingsmöjligheter.
? Man kommer att hitta enstaka sorters tumörer där nya terapier har god effekt. Att förvänta sig att något nytt medel skall vara dunderkuren för all cancer är helt omöjligt ? det finns inga enkla lösningar. På grund av dynamiken i tumörers genförändringar måste man tänka sig olika strategier ? inte bara för olika patienter utan för samma tumör vid olika tidpunkter.

Upptäcka och förebygga
Kenneth Nilsson framhäver också vikten av att ha bra prognostiska markörer. Att kunna bedöma den genetiska instabiliteten i tumören och hur stor risken är för att en tumör skall sprida sig vill man helst få reda på redan i primärprovet.
? Screeningprogrammen för bröstcancer och cervixcancer fungerar väl medan screening av prostatacancer för män är en vetenskaplig jätteutmaning, säger han. Den är för närvarande knappast meningsfull.
Preventionsmöjligheter är viktiga. Rök inte, sola med måtta och ät kalorisnålt med mycket frukt och grönt är goda, väl underbyggda livsstilsråd.
? Men cancer kommer alltid att uppstå även om vi renar vår miljö och den kommer aldrig att kunna botas hos alla ? det är min uppfattning, säger han.

En kronisk sjukdom?
? Vi har lärt oss enormt mycket, men att omsätta det vi vet i praktiken är väldigt svårt, säger Kenneth Nilsson. Det kommer av ekonomiska och andra skäl att ta tid. Alla kommer inte att bli botade och det måste vi lära oss.
Han menar att cancer kommer att bli en kronisk sjukdom, redan idag ökar överlevnaden för många cancerformer. Därför blir smärtlindring och omvårdnad i ännu högre grad viktig.
? Man kan förhäxas av alla tekniker, gener och genterapi men för den stora gruppen cancersjuka är det mycket annat som måste göras.
Här finns ett svart hål av behov.