Världen över arbetar många forskargrupper med att hitta vaccin mot en av de mest spridda bakterierna. Helicobacter pylori har infekterat minst var tredje, kanske varannan, människa i världen. I stora delar av utvecklingsländerna är spridningen praktiskt taget hundraprocentig.
De flesta som infekterats känner inte av bakterien, men den orsakar gastrit, magsår och magsäckscancer, en av världens mest utbredda tumörformer. Magsäckscancer tillhör de tumörsjukdomar som orsakar flest dödsfall, även om den i Sverige befinner sig på tillbakagång. I Asien är tumörformen ett mycket stort folkhälsoproblem.
Det finns flera lovande komponenter som kan komma att ingå i ett framtida vaccin mot Helicobacter pylori. Och forskare har tagit fram fungerande djurmodeller för testning av dessa.
Men ännu återstår att hitta kompletterande komponenter, adjuvanter, till det vaccin som troligen måste innehålla flera olika verksamma beståndsdelar. Hur vaccinet ska administreras för att man ska nå optimalt immunskydd återstår också att reda ut. Det mesta talar för att ett oralt vaccin är mest effektivt.
Sedan är det oklart vilken väg som är bäst att gå: försöka slå ut alla Helicobacterstammar eller enbart de sjukdomsalstrande, patogena, stammarna. De flesta Helicobacter ger inga obehag ? vad vi vet i dag. Ska man då slå ut även dessa harmlösa stammar?
Omvälvande rön
Att magsår till största del är en inflammatorisk sjukdom orsakad av en bakterie, Helicobacter pylori, är fortfarande relativt färska rön. Australiensarna Barry Marshall och Robert Warren gjorde sina banbrytande upptäckter våren 1983.
Helicobacter är mycket motståndskraftig mot vårt immunförsvar. I princip är infektionen livslång, eftersom kroppens eget försvar inte utan hjälp utifrån kan göra sig av med bakterien. Å andra sidan får en majoritet av bärarna inga kliniska symtom som avslöjar den objudne gästen.
Alla infekterade får en gastrit, men denna är i de flesta fall en ?tyst? infektion som inte ger värden några obehag. Det finns olika stammar av Helicobacter pylori, som leder till olika följder för värden.
Strategin för behandling av magsår med läkemedel har förändrats radikalt under de senaste åren som en följd av Marshalls och Warrens upptäckt ? från långvarig behandling med syrahämmande medel till en veckas trippelterapi med protonpumpshämmare och två antibiotika som effektivt utraderar Helicobacter pylori.
Men trots att det finns en effektiv behandling mot Helicobacter pylori och därmed en terapi mot de sjukdomar bakterien orsakar, är inte allt frid och fröjd.
Orsaken till bekymret är resistens. Stor uppmärksamhet riktas mot användningen av antibiotika. Läkare uppmanas till restriktiv förskrivning. Oron betingas till största delen av risken för resistenta stammar av pneumokocker, stafylokocker, enterokocker och streptokocker. Resistenta helikobakter är i sammanhanget ett mindre problem.
För att slippa resistensproblemen letar forskare på universitet och företag efter andra vägar att bekämpa Helicobacter pylori. Det finns stora vinster ? både hälsomässiga och ekonomiska ? med ett effektivt, billigt och lättadministrerat vaccin mot bakterien.
Den stora genkapplöpningen
Det kommersiella intresset blev uppenbart när Astra Hässle köpte upp den kartläggning av Helicobacter pyloris arvsmassa, genom, som sekvenerats av det amerikanska företaget Genome Therapeutics. Bedömare säger att detta kan försena arbetet att ta fram ett vaccin med ett par år, jämfört med om genomet gjorts tillgängligt för alla forskare.
Uppenbart har Astra ett ekonomiskt intresse av att ett vaccin dröjer så länge som möjligt. Ett framgångsrikt vaccin skulle påverka försäljningen av Losec negativt. Men lika självklart vill företaget också vara med när det avgörs hur Helicobacter ska bekämpas i framtiden.
Å andra sidan finns det fler forskargrupper som kartlägger Helicobacter pyloris genuppsättning. I slutet av förra året kungjorde OraVax och Pasteur Mérieux Connaught en licensuppgörelse med två amerikanska företag, MedImmune och Human Genome Sciences. Gensekvensen togs fram på Institute for Genomic Research, TIGR, i Maryland, USA.
Överenskommelsen ger de förra tillgång till detaljerad information om Helicobactergenomet. OraVax anses vara det företag som kommit längst i vaccinutvecklingen.
Att TIGR sålt resultatet av sitt arbete förvånar Thomas Borén, forskarassistent vid institutionen för oral biologi vid Tandläkarhögskolan i Umeå.
? Vid konferensen i Köpenhamn 17 oktober sade TIGR-forskarna att sekvensen skulle publiceras i januari 1997. Sedan måste det gått snabbt, eftersom de i stället sålde kunskapen en månad senare. Att genomet nu har sålts två gånger försvårar ytterligare för icke företagsanknutna forskare, säger Thomas Borén.
Exemplet ureas
Av de resultat som hittills presenterats framgår att det ännu dröjer åtskilliga år innan det finns ett färdigt vaccin. Flera olika förslag till komponenter i ett framtida vaccin har presenterats. Alternativ med preparat av hela bakterieceller är dock utmönstrade på grund av åtskilliga nackdelar. Intresset fokuseras därför på olika komponenter förknippade med bakterien.
Enzymet ureas är måltavla för en vaccinkandidat. Helicobacter pylori använder enzymet för att bryta ned urea och därmed höja pH i sin närmiljö. Tanken är att blockera enzymet så att magsäckens miljö inte längre är uthärdlig för bakterien.
En fas 2-studie där 24 friska vuxna personer med Helicobacterassocierad gastrit ingick, presenterades 17 oktober i fjol i Köpenhamn av OraVax.
Av personerna behandlades 14 med en kombination av ett rekombinant ureas och LT (ett värmelabilt toxin) från Escherichia coli som adjuvant. Kontrollgruppen fick enbart LT. En immunrespons kunde mätas hos 5 av 14 personer i den förra gruppen och ingen i kontrollgruppen. Hos de personer som svarade på behandlingen noterades 67?98 procents reduktion av mängden bakterier.
En tredjedel av försökspersonerna fick ett förstärkt skydd mot Helicobacter. Den effekten är självfallet för liten för att vara tillfredsställande. Ett vaccin bör närma sig ett hundraprocentigt skydd.
Även om inga allvarliga biverkningar registrerades, uppstod diarréer i ett par dagar hos de flesta av försökspersonerna. Den effekten härrör från det värmelabila E coli-toxinet. OraVax studerar nu andra kombinationer där rekombinant ureas är grunden.
Sikta på bakterien
Men ureas är inte ett helt lyckat mål, enligt andra forskare. Helicobacter utsöndrar enzymet så att det finns lite varstans i magslemhinnan. Ett angrepp med antikroppar kommer då att till viss del fastna i slemhinnan utan att skada Helicobacter.
? Ansträngningarna bör läggas ned på att hitta ett vaccin som direkt pressar Helicobacter och inte deras omgivning, säger Thomas Borén, Umeå.
I centrum för hans arbete står adesin, ett vidhäftningsprotein, som uttrycks av Helicobacter pylori. Detta hör samman med bakteriens kolonisation av magsäckens slemhinna. För att kolonisera behöver bakterien hitta receptorer som den kan binda till.
Thomas Borén har tidigare, tillsammans med bland andra professor Staffan Normark, Smittskyddsinstitutet, definierat en receptor i magslemhinnan, den kolhydratstruktur som definierar blodgrupp 0. Denna har Helicobacter mycket stor affinitet till; bakterien binder i mycket hög grad till denna struktur.
Detta blodgruppsantigen sitter ytligt i magslemhinnan och fungerar troligen som en ?flagga? för Helicobacter pylori. När bakterien ska kolonisera magslemhinnan är det första steget att hitta detta antigen. I senare skeden binder Helicobacter till strukturer längre in i slemhinnan, till exempel heparansulfat.
Kan man blockera, maskera eller modifiera dessa receptorer så kan man, åtminstone i teorin, motverka att Helicobacter binder sig fast i magslemhinnan utan i stället spolas bort.
Vänder på steken
? Vi försöker vända på steken. I stället för att ge oss på receptorerna har vi identifierat Helicobacteradesinet och klonat DNA för detta. Vi vill försöka använda detta för att få upp antikroppsnivåerna och därmed förhoppningsvis stärka människors egna immunsvar mot bakterien, säger Thomas Borén.
I nästa steg ska man försöka slå ut adesingenen hos Helicobacter och testa hur detta påverkar vidhäftningsförmågan.
Detta leder över till ett område som har tagit mycket kraft i utvecklingen av vaccin mot Helicobacter pylori; lämpliga modeller för djurförsök.
Vanliga försöksdjur som möss och råttor saknar de receptorer Helicobacter pylori binder till. Bakterien koloniserar därför få andra djurarter vid sidan av människa, till exempel högre apor. Men apor är olämpliga för försök på den nivå vaccinforskningen i dag befinner sig.
Transgena möss blev sjuka
Docent Per Falk på avdelningen för medicinsk mikrobiell ekologi, Karolinska sjukhuset, har med hjälp av så kallade transgena möss skapat förutsättningar för Helicobacterförsök på möss.
? Vi har fört in en gen som uttrycker en kolhydrat, Lewis B, som är kopplad till blodgrupp 0-fenotypen. Genen kommer bara till uttryck i musens magslemhinna och påverkar inte musens fysiologi eller andra egenskaper, säger Per Falk.
För ett par månader sedan inleddes försök där möss med den nya genen och möss utan Lewis B-genen utsattes för Helicobacter pylori. Man ville studera hur förekomsten av Lewis B påverkade effekten av Helicobacter pylori.
? Resultaten är ännu preliminära, men mössen med genen påverkades mer och blev sjuka av Helicobacter. Så vidhäftningsförmågan tycks vara en viktig virulensfaktor, säger Per Falk.
Lewis B-antigen är dock bara en av de receptorer Helicobacter kan hålla sig fast vid. Bakterien har stor genetisk bredd och anpassar sig väl i magsäckens turbulenta miljö. Mat och dryck strömmar förbi och kan skölja bort bakterien. Och själva slemhinnan är i ständig förnyelse med celler som dagligen stöts bort. En del av bakterierna simmar med hjälp av sina flageller runt i slemmet som ständigt avsöndras. Andra binder till celler i slemhinnan.
Italienska forskare i Chiron-Biocine-gruppen forskar kring ett potent cytotoxin, VacA, som tros ha en stor roll i sjukdomsprocessen. Toxinet är associerat med genen CagA (cytotoxine associated gene). Toxinet är en tänkt måltavla för ett framtida vaccin.
Stammar av Helicobacter pylori med denna gen är starkare förknippade med både magsår och magsäckscancer. I djurförsök orsakade CagA-positiva stammar nedbrytning av epitel, sårbildning och inflammatorisk infiltration. CagA-negativa stammar ledde enbart till en mild gastrit. Renat, aktivt VacA, orsakade en nedbrytning av epitel på ett likande sätt.
Optimistiska forskare
Trots reservationer är forskarna i den internationella ?European Helicobacter pylori study group? optimistiska. Slutsatsen i ett dokument från gruppen (Current opinion in Gastroenterology 1996, 12(suppl):41-44) är att ett vaccin mot Helicobacter pylori inte längre är ett orealistiskt mål.
Professor Torkel Wadström, Lund, är en medlemmarna i gruppen:
? Det finns ett mycket stort intresse att få fram ett vaccin, inte minst från de länder där Helicobacterinfektioner är mer utbredda än här. I exempelvis Tarttu, Estland, är 80?90 procent av barnen infekterade, säger Torkel Wadström.
? Det gäller bland annat att finna rätt kombination av antigen. Det kommer säkert att ta minst 3?4 år innan man har ett fungerande vaccin, säger han.
Sedan tar det säkert ytterligare flera år innan vaccinet når ut i den kliniska vardagen. Då hamnar vi runt 2005.
? Troligen blir det färdiga vaccinet en blandning av flera verksamma komponenter, där jag hoppas att vårt adesin är en pusselbit. Cytotoxiner kan vara en annan. Komponterna måste tillsammans ge tillräcklig utslagning av bakterien eller stärka immunsvaret så att infektionen åtminstone kan fördröjas flera decennier. Sjukdomsbilden påverkas positivt om vi kan hindra att småbarn infekteras av Helicobacter, säger Thomas Borén.