Forskningen kring de biokemiska mekanismerna bakom depression har länge kretsat kring de två så kallade monoaminerna serotonin och noradrenalin. Den rådande hypotesen är att en obalans av dessa signalämnen är en huvudorsak till uppkomsten av sjukdomen. Sedan de tricykliska läkemedlen introducerades i början av 1960-talet verkar alla antidepressiva medel genom att på olika sätt höja nivåerna av serotonin och noradrenalin i hjärnan.
Men hjärnans biokemi är komplicerad. På senare tid har olika studier både på människa och på djur visat att aktivitet av flera andra signalämnen än monoaminerna kan ha betydelse för uppkomsten av folksjukdomen. Läkemedelsindustrin har därför blivit intresserad av att ta fram substanser som inverkar i dessa signalämnens effekter i centrala nervsystemet med potentiella fördelar jämfört med dagens läkemedel.
Kortare anslagstid
De två utvecklingsspår som nått längst skjuter in sig på att dämpa effekterna av neuropeptiden substans P, som tros ha en modulerande verkan på monoaminsystemen, och steroidhormonet kortisol, som har betydelse vid stressreaktioner. Längre bak i utvecklingskedjan forskas det kring tillväxtfaktorer, neuropeptid Y och andra signalämnen.
Hans Ågren, som är professor i psykiatri vid Huddinge universitetssjukhus, ser med viss optimism på vad som kan komma ut ur företagens pipelines om de kliniska prövningarna faller väl ut.
? Vi kanske inte först och främst ska förvänta oss att nya läkemedel kommer att innebära några revolutioner av depressionsbehandlingen. Men nya typer av läkemedel medför förhoppningsvis att vi snabbare kan erbjuda hjälp till fler än de två tredjedelar av patienterna som någorlunda direkt svarar på dagens läkemedel, säger han.
En omtalad nackdel med dagens depressionsläkemedel som verkar i monoaminsystemen är att de har en lång anslagstid. Den antidepressiva effekten hos patienterna ses inte förrän efter några veckor, vilket gör att en del patienter avbryter behandlingen i förtid.
? Man kan hoppas på att läkemedel med andra verkningsmekanismer kan verka snabbare. Rent biologiskt borde det inte finnas några sådana hinder, eftersom man kan se patienter som mycket snabbt skiftar mellan friskt och sjukt tillstånd. Och med elektrokonvulsiv behandling, ECT, kan man till exempel se effekt redan efter några dagar, säger Hans Ågren.
De kandidatläkemedel med nya antidepressiva mekanismer som nått längst i utvecklingskedjan är de så kallade substans P-antagonisterna. Substans P ingår i peptidgruppen neurokininer, dit även neurokinin A och neurokinin B räknas, och har länge varit kopplad till kopplad till uppkomsten av smärta.
Under en prövning av en substans P-antagonist mot migrän upptäcktes av en slump att patienterna fick ett förbättrat humör, vilket så småningom ledde till att betydelsen av neurokininerna blivit omvärderad. Läkemedelsindustrin prövar nu antagonister mot alla tre neurokininerna vid olika psykiatriska tillstånd.
Potentiellt ångestlösande verkan
1998 publicerades en patientstudie i Science där Mercks substans P-antagonist MK-869 gav en jämförbar antidepressiv effekt som SSRI-medlet paroxetin. Det var första gången som en studie visade att en läkemedelssubstans som inte direkt inverkade i signaleringen av någon av monoaminerna hade effekt vid depression.
Två skillnader mot paroxetin var att färre personer avbröt behandlingen på grund av biverkningar och att substans P-antagonisten inte orsakade några sexuella biverkningar. I likhet med paroxetin och andra SSRI-preparat hade dock MK-869 en fördröjd effekt på två till tre veckor.
? Egentligen känner vi inte till så mycket de precisa mekanismerna bakom substans P:s roll i utvecklingen av depression. Men vi har sett att den frisätts i områden i hjärnan som har betydelse för känslolivet, som till exempel amygdala, hippocampus och hypothalamus, säger Hans Ågren.
? Och vi vet att peptiden förekommer i hjärnans nervbanor tillsammans med minst en av de tre monoaminerna. Därför ligger det nära till hands att tror att substans P spelar en roll för att modulera signaleringen av monoaminerna.
I djurförsök har forskare sett att injektion av substanser som stimulerar substans P-receptorer i hjärnan ger en rad beteendeeffekter som liknar dem som ses i modeller för depression och oro. Det finns också belägg för att läkemedelssubstanser mot depression och oro nedreglerar substans P-systemen hos försöksdjur.
? Utifrån djurförsök ser vi en möjlig fördel med substans P-antagonister jämfört med dagens läkemedel genom att de också har en potentiell ångestlösande verkan, säger Hans Ågren.
Efter att studien i Science publicerades har dock inga nya kliniska rön offentliggjorts om effekterna av substans P-antagonister vid depression. De uppföljande studierna av MK-869 visade inte lika lovande resultat på grund av höga placebosvar, och det var länge osäkert om Merck skulle driva utvecklingen vidare.
I kliniska studier har företaget nu bekräftat effekten och har internt fått så kallad “proof of principle” för depression. Inom kort går man in i ett fas 3-program med sin substans P-antagonist. Också Novartis har en substans P-antagonist under klinisk utveckling i fas 3 med den primära indikationen social fobi.
Stor risk för biverkningar
Det andra heta spåret i jakten på nya typer av läkemedel mot depression är att dämpa effekterna av stresshormonet kortisol i centrala nervsystemet. Hormonet verkar på glukortikoidreceptorerna (GR) som finns i många områden i hjärnan, bland annat i limbiska systemet, som har betydelse för känslolivet.
– Den exakta mekanismen bakom kortisols inblandning i kemin bakom uppkomsten av depression är också fortfarande okänd. Men att det finns en koppling mellan kortisol- och serotoninsystemet står utan tvivel. Många patienter med depression har till exempel höga halter av kortisol i blodet, nivåer som normaliseras efter en tids behandling av antidepressiva läkemedel, säger Hans Ågren.
Två farmakologiskt olika sätt att dämpa kortisoleffekterna i centrala nervsystemet har prövats kliniskt i olika skala:
– Kortisolsynteshämning. Blockad av ett enzym i binjurebarken som producerar kortisol ger lägre nivåer av hormonet.
– GR-antagonism. Effekterna av kortisol i centrala nervsystemet blockeras på receptornivå.
? Jämfört med dagens läkemedel skulle en dämpning av kortisolsystemet vara särskilt lämpad som behandlingsmetod för de patienter som redan har förhöjda nivåer av hormonet i blodet, säger Hans Ågren.
En annan fördel som industrin hoppas på är att angreppssättet ska ha kortare anslagstid jämfört med dagens mediciner. Läkemedelsutvecklarna måste dock gå försiktigt fram, ty kortisol är ett signalämne som också påverkar metabolismen och immunförsvaret. Risken för biverkningar när man påverkar andra system än de som är iblandade i stressreaktioner är därmed hög.
Leverbiverkningar
Ett tredje ?besläktad? angreppssätt är att blockera hypothalamushormonet CRH, Corticotropin Releasing Hormone, som spelar en viktig roll i biokemin bakom stressreaktioner. CRH stimulerar till exempel binjurebarken att frisätta kortisol. Genom selektiv blockad av de CRH-receptorer som är involverad i stressreaktioner har man sett antidepressiv effekt hos patienter.
Det angreppssätt som generellt tillmätts störst hopp är just CRH-antagonism. Utvecklingslinjen drabbades dock av ett bakslag för ett år sedan då prövningen av en av de mer lovande substanserna fick avbrytas då leverbiverkningar uppstått hos två patienter. Janssen-Cilag som var företaget bakom substansen har satt i gång fas 1-studier med en annan substans med samma verkningsmekanism.
Den väg som biverkningsmässigt ansetts minst framkomlig är GC-antagonism. Men enligt uppgift från Organon är företaget tämligen långt framme med sin selektiva GC-antagonist Org-34517. Goda resultat har setts i tidiga fas 2-studier, och man ska nu undersöka substansen på inneliggande patienter med svår depression. Effektmässigt tycks Organon ha goda förhoppningar på substansen eftersom den kommer att jämföras mot klomipramin, en av dagens mest effektiva antidepressiva medel.
