När det gäller forskning och utveckling av nya antidepressiva läkemedel är huvudspåret fortfarande inriktat på monoaminerna serotonin och noradrenalin. Stora ansträngningar görs för att belysa funktionen hos det femtontal serotoninreceptorer och kanske nästan lika många noradrenalinreceptorer som forskarna hittat.
Mer detaljkunskap om vilka receptorer som hör samman med exempelvis biverkningar bör kunna underlätta utvecklingen av nya läkemedel där dessa kan undvikas.
För att kunna studera receptorer behövs specifika molekyler som binder till en viss receptor och ingen annan. Arbetet att hitta sådana så kallade ligander är mödosamt och tidskrävande.
? Och det som företagen hittar blir ju inte alltid offentligt tillgängligt för forskare på universiteten förrän efter en viss tid, säger Elias Eriksson, docent vid Institutionen för fysiologi och farmakologi vid Göteborgs universitet.
Nygammalt peptidspår
Men det har, utöver ?monoaminspåret?, också funnits forskning inriktad på neuropeptider med signalsubstansegenskaper. Neuropeptid Y och endorfiner är några exempel. Dock har området ännu inte lett fram till några psykofarmaka, med undantag av att endorfinreceptorblockerare eventuellt har en viss effekt vid alkoholism.
? Därför var det lite överraskande när blockad av den så kallade substans P visade lovande egenskaper vid depression. Tidigare har man hyst förhoppningar om effekt vid smärta av denna slags substanser. Även om principen är intressant, är det dock fortfarande en öppen fråga om substans P-blockad verkligen ger en antidepressiv effekt, säger Elias Eriksson.
Men den eventuella antidepressiva effekten hos den provade substansen kan eventuellt bero på en annan verkningsmekanism än blockad av substans P.
? De doser som gavs till människa var nämligen mångdubbelt högre än vad som behövs för att blockera substans P. Därför kan en antidepressiv effekt uppstå på grund av att även andra system i hjärnan påverkats.
Den kandidat som kommit längst (MK-869 från amerikanska MSD) har dessutom nyligen bromsats innan en klinisk fas III-studie skulle inledas. Effekten var inte bättre än placebo i en förstudie. Företaget har tagit ett par steg tillbaka och tittar nu närmare på en annan kandidatsubstans.
Ett stort pussel
De olika signalsystemen i hjärnan är intimt sammankopplade. Det är ej möjligt, kanske inte heller önskvärt, att enbart påverka exempelvis serotonin eller noradrenalin. Även om ett medel primärt är mycket selektivt i sin effekt på en viss transmittor eller receptor, utlöser detta alltid sekundära effekter på andra signalämnen.
? Den gällande serotonin-noradrenalinteorin har avkastat en lång rad effektiva läkemedel. Man bör ej glömma att de allra flesta patienter med depression kan bli effektivt hjälpta med farmakologisk behandling. Dock vore det förståss önskvärt med ännu effektivare och framför allt mer snabbverkande medel, säger Elias Eriksson.
Det finns en lång rad olika studier av exempelvis SSRI där effekten jämfört med placebo är ganska måttlig. Men det beror på hur studien är upplagd.
? I stora studier är det ofta stor variation av symtom hos patienterna, vilket kan leda till att den uppmätta effekten blir svag. Men i välgjorda studier av patienter med svår depression har man sett effektsiffror på 85?90 procent hos patienterna, vilket är mycket bättre än placebo. Så visst är läkemedlen effektiva, säger Elias Eriksson.
Mer effektiva medel behövs
SSRI har varit mycket framgångsrika under de senaste åren tack vare ett lindrigare biverkningsmönster och att man sett bra effekt vid ett flertal andra sjukdomar än depression förknippade med låg serotoninhalt i hjärnan, till exempel paniksyndrom, social fobi, tvångssyndrom, premenstruellt syndrom och bulimi.
Elias Eriksson konstaterar att diskussionen i hög grad fokuserats på biverkningar. När nya medel lanserats efter SSRI har stor tyngd lagts på att de nya har en ännu bättre biverkningsprofil än SSRI ? inte minst när det gäller sexuell funktion.
? Jag skulle vilja se en satsning för att få mer effektiva läkemedel. Effektiva medel verksamma vid svåra depressioner vore ett framsteg. Då räcker inte alltid SSRI och man måste ibland ta till medel som påverkar både serotonin och noradrenalin, alternativt kombinera två medel med olika angreppspunkt.
Ett annat önskemål är nya läkemedel med snabbt tillslag. Det brukar generellt påstås att nya antidepressiva skulle vara mer snabbverkande, men det stämmer knappast enligt Elias Eriksson.
? Det tar fortfarande minst två till tre veckor innan man når full effekt. Förklaringen kan vara att det finns flera steg mellan serotonin/noradrenalin och den antidepressiva effekten ? steg som inte är snabba, säger han.
Dessutom uppstår biverkningar av SSRI snabbare än den positiva effekten. Men vid premenstruella störningar nås full positiv effekt redan inom ett dygn.
Framtida angreppssätt?
Elias Eriksson tror inte vi får se något nytt läkemedel med en helt annan profil inom de närmaste åren.
? Kortisolblockad är ett teoretiskt intressant koncept, men det finns inga konkreta kliniska tillämpningar. Forskningen om johannesört kanske kan ge något när vi vet vilken substans som har en antidepressiv effekt.
Kanske kan det också bli en återkomst för gamla substanser i ny förpackning. Oselektiva MAO-hämmare som motverkar nedbrytning av serotonin, noradrenalin och dopamin avregistrerades tidigare på grund av svåra biverkningar.
? I USA diskuteras en relansering av gamla MAO-hämmare givet som plåster. Härigenom skulle man undvika den hämning av MAO i mag-tarmkanalen som innebar stora interaktionsrisker med de gamla preparaten, säger Elias Eriksson.
Ny roll för betablockad?
Kombinationsbehandling kan kanske också ge läkarna nya redskap. Betablockeraren pindolol hämmar också serotoninreceptorn 5-HT1A. I en spansk studie (The Lancet 1997;349:1594?7) ökade effekten av fluoxetin om patienterna fick pindolol i tillägg jämfört med tillägg av placebo.
Elias Eriksson är dock skeptisk till detta koncept, eftersom andra preparat som ger den kraftiga ökning av serotoninhalten i synapsen som avses åstadkommas med denna kombination inte ger någon snabb antidepressiv effekt.
Genernas betydelse
En annan viktig linje i forskningen kring depressionens biologi är naturligtvis sökandet efter de gener som orsakar sjukdomen. De gener som kodar för protein av betydelse för serotonerg och noradrenerg aktivitet i hjärnan är i detta sammanhang spännande kandidater.
? Hittills har preliminära studier som talat för att en eller flera av dessa gener skulle vara avvikande hos deprimerade individer inte entydigt kunnat konfirmeras. Av intresse är också möjligheten att en viss genuppsättning inte påverkar sjukdomen i sig, men väl patientens benägenhet att svara på ett visst läkemedel, säger Elias Eriksson.
I en italiensk studie (Molecular Psychiatry 1998;3:508?11) sågs en påtaglig skillnad i effekt av fluvoxamin beroende på vilken uppsättning patienterna hade av en gen med betydelse för serotonintransporten. Kromosomavsnittet fanns i en lång eller kort variant.
Den långa varianten kopplades till bättre effekt av fluvoxamin, oavsett om patienten var homo- eller heterozygot för varianten. Patienter med två korta gener svarade sämre.
Men denna skillnad i respons försvann när patienterna fick pindolol. Hos patienter med minst en lång variant av serotonintransportgenen påverkades inte effekten av pindolol, till skillnad mot gruppen med två korta genvarianter.