I Japan har antileukotrienen pranlukast varit registrerad för behandling av astma i två år. Erfarenheterna av antileukotriener är i övriga delar av världen främst begränsade till kliniska prövningar. Två preparat, zafirlukast och zileuton, har dock nyligen introducerats i USA och zafirlukast har godkänts även i Finland, Belgien och Irland. En annan antileukotrien, montelukast, har alldeles nyligen godkänts i Finland. Registreringsansökan för zafirlukast är också inlämnad i Sverige.
Antileukotriener hämmar leukotriener selektivt genom att inhibera biosyntes eller blockera receptorer. Leukotriener bildas från arakidonsyra i aktiverade celler som mastceller eller granulocyter.
Luftvägsobstruktion utlöst av naturligt förekommande faktorer som allergen, kall torr luft och ansträngning eller vid acetylcalisylsyra-intolerans (ASA) kan inhiberas av antileukotriener. Trots att dessa reaktioner utlöses via olika mekanismer är frisättning av leukotriener i luftvägarna ett gemensamt slutsteg.
För antileukotriener är det orala beredningar som kommer att dominera. Förutom iralukast som inhaleras administreras samtliga antileukotriener oralt.
Avvakta bedömning
Idag är det ingen tvekan om att antileukotriener har många antiastmatiska effekter, men frågan är om de är viktiga. Kommer de att ha praktisk betydelse? Studier i USA visar att behandling med antileukotriener under tre veckor till tre månader ger astmakontroll som är jämförbar med den man får med låga doser av inhalerade steroider.
Sven-Erik Dahlén vid Institutionen för Miljömedicin på Karolinska Institutet har varit med i leukotrienforskningen ända från början. Han visade redan 1980 att leukotrienerna kunde utlösa en kraftigare bronkkonstriktion än något annat känt ämne. Han anser idag att det finns flera anledningar att vänta med bedömningen av vad antileukotrienerna kan tillföra jämfört med dagens astmaläkemedel.
? Ett huvudskäl är givetvis de begränsade erfarenheter som finns, men ett annat skäl är att de kan ha en verkningsprofil som gör dem speciellt gynnsamma i kombination med andra astmaläkemedel, säger han.
När det gäller relationen mellan steroider och leukotriener vet man idag att steroiderna inte hämmar leukotrienproduktionen som man tidigare trodde. De studier som genomförts framförallt i Europa har också visat att terapieffekterna är minst lika uttalade då antileukotriener ges till patienter som behandlas med inhalationssteroider.
? Det är möjligt att antileukotriener hämmar komponenter av astmatisk luftvägsinflammation som inte påverkas av steroider, säger Sven-Erik Dahlén. Det är ett av skälen till att leukotrienhämmare kan bli ett alternativ eller komplement till steroidbehandling. För patienter som inte får adekvat kontroll av steroidbehandling kan man i stället för att höja dosen steroid lägga till en antileukotrien.
Även på svårare astma
De registreringsstudier som finns har gjorts på mild astma men Sven-Erik Dahlén tror att effekten av antileukotriener kan bli ännu bättre på svårare astma, vilket också hans egen forskning visar.
I Japan har man gjort en studie på patienter med mycket svår astma som behandlas med höga steroiddoser. Man halverade steroiddosen och gav leukotrienhämmare till hälften av patienterna och placebo till resten. Placebogruppen blev kraftigt försämrad vilket inte den andra gruppen blev. En liknande effekt har även visats i ett par nya studier i USA.
Förutom de effekter som antileukotriener har på nedre luftvägarna har det visats att de minskar svullnad i näshålan. Många astmatiker lider av rinitproblem så det är en terapeutiskt mycket intressant effekt, menar Sven-Erik Dahlén.
? Vi har just avslutat en studie där vi till patienter med svår ASA överkänslig astma, som behandlats med steroider i 5 år eller mer, gav leukotriener som tilläggsbehandling. De som fick antileukotriener fick en signifikant förbättring i lungfunktion. De var också mindre svullna i näsan och fick mycket bättre luktsinne, något som de upplevde väldigt positivt.
Det upptäcktes också i början av 90-talet att astmatiker som är intoleranta för ASA och andra NSAID är speciellt gynnade av att ta leukotrienhämmare och det har sedan bekräftats i behandlingsstudier.
Attraktivt för barn
I USA är antileukotrienerna godkända för barn över tolv år, beroende på att registreringsstudierna är gjorda på den gruppen. I studier på montelukast har man inkluderat barn över sex år och även ansökt om det i sin registrering.
? För barn är möjligheten att kunna ta ett oralt medel samt att kunna behandla ansträngningsutlöst astma och att slippa steroider mycket attraktivt, säger Sven-Erik Dahlén. Det kan runt hörnet bli ett av de viktigaste områdena för behandling med antileukotrien. Även när det gäller zafirlukast har det nu kommit studier på barn under tolv år, så det är på gång.
Ändrar behandlingstrappan
Sven-Erik Dahlén tror att antileukotrienerna kommer att förändra behandlingstrappan för astma, men exakt var de kommer in och hur de skall användas vet man inte idag.
? Jag tror att man kan använda dem på alla nivåer i behandlingstrappan, säger han. Man kan tänka sig att de som har väldigt mild astma och bara får problem när de springer eller träffar mosters katt kan ta det som profylax med en tablett en timme innan.
Han tror att det kan bli ett alternativ för de som har mycket hösnuva och lindrig astma. Om man börjar med en antileukotrien i mars kan man kanske undvika att få astma och hösnuva under pollensäsongen.
Om antileukotriener långsiktigt minskar behovet av steroider, kan de också ses som ett intressant alternativ hos grupper som är särskilt utsatta för biverkningar som barn och svåra astmatiker.
? Ett problem är att man inte har funnit rätt dos ännu, säger Sven-Erik Dahlén. Jag tror att man behöver komma upp i högre dos för att hämma leukotrienerna tillräckligt.
Få biverkningar
Det har ännu inte registrerats några betydande biverkningar som beror på hämmad bildning av antileukotriener. Den biverkan som FDA nyligen varnade om när det gäller zafirlukast, Churg Strauss syndrom, är en sällsynt biverkan av immunologisk natur hos svårt sjuka astmatiker.
? Det har varit patienter som behandlas med höga doser steroider som undertrycker syndromet, säger Sven-Erik Dahlén. Då man satt ut steroider har de fått attacker som inte säkert kan kopplas till antileukotriener.
Vad man däremot skall vara observant på är leverpåverkan, menar han. Flera droger i grupper har haft effekter på leverfunktionen. Det har visserligen varit milda övergående reaktioner i början av behandlingen och det finns inte bevis för att reaktionen beror på att man hämmar leukotriener, menar han. Av de registrerade läkemedlen är det bara zileuton som har en dokumenterat säker leverpåverkan hos omkring 3 procent av alla behandlade. Reaktionen är reversibel och måttlig.
Fler på gång
Antileukotrienerna zileuton, zafirlukast och pranlukast finns redan registrerade. Det som ligger närmast registrering av de övriga är montelukast där Merck i början av våren sökte om registrering över hela världen och där Finland redan godkänt medlet. Iralukast har också kommit ganska långt. Det finns fler företag som har antileukotriener på gång, men många avvaktar lite för att se hur det går för de redan registrerade preparaten.
? Debatten mellan företagen som har äldre astmaläkemedel och de som har de nya antileukotrienerna är ofta het, säger Sven-Erik Dahlén.
Forskning om astmagener
Mycket av dagens astmaforskning inriktas på att karaktärisera vilka arvsanlag som leder till att man får astma. Sven-Erik Dahlén och medarbetare samt Anders Eklund vid Lungkliniken vid Karolinska sjukhuset är med i ett EU-nätverk som är knutet till ett forskningscentra i England. Det kommer att hjälpa oss att definiera vem som löper risk att utveckla astma. Den andra viktiga är att förstå vilka miljöfaktorer som påverkar.
På mekanismsidan koncentreras forskningen mycket på de inflammatoriska cellerna. Man studerar bland annat vilka signaler som får cellerna att bli aktivare och man har tagit fram antikroppar mot cytokiner och mot IgE .
? I framtiden kan det komma principer som hämmar IgEs aktivering av mastceller, säger Sven-Erik Dahlén. Lars Hellman och medarbetare i Uppsala gör till exempel spännande forskning kring sådan behandlingsmöjlighet.
Mycket arbete pågår kring omgivningen inne i luftvägarna. Man börjar förstå att cellerna i luftvägarna också blir förändrade vid kroniska inflammationer och man har sett att grundmaterialet i många typer av celler ser annorlunda ut hos astmatiker.
Mer individuell terapi
Många av de nya astmaterapierna som håller på att utvecklas slår på mer specifika steg i sjukdomsprocessen än existerande läkemedel. I framtiden kommer man att kunna designa astmaterapi på ett mycket mer individuellt sätt, kanske med hjälp av kliniska enkla tester och blodprov. Mycket i dagens behandlingsmodell kommer att ändras, menar Sven-Erik Dahlén.
? Vissa patienter kanske skall ha en leukotrienhämmare, vissa en terapi som hämmar IgE-receptorn och andra något som hämmar ett kritiskt cytokin. Det finns många sätt man kan få ökad effekt på men för att ta reda på det krävs det studier.
Sven-Erik Dahlén och medarbetare har till exempel i en studie kombinerat ett vanligt antihistamin, loratadin, med leukotrienhämmaren zafirlukast.
? Där kunde vi visa att man med Accolate och Clarityn tillsammans hämmar både tidiga och sena astmareaktioner mycket effektivare än var och en för sig. Det visar att man kan åstadkomma ganska mycket genom att blockera bara två av de viktiga mediatorerna. När man sedan lär sig att hämma även andra mekanismer och kan kombinera dessa så kan man kanske få riktiga ?dunderpiller? som blir mer selektiva och har mindre biverkningar än existerande läkemedel.
Man vet att det finns andra effekter av leukotrienerna som man inte kan blockera idag och som troligen också påverkar systemen. Därför behövs det parallellt mer grundforskning för att förstå leukotriensystemen.
En av de stora frågorna är om det är bättre att hämma generellt med en synteshämmare eller specifikt med en receptorantagonist?
? Bolagen är inte intresserade av att jämföra med ett konkurrerande läkemedel, säger Sven-Erik Dahlén. De fakta vi har idag pekar på att det är samma effekt av att hämma hela systemet som att hämma en receptor. I de kliniska studier som är gjorda finns inget som stöder den ena eller andra principen.
Omvärderar nuvarande terapi
Antileukotrienerna kommer också att bidra till en mer kritisk omvärdering av existerande läkemedel, menar Sven-Erik Dahlén.
? En del av dokumentationen och en del av de dogmer som finns för hur dagens astmamedel verkar är ganska ytliga, säger han. Det är ofta baserat på ett fåtal studier och ganska mycket marknadsföring. Tävlingen mellan nya och etablerade behandlingsprinciper kommer att bidra till att man i större utsträckning preciserar vad de gamla medicinerna är bra på och vad de nya oprövade medicinerna är bra på.