Forskning kring olika transportproteiner och ny kunskap om hur cellernas genuttryck påverkas av olika läkemedel gör nu att myndigheterna kan kräva fler sådana studier om nya läkemedel.

Dags att ta interaktioner på allvar

Diskussionen om hur människan påverkas av att ta flera läkemedel har hamnat i hetluften. Den senaste tidens forskning kring läkemedelsinteraktioner och metabolism tvingar nu fram nya riktlinjer.

6 oktober 2008, klockan 10:41
0

För 10 år sedan berodde nära 40 procent av alla misslyckade försök med nya läkemedelssubstanser på oväntade farmakokinetiska och metabola biverkningar. Idag, när vetenskapen och tekniken gått framåt, är samma siffra 10 procent. Men trots det är riktlinjerna för hur forskningen kring läkemedelsinteraktioner ska gå till desamma idag som för 10 år sedan.
? Vi har frågat oss i ett antal år om det är dags att uppdatera riktlinjerna men inväntat ytterligare kunskap och resultat framför allt vad gäller transportproteiner. Nu kände vi att tiden var inne, att vi inte kunde vänta längre, säger Eva Gil Berglund, farmakokinetiker på Läkemedelsverket.
Hon är en av dem som ska se över den litteratur som finns på området och tillsammans med EMEA:s farmakokinetiska expertgrupp, PK-EWP, ta fram förslag på nya riktlinjer som förväntas bli klara till sommaren 2009.

Det som hänt de senaste åren är att forskarna till stor del börjat förstå hur de humana systemen för läkemedelsmetabolisering fungerar. Kartläggningen av CYP-enzymer och upptäckten av viktiga transportproteiner har på många sätt revolutionerat forskningen om interaktioner.
? Dagens riktlinjer var de första som skrevs med ett mekanistiskt synsätt. Tidigare hade man gjort de flesta bedömningar utifrån några kända standardsubstanser som till exempel digoxin och warfarin, där oönskade biverkningar var kända.
? Vi kände till en hel del om cytokrom P450-systemet och enzympåverkan och kunde föra in det i riktlinjerna, men ny forskning gör det nu möjligt att föra in mer detaljerade råd, säger Eva Gil Berglund.

Till exempel har forskning visat att aktiva substanser i läkemedel eller dess metaboliter kan binda till nukleärreceptorer och påverka transkriptionen av mRNA och på så sätt också produktionen av enzymer och transportproteiner. Induktionen kan på så sätt öka metabolismen av substanser liksom öka elimineringen via galla och njurar. Denna och andra upptäckter förklarar hur läkemedelsmetabolism kan skilja sig såväl mellan populationer som mellan individer. Därmed har det blivit lättare att sätta upp säkrare kliniska prövningar.
? Tidigare sopades problemen under mattan bara för att poppa upp senare. Idag kan vi testa mycket långt innan ett nytt läkemedel ges till människor och anpassa doserna och substanserna efter vad vi känner till, säger Leif Bertilsson, professor i klinisk farmakologi på Karolinska Sjukhuset i Huddinge.

Hans område är farmakogenetik och tillsammans med sina kollegor var han en av de första som började studera de viktiga CYP-enzymerna i mitten av 70-talet. Ett exempel som haft stor betydelse är frånvaron av enzymet CYP2D6 som är aktivt i metaboliseringen av kodein. Ungefär sju procent av den svenska befolkningen saknar CYP2D6 och kan därför inte omvandla kodein till smärtstillande morfin. Läkemedlet har alltså ingen effekt på dessa personer. Sådana upptäckter gör att det är angeläget för läkemedelsutvecklare att undersöka vilka enzymer och andra molekyler som är inblandade när en ny substans omsätts i kroppen. Industrin och akademin har delvis varit självreglerande vad gäller interaktionsstudier och i takt med att nya forskningsresultat kommit fram har dessa drivit de regulatoriska kraven.
? De flesta stora företag har självmant infört screening av inblandade transportproteiner och enzymer. Det finns teknik för att screena substanser för ett tjugotal cytokromer och transportörer på kort tid, säger Leif Bertilsson.

Trots att industrin och forskningslabben ligger i framkant så menar Leif Bertilsson att nya riktlinjer behövs och han får medhåll från flera håll. Syftet med EMEA:s nya riktlinjer ska delvis vara att ge tydligare råd om vilka interaktionsstudier som krävs, studiedesign och tolkning av resultat. Sådana diskussioner sker naturligt på stora företag med egen forskning men det kan vara svårare för mindre enheter att veta hur de ska lägga upp sina tester och vilka resultat som krävs. Men med ständigt nya upptäckter kommer frågan om hur riktlinjer ska kunna hållas aktuella. Enligt Eva Gil Berglund lutar det åt att det blir mer specifika råd på de områden som är väl utforskade och mer generella och öppna på andra områden.
? Man kan ju tycka att de är lite sent ute från EMEA. Vi följer i nuläget FDA:s riktlinjer som är detaljerade och bra. Att följa dem gör också att vi slipper senare diskussion med dem, säger Tommy B. Andersson, professor i läkemedelsmetabolism vid Karolinska Institutet och som arbetar med läkemedelsmetabolism och transportörer på Astrazeneca.

När allt fler molekyler och transportörer blir kända så ökar kraven på tester med varje ny substans. Men varken forskare eller industri tror att de kommer att digna under hårdare krav.
? Vi har ganska bra koll på de enzymer och transportörer som är viktiga för hur kroppen handskas med läkemedel. Nästa stora utmaning tror jag ligger i jakten på substanser som inte interagerar med kända läkemedelsenzymer eller transportörer utan istället är beroende av andra mekanismer för att ta sig ut ur kroppen. Jag tycker mig se att det i kliniken dyker upp interaktioner som inte beror på de vanliga enzym- eller transportsystemen och som vi inte sett i prekliniska försök. På det området finns det mycket kvar att kartlägga, säger Tommy B. Andersson.

Eva Gil Berglund håller med.
? Vi ser idag allt fler läkemedel som metaboliseras av relativt ostuderade enzymer utanför cytokrom P450 systemet och där kan interaktioner ofta inte förutsägas. Vi hoppas att dessa enzymer inte glöms bort utan att mer forskning tar fart inom detta område.