Annons

Många hinder för antibiotikaforskning

Pipeline ekar tom och resistensen breder ut sig. Är antibiotikans era förbi?

28 nov 2013, kl 09:02
0

Annons

Andreas Heddini vid GSK. Foto: Patrik Lestander

John Rex vid Astrazeneca. Foto: Astrazeneca

Antibiotika

Antibiotika har använts sedan 1940-talet. De delas in i olika klasser efter kemisk struktur och verkningsmekanism. Antibiotika verkar antingen på grampositiva eller gramnegativa bakterier.

 

"Även om man kastade miljarder dollar på läkemedelsindustrin så kan man inte bara vrida på kranen och få fram fler preparat."

Det är inte ens hundra år sedan antibiotika introducerades i sjukvården. Infektioner som en gång var dödliga blev plötsligt möjliga att behandla snabbt och enkelt. Länge såg det ut som att tillgången på antibiotika var oändlig. Men under 1980- och 1990-talen började nytillströmningen att sina och det dröjde allt längre mellan nya klasser av antibiotika. 
– Man brukar säga att de lågt hängande frukterna redan plockats. De enklaste sätten att stoppa bakterierna har redan testats och där har vi läkemedel. Men att hitta en helt ny klass har visat sig vara knepigare än man trott, säger Andreas Heddini, läkare och medicinsk rådgivare vid GSK.

En sjukvård utan antibiotika är idag nästan otänkbar. De används för att behandla vanliga infektioner, infektionskänsliga patienter som till exempel cancersjuka och för tidigt födda barn och i samband med kirurgiska ingrepp.
– Bakteriella infektioner kan vara dödliga. Vanlig lunginflammation har en dödlighet på runt 20 procent hos en frisk vuxen person om den inte behandlas. Med behandling är dödligheten nästan noll, säger John Rex, Vice President och Head of Infection vid Astrazeneca. 

Dödligheten i vanliga bakterieinfektioner har vi i västvärlden inte drabbats av på länge. Men den är på väg tillbaka. Allt fler av våra vanligaste antibiotika blir verkningslösa då bakterierna utvecklar resistens. Redan idag uppskattas det att 25 000 människor i EU varje år dör till följd av infektioner från multiresistenta bakterier.

Behovet av nya antibiotika är kännbart. I EU ökar resistensen mot karbapenemerna, som är bland de kraftfullaste sorterna. 2009 var det bara Grekland och Cypern av EU-länderna som rapporterade att mer är fem procent av Klebsiella pneumoniaeinfektionerna var resistenta mot karbapenemer. 2012 var det fem länder.
– Det är väldigt allvarligt. Just de bakterierna är nästan uteslutande multiresistenta, vilket innebär att vi bara har ett eller två behandlingsalternativ för de ofta svårt sjuka patienterna, säger Karin Tegmark Wisell, överläkare och chef för enheten för antibiotika och vårdhygien vid Smittskyddsinstitutet.

Ett stort ansvar ligger därför på läkemedelsföretagen att utveckla nya antibiotika. Men allt färre stora bolag har aktiva forskningsprogram inom området och fokuserar istället på vacciner inom infektion eller andra behandlingsområden. En anledning som brukar nämnas är att det inte är lika lönsamt för läkemedelsföretagen som att behandla kroniska sjukdomar. Andreas Heddini som är läkare och medicinsk rådgivare på Glaxosmithkline, GSK, håller inte med.
– Det är en bidragande orsak, men det viktigaste skälet till att så få forskar kring detta är att det är väldigt svårt både tekniskt och biologiskt. Även om man kastade miljarder dollar på läkemedelsindustrin så kan man inte bara vrida på kranen och få fram fler preparat. 

Men Andreas Heddini säger också att de många hopslagningarna inom läkemedelsbranschen gjort att företagen bortprioriterat området och tappat kompetens. 

Det finns även regulatoriska hinder, menar John Rex. För att få ett nytt läkemedel godkänt krävs ofta minst två fas III-studier på runt tusen personer. Det är inte möjligt vid antibiotikaforskning.
– Om vi väntar tills det finns så många patienter som kan vara med i en klinisk studie innebär det att epidemin redan slagit till. Vi kan inte vänta så länge, utan vi måste komma på ett annat sätt.

Och regulatoriska myndigheter är allt mer uppmärksamma på problemen och nu pågår flera initiativ, bland annat inom EU, för att lösa dem. Finansieringen av nya antibiotika ses också över. Eftersom även helt korrekt användning av antibiotika på rätt indikation kan leda till resistens, så ska ett nytt antibiotikum helst inte användas, eller åtminstone användas med försiktighet. Det gör att läkemedelsföretagen inte kan marknadsföra det som andra läkemedel. Det går att höja priset till en viss gräns, menar John Rex.
– Men som det ser ut nu är det en förlustaffär, och på grund av att antibiotikan måste vara tillgänglig i alla länder så kan inte priset bli så högt. 

En handfull stora läkemedelsföretag har fortfarande aktiva antibiotikautvecklingsprogram. Astrazeneca är ett av dem. Förra året godkändes företagets nya antibiotikum Zinforo (ceftarolinfosamil) för behandling av komplicerade infektioner i hud eller mjukvävnad samt samhällsförvärvad lunginflammation.  Det är det första antibiotikum av cefalosporintyp i Europa som har kliniskt bevisad effekt mot MRSA.

Företaget har just nu ett projekt i fas III på ceftazidim-avibactam, eller CAZ-AVI, där resultat väntas under 2014. CAZ-AVI är en kandidat mot gramnegativa bakterier. Den kombinerar en bredspektrum cefalosporin med en betalaktamashämmare. 
– Cefalosporiner har varit värdefulla under många år, men nu utvecklas resistens mot de äldre generationerna. Men genom betalaktamashämmaren kan vi ta bort resistensen. Jag hoppas väldigt mycket på CAZ-AVI eftersom våra data hittills visar att den har en potential att fungera mot ESBL och KPC, säger John Rex.

GSK forskar också inom antibiotika. Senast 2007 fick företaget ett nytt antibiotikum godkänt. I dagsläget har företaget ett 20-tal studier på gång inom området, de flesta i tidig fas. Förra året lade GSK ner försöken på ett preparat sedan man såg resistensutveckling tidigt.
– Det visar på svårigheterna inom forskningsfältet. Bakterierna är otroligt väl anpassade för att svara på förändringar i miljön. För varje steg i utvecklingsprocessen av nya läkemedel faller några molekyler bort, men för antibiotika tappar man många fler. För antibiotika krävs kanske 2 000 spännande molekyler för att man ska få till en lansering, medan inom andra områden kanske det räcker med 25, säger Andreas Heddini.

Det finns grampositiva och gramnegativa bakterier. De gramnegativa bakterierna har två skyddande cellväggslager, vilket gör dem svårare att komma åt med antibiotika. Behovet av nya angreppssätt mot gramnegativa bakterier är stort, då det inte kommit en ny klass antibiotika mot dem på 40 år. Men det behövs även nya klasser mot grampositiva bakterier. 
– En helt ny verkningsmodell påverkas inte av de gamla resistensproblemen, och då är antibiotikan mer skyddad, säger Andreas Heddini.

Akademin försöker också lösa problemet med nya antibiotika. Ett sådant projekt leds av Arne Holmgren vid Karolinska institutet. Han forskar kring en ny mekanism för att bekämpa bakterieinfektioner. Genom ämnet ebselen blockeras cellernas thioredoxinsystem, vilket hindrar bakterien från att göra nytt DNA och därigenom ser till att den inte kan föröka sig. Många bakterier har ett slags reservsystem, glutaredoxin. Ebselen verkar på bakterier som bara har thioredoxinsystemet. De är ganska få, men både MRSA och multiresistent tuberkulos tycks vara känsliga för ämnet. 
– Det är ett antal bakterier som är besvärliga ur medicinsk synpunkt som ebselen ser ut att kunna angripa. Vi har också sett tecken på att ämnet förstärker effekten av andra antibiotika, vilket är positivt, säger Arne Holmgren, professor vid Karolinska institutet.

Ebselen är en läkemedelskandidat som tidigare testats mot bland annat stroke. Nästa steg för forskarna är att ta projektet in i klinisk prövning, men man saknar finansiering. 
– Vi har letat efter ett samarbete med läkemedelsindustrin, men de har inte visat något intresse. De senaste två åren har antibiotikabristen uppmärksammats och det är möjligt att det kommer att påverka intresset. Vi har inte gett upp, vi tror på ebselen.

Men trots allas ansträngningar är pipeline ganska tom. Det gör att man istället för att utveckla nya antibiotika försöker komma runt resistensproblematiken. Ett sätt kan vara att kombinera flera preparat, som man bland annat gör vid behandling av hiv. En annan metod som man funderar på är om det går att behandla med högre dos under bara några dagar.
– Tidigare har man sagt att man alltid ska äta hela kuren och behandling av vissa infektioner ska pågå i tio dagar. Nu pågår studier där man behandlar med högre doser och, eller tätare intervall fast under kortare tid. Därigenom minskas tiden då bakterierna är exponerade för antibiotika och på så sätt minskar risken för resistensutveckling, säger Andreas Heddini.

Andra sätt är att se till att infektionerna inte inträffar genom vaccinering, bättre diagnostik, ren mat och vatten. Men det kommer alltid att finnas infektioner och ett behov av läkemedel mot dem.
– Vi är ett resande folk och vi importerar bland annat livsmedel som potentiellt kan innebära importvägar av resistenta bakterier. Vi kan inte stoppa resistensutvecklingen själva, vi kan bara bromsa den. Det här måste diskuteras på världsnivå, säger Karin Tegmark Wisell.

De senaste åren har problemet med den växande antibiotikaresistensen hamnat allt högre upp på politiska och ekonomiska organisationers agendor. Det är nödvändigt, för om antibiotikans era är på väg mot sitt slut står sjukvården inför ett allvarligt problem, påpekar John Rex. 
– Är det otäckt? Ja. Jobbar vi på det? Absolut. Är vi i tid? Jag hoppas det. Antibiotikan är den mest kraftfulla livsviktiga läkemedelsklass vi utvecklat. Bakteriella infektioner kan döda en frisk människa på några dagar och antibiotikan kan helt bota det. De är magiska. Men vi behöver en levande och varierad pipeline. Inget företag kan ensamt dra lasset.

Läs en längre intervju med John Rex om hur affärsmodellen och godkännandeprocessen för antibiotika måste förändras.

Antibiotikaresistens

Enligt en rapport från ECDC 2009 beräknas det att 25 000 människor dör varje år i EU på grund av infektioner från multiresistenta bakterier. Än så länge har Sverige haft ett fåtal fall, men siffran växer varje år. Detta trots att antibiotikaresistensen övervakas noga och att alla landsting i år lyckats minska förskrivningen av antibiotika. Nästan alla svenska fall har uteslutande haft en direkt koppling till vård utomlands.

Multiresistenta bakterier är motståndskraftiga mot flera antibiotika. Några vanliga multiresistenta bakterier är ESBL, MRSA och VRE.

Antibiotikaforskning

Ett fåtal stora läkemedelsföretag har idag en aktiv antibiotikaforskning. Bland dem finns Astrazeneca, GSK, Merck och Astellas Pharma. Roche gav sig tillbaka in i området i början av november genom ett licensavtal för en antibiotikakandidat. 

I förra årets forskningsproposition presenterade regeringen ökade anslag till akademisk forskning inom infektion och antibiotika, då man menade att det inte finns tillräckliga incitament för läkemedelsindustrin att satsa på den forskningen. EU har inom IMI tillsammans med fem läkemedelsföretag satsat mer än 200 miljoner euro på antibiotikaforskning.

Amina Manzoor
Tidigare medicinjournalist Läkemedelsvärlden.se
Föregående artikel Nytt vaccinsamarbete inom EU
Nästa artikel Nödvändigt med nya sätt för finansiering

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng