Läkemedelsformulering ? välbekant innehåll hittar nya former

Vissa menar att läkemedelsföretagens enorma satsningar på att hitta nya substanser går ut över utvecklingen av nya och bättre beredningsformer. Eller har man kanske redan funnit de optimala metoderna att på effektivaste sätt administrera läkemedel till målorganen?

27 sep 2005, kl 20:19
0

Innovationer inom läkemedelsbehandling handlar långt ifrån bara om nya spektakulära substanser. Nog så viktiga är de förbättringar som görs i form av tabletter som smälter redan i munhålan för dem som har svårt att svälja eller förändrade molekyler så att en spruta behöver tas endast en gång i veckan jämfört med två. Eller att ett läkemedel som tidigare bara kunde ges som infusion på sjukhus kan tas som en tablett i hemmet.
Upptäckten av penicillin som aktivt läkemedel var ett framsteg som uppmärksammats efter förtjänst. Men de innovationer som ledde fram till att antibiotikumet kunde tas som tablett rönte inte motsvarande uppmärksamhet. Trots att tablettbehandling var en stor förbättring för patienterna, jämfört med behovet av sjukhusbesök för att få sina injektioner.

Teknikerna att ta fram nya läkemedelskandidater har utvecklats kraftigt. Den nya kemin inom läkemedelsindustrin innebär en stor ökning av antalet nya molekyler. Fokus är att ta fram molekyler med så hög affinitet till receptorer som möjligt. Men det är inte problemfritt, menar Per Artursson, professor i läkemedelsformulering vid institutionen för farmaci, Uppsala universitet.

? Detta innebär att molekylerna blir allt mer svårlösliga, vilket försvårar utvecklingen av tablettformuleringar, säger han.
Men samtidigt inser företagen att de riskerar förlora värdefull patenttid om de tar fram molekyler där det tar extra lång tid att klara formuleringen tillfredsställande.

? Det märks tydligt inte minst när de större företagen utvärderar molekyler från mindre renodlade forskningsbolag. Det är idag mycket svårare att sälja en verksam molekyl om den inte går att formulera till en tablett på ett enkelt sätt. De små forskningsföretagen har insett detta ganska sent och detta har säkert bidragit till att många mindre forskningsföretag har det besvärligt ekonomiskt, säger Per Artursson.

Tabletter är det dominerande administrationssättet för läkemedel. En ?förädling? bland annat av tablettkonceptet är sublinguala varianter, där tabletten läggs under tungan för snabb upplösning och transport av aktiv substans ut i blodet. Nitroglycerin mot kärlkramp är ett sedan länge beprövat exempel.

Svenska Orexo utvecklar till exempel en snabbverkande beredning av fentanyl, en substans som idag finns godkänd i sugtabletter, injektionsvätska och depåplåster mot cancersmärta. Med en sublingual tablett, Rapinyl, vill Orexo lansera ett snabbverkande alternativ till sprutor.

Freoner ersätts sakta

Inhalationsteknik kan vara användbar när man vill ha en snabb effekt av ett läkemedel eller när den aktiva substansen antingen bryts ner i magsäckens sura miljö och/eller inte tas upp i tarmen tillräckligt effektivt. Mest använd är sådana tekniker vid behandling av symtom och sjukdom i andningsvägarna, som astma.

? I Sverige har inhalation av läkemedel i pulverform blivit vanligt vid astma, men inhalationssprejer där drivgaser används för att administrera läkemedlet till lungorna har också sin plats. Freoner används fortfarande som drivgas, men är på väg att ersättas av mer miljövänliga alternativ som hydrofluoroalkaner, HFA, säger Erik Björk, universitetslektor vid institutionen för farmaci, Uppsala.

Antiinflammatoriska kombinationspreparat har inneburit förbättrad astmavård. Men det finns utrymme för ytterligare förbättringar, menar Erik Björk.

? Med dagens tekniker är det kanske 10-30 procent av den aktiva substansen som går ut i lungorna.

För att öka den andelen jobbar företag som bland annat Astrazeneca och Glaxosmithkline på olika sätt, bland annat genom att förbättra tekniken i inhalatorerna men också med ny pulverteknologi.

? Ett av de stora problemen som påverkar hur mycket av den aktiva substansen som når lungorna är att det är svårt att styra flödet av dessa små partiklar som är några få mikrometer i diameter. Mer sfäriska partiklar, större partiklar och mer porösa partiklar är några exempel på utvecklad pulverteknik som ska öka upptaget, säger Erik Björk.

Svår väg

Utöver läkemedel som är avsedda för andningsvägarna har det länge funnits förhoppningar om att ge även andra läkemedel via andningsvägarna även om det är en systemisk effekt man vill uppnå.

? Men det har visat sig svårt i praktiken. Utvecklingen har dragit ut på tiden och flera små företag som arbetat med detta har fått problem, säger Erik Björk.

Inhalerat insulin har det talats om sedan 1980-talet. Men man har stött på problem, som oönskad tillväxt i epitelvävnad, vilket inte är förvånande eftersom insulin är ett tillväxthormon. Det har också varit problematiskt att få önskad insulinnivå i blodet efter administreringen.

Men Erik Björk tror att problemen kommer att lösas. Men även om så sker innebär det inte att behovet av insulinsprutor upphör.

? Men kan man slippa injicera sitt snabbverkande måltidsinsulin vore det en stor fördel för många diabetiker. Då kan det kanske räcka med en spruta om dagen där patienten tar sitt långverkande insulin.

Och den första produkten kan vara på väg. Både amerikanska och europeiska läkemedelsmyndigheter granskar för närvarande ansökan om godkännande av Exubera (se LMV 6/05), ett inhalerat pulverinsulin som utvecklats i samarbete mellan det amerikansk-brittiska forskningsbolaget Nektar samt jättarna Pfizer och Sanofi-Aventis. Även Lilly och danska Novo har liknande produkter, även om företagen inte hunnit lika långt i utvecklingen. Novos produkt befinner sig i fas III.

Transdermala möjligheter

Att administrera läkemedel via huden, transdermalt, kan vara en effektiv teknik både för lokal och systemisk behandling, särskilt där man vill portionera ut en kontinuerlig dos aktiv substans under längre tid. Bland aktiva substanser som används idag finns östrogen, nikotin, nitroglycerin, testosteron, lidokain, prilokain och skopolamin.

En översiktsartikel i tidskriften Drug Delivery Technology förutser goda tillväxtmöjligheter för transdermala läkemedel under den kommande tioårsperioden. Astrazeneca har dock inte prioriterat området (se artikel här intill).

Det finns sådana produkter i olika utvecklingsfaser inom ett antal nya sjukdomsområden som ADHD, Parkinsons sjukdom och kvinnlig sexuell dysfunktion. Inom smärtbehandling, osteoporos och hormonersättning förväntas också nya behandlingsmöjligheter. Bland nya tekniker nämns jontofores, sonofores och termala värmeplåster.

Ett annat angränsande forskningsområde, där även forskare vid KTH i Stockholm är engagerade, är att åstadkomma mikroporer i det yttersta hudlagret så att läkemedlet enklare ska kunna passera in i kroppen. Utveckling i tidig fas pågår för exempelvis peptidhormonet glukagonlik peptid-1, som bland annat stimulerar insulinfrisättning samt påverkar aptit och tarmrörlighet. Förhoppningar finns att substansen kan få en användning vid behandling av fetma och typ 2-diabetes. Även försök att ge vaccin med transdermal teknik har gjorts.

Akilleshäl

Dagens läkemedel är målinriktade mot proteiner, i regel receptorer och enzym. Ett spår för framtidens läkemedel försöker hitta mål tidigare i kedjan, alltså det RNA som har koden till ett potentiellt hotande protein. Eller ännu tidigare i processen; att gå på den gen som kodar för proteinet.

Denna typ av nya läkemedel ställer stora krav på kompetens hos företagen inom drug delivery.

? Tills man funnit de mest optimala lösningarna tror jag det kommer att ta många år, säger Ola Camber, docent i farmaci och biofarmaci med lång erfarenhet av drug delivery-frågor inom läkemedelsindustrin.

? En svag punkt, en riktig akilleshäl, hos dessa produkter är just drug delivery-relaterat. Det rör sig om stora molekyler, kring 5 000-15 000 dalton. Att få dem att passera över till exempel tarmslemhinnan och genom cellmembranen är en svår nöt att knäcka. En annan är att molekylerna ofta är känsliga för angrepp från naturligt förekommande metaboliserande enzymer, nukleaser, säger han.

För att få in den aktiva substansen i cellerna gäller att så snabbt som möjligt öppna cellmembranet för att släppa in den specifika läkemedelssubstansen och se till så att inte andra oönskade ämnen slinker in. Problemet hoppas man kunna lösa med varierande tekniker. En är att utnyttja särskilda bärarsystem som liposomer och nanopartikelsystem som också skyddar läkemedelssubstansen mot enzymatisk nedbrytning. Även olika typer av prodrugkoncept forskas det kring inom detta område, det vill säga att när transporten till målorganet är avklarad har prodrugen omvandlats till aktiv substans.

Även om principen att angripa närmare ?källan? är intressant så är det bara början för ett nytt koncept. Att inledande tidiga studier kanske inte kröns av omedelbar framgång behöver inte betyda att den bakomliggande strategin att behandla sjukdomen är felaktig.

? Att nya principer för läkemedelsbehandling drabbas av bakslag är vanligt. Det tar alltid längre tid att ta fram färdiga läkemedel som bygger på nya principer än man hoppas från början, säger Ola Camber.

Han hänvisar till monoklonala antikroppar som länge hade det motigt. Men att det nu har lossnat för den gruppen läkemedel.
? Nu står monoklonala antikroppar för ett stort antal nya godkännanden av nya läkemedel i USA.

Pedagogiskt uppdrag

Avgörande för hur hårt industrin jobbar för bättre formuleringar är hur de tas emot av sjukvården och att företagen får betalt för dem. Lika viktigt som att stora innovationer, till exempel helt nya läkemedelsgrupper, får ett rimligt värde är att även mindre innovationer ger bättre betalt, säger Richard Bergström, vd för Läkemedelsindustriföreningen.

? Detta är vårt ständiga pedagogiska uppdrag ? att understryka att utan incitament ingen utveckling, inga innovationer. Och jag tycker att Läkemedelsförmånsnämnden har tagit till sig denna syn. Precis som mer miljöanpassade läkemedel, bättre förpackningar etcetera så kan nya formuleringar slå genom i prissättningen, säger han.

? Innovationer, stora och små, måste uppmuntras för att de ska tas fram och börja användas. Först när de prövas vet vi riktigt hur värdefulla de kan bli. Det är viktigt att komma ihåg skillnaden mellan innovation och patentskydd. Det är inte patentskyddet utan hur värdefull innovationen är som ska värdesättas, säger Richard Bergström.

Han nämner behandlingen av hepatit C som ett bra exempel på där en ny formulering gav ett bättre läkemedel.

? Först kom interferon som gav patienter en bättre behandling än tidigare. Sedan vidareutvecklades läkemedlet till pegylerat interferon. Det blev enklare för patienten med en i stället för tre injektioner per vecka. Det brittiska utvärderingsinstitutet NICE fann att den nya formen gav hälsovinster och innebar lägre kostnader, säger Richard Bergström.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng