Det är knappast en helt oäven gissning att framtidens läkemedelsutveckling mer än idag kommer att basera sig på patofysiologiska mekanismer på gennivå. De flesta sjukdomar beror ju helt eller delvis på rubbningar som kan härledas till vårt arv.
? Den pågående kartläggningen av människans genom har en avgörande betydelse för läkemedelsutvecklingen. Detaljerad kunskap om hur cancer uppstår och utvecklas och forskning på gennivå om ateroskleros, demens, osteoporos, psykoser och den inflammatoriska processen kommer att ge nya infallsvinklar för läkemedelsbehandling, säger Gunnar Alvan, professor i klinisk farmakologi och generaldirektör vid Läkemedelsverket.
Nya metoder och mekanismer
Enligt Gunnar Alvan kommer läkemedelsutvecklingen att förändras i sina metoder, alltifrån den basala, hypotesformulerande läkemedelsforskningen till de avslutande kliniska prövningarna.
? Nya metoder för att förstå och utnyttja sambandet mellan läkemedlens dosering, koncentrationerna i kroppen och dess effekter kommer att tas i bruk. De kliniska prövningarna kommer säkert också att förfinas och bli effektivare. Redan idag är det vanligt med att man parallellt med eller innan den verkliga prövningen också gör en datasimulering för att bli mer säker på vad som händer när ett stort antal patienter behandlas med ett preparat, och denna utveckling lär fortsätta.
På mekanistisk nivå kommer de traditionella enzymhämmarna och receptorproteinantagonisterna enligt Gunnar Alvan att få ökad konkurrens av DNA-fragment, exempelvis sk antisensepreparat (se angränsande artikel), monoklonala antikroppar och hämmare och stimulerare av hittills okända fysiologiska system.
En sjukdom kan vara flera
Enligt många bedömare har den humangenetiska kunskapsexplosionen också stor potential som vägvisare till rätt läkemedelsval och dosering via enkla gentester. En annan aspekt av detta fortfarande jungfruliga fält som brukar kallas farmakogenetik är att en sjukdom med entydig symtombild, men heterogen ärftlig bakgrund, skulle kunna vara flera sjukdomar som bör behandlas olika (se även Läkemedelsvärlden 9/99). Men har denna nya disciplin, farmakogenetiken, verkligen så stor potential som vissa gör gällande?
? Ja, jag tror att möjligheterna kan vara mycket stora. Eftersom egenskaper lagrade i vårt genom är en dominerande orsak till sjukdom, måste den medicinska forskningen i detalj reda ut vilka genotyper som samverkar med andra faktorer för att utlösa sjukdom och på vilket sätt det sker, säger Gunnar Alvan.
? Därmed finns möjligheten att högt blodtryck eller andra sjukdomar där den molekylärmedicinska bakgrunden är heterogen bör behandlas på olika sätt. Möjligheten bör undersökas för alla sjukdomstillstånd med mångfacetterad ärftlig bakgrund.
Svart låda
För bara ett decennium sedan trodde man att cystisk fibros var en närmast monogen sjukdom, orsakad av ett eller ett fåtal förändrade anlag.
? Nu har man kunnat visa att omkring 900 olika mutationer har betydelse för sjukdomens utveckling. Min uppfattning är att många av våra stora folksjukdomar är ärftligt ? och därmed patogenetiskt ? heterogena, säger Gunnar Alvan.
? Sedan är frågan om det verkligen går att utforma en så specifik läkemedelsbehandling att man verkligen kan dra nytta av kunskapen om anlag och patogenes hos den enskilde patienten. För många sjukdomar, exempelvis psykoser, är den genetiska komponenten fortfarande närmast en svart låda.
Livsavgörande farmakogenetik
? En annan aspekt av farmakogenetiken är dock omöjlig att bortse ifrån, möjligheten till en mer individualiserad läkemedelsdos. Grupptillhörigheten vad gäller förmågan att bryta ned läkemedel kan ha en avgörande betydelse för vilken dos som är lämplig. Skillnaden kan vara tiofaldig eller större för vissa preparat, och detta är något som inte uppmärksammas tillräckligt i sjukvården. I vissa fall kan farmakogenetiska egenskaper till och med vara livsavgörande för uppkomst av biverkningar vid läkemedelsbehandling.
? Så länge våra läkemedel är små molekyler som bryts ned i levern av Cytokrom
P-450 systemet kommer också farmakogenetiska egenskaper att vara avgörande för risken för läkemedelsinteraktioner. Två läkemedel som utnyttjar samma enzym för sin nedbrytning konkurrerar om dess kapacitet och resultatet kan bli höga blodkoncentrationer av ett eller bägge medlen, något som i många fall har stor praktisk betydelse.
Enorm forskningsaktivitet
Många kliniska prövningar med genterapi, dvs tillförsel av genmaterial som sedan aktiveras och initierar bildning av protein, pågår världen över, inte minst på cancerområdet. Succén har dock uteblivit hittills, mycket på grund av att man inte hittat fullgoda tillförselsystem (vektorer).
? Jag tror att genterapi där den tillförda genen ger ett protein som ersätter en defekt funktion hos patienten blir verklighet inom några år. Många är besvikna på att genterapi i klinisk skala ännu inte blivit framgångsrik, men den enorma grundforskningsaktivitet som finns inom detta område är imponerande, och det som fungerar i laboratoriemiljö brukar förr eller senare kunna överföras till kliniken.
? Förutom problemen med tillförselsystem kan det tänkas vara svårt att beräkna doseringen så att ?lagom? aktivitet alstras i den funktion som skall stödjas av behandlingen. Oförutsedda problem som toleransutveckling eller aktivering av tumörgener kan också tänkas dyka upp. Ändå är uppslaget att utnyttja tillfört genetiskt material, kanske speciellt som cancer- eller infektionsbehandling, mycket spännande, säger Gunnar Alvan.
Djurorgan vanligare
På senare tid har transplantation av djurorgan till människa, och kanske inte minst genombrottet för odling av mänskliga embryonala stamceller, aktualiserats allt mer i massmedierapporteringen.
? Det här är också områden som har stor potential. Vad gäller celler är dock än så länge tillgången på material och inte minst de etiska problemen hinder för utvecklingen. Metoderna kan dessutom säkert förbättras.
? Vävnadsodling för terapeutiskt bruk kommer dock säkert att bli allt vanligare. Celler och organ från djur kommer troligen också att utnyttjas i allt större utsträckning i framtiden, säger Gunnar Alvan.