Den kombinatoriska revolutionen påskyndar läkemedelsutvecklingen

Utvecklingen av nya läkemedel går idag betydligt snabbare än för tiotalet år sedan. Det beror till stor del på landvinningar inom den organiska synteskemin, som gjort att omfattande substansbibliotek mycket snabbt kan skapas och screenas för biologisk aktivitet.

21 jun 2002, kl 19:44
0

På 1970-talet revolutionerade spektroskopin och den moderna kromatografin läkemedelsutvecklingen.
Under det följande årtiondet såg en rad nya molekylärbiologiska metoder dagens ljus och strukturbaserad så kallad ?drug design? blev ett etablerat begrepp.
Vad kommer man då i framtiden att minnas från 1990-talet?
Utvecklingen inom genforskning och bioinformatik ligger förstås nära till hands. Visserligen är kunskapen om genernas komplexa funktioner och samspel idag fortfarande mycket begränsad, men molekylärgenetiken har på senare år radikalt förbättrat möjligheterna att identifiera terapeutiska måltavlor.
Genforskningen och dess etiska aspekter har också fått stor uppmärksamhet och det faktum att kartläggningen av den mänskliga arvsmassan nu i princip är slutförd har väl knappast undgått någon. Frågan är dock om inte genombrottet för den sk kombinatoriska kemin under 1990-talet kommer att betraktas som minst
lika viktigt av framtidens läkemedelsutvecklare.


Bibliotek som handelsvara
Kombinatorisk kemi är ett samlingsnamn för processer som syftar till att snabbt syntetisera stora grupper av organiska föreningar utifrån vissa förutbestämda kriterier.
Dessa substanssamlingar, som brukar kallas bibliotek, har idag blivit en handelsvara bland aktörerna på läkemedelsområdet. Beroende på hur mycket man vet om den blivande målmolekylen kan biblioteken göras mer eller mindre fokuserade. I biblioteken letar man ofta efter vissa organiska molekyler (?lead compounds?) med biologisk aktivitet som man sedan kan optimera med hjälp av så kallad drug design.


Första robotläkemedlet
Även utvecklingen av tester för biologisk aktivitet har gått fort ? idag kan mellan 100 000 och 200 000 föreningar i veckan testas inom ramen för robotiserad så kallad ?high throughput screening? (HTS).
Så gott som alla större läkemedelsföretag har anammat den kombinatoriska kemin och HTS-tekniken; i Sverige finns
till exempel Astrazenecas HTS-laboratorium i Lund. Bristol Myers Squibb rapporterade nyligen att deras första ?robotläkemedel? nått fas II. Substansen, som kallas BMS-201038 och sänker plasmakolesterolnivåerna, har sitt ursprung i ett fokuserat kombinatoriskt bibliotek som syntetiserats av en robot.


Tid är stora pengar
Den kombinatoriska kemin fick sitt stora genomslag i början av 1990-talet. Utvecklingen skedde förstås inte ?av sig själv?; i bakgrunden fanns marknadsekonomiska drivkrafter. Mellan tio och femton år togs då i anspråk för att föra ett nytt läkemedel till marknaden och notan landade ofta i storleksordningen 500 miljoner dollar.
Läkemedelsföretagen har därför stora summor att tjäna på varje vecka som kan kapas i pipeline. Eftersom kliniska studier är relativt svåra att forcera satsar man i första hand på att påskynda prekliniken. I stor utsträckning har man också lyckats, idag brukar mellan fem och åtta år anges som det normala tidsintervallet för utveckling av ett nytt läkemedel. En stor del av dessa tidsvinster har möjliggjorts tack vare den kombinatoriska kemin.
En annan drivkraft bakom utvecklingen är framstegen inom genforskningen, som kraftigt ökat antalet potentiella måltavlor för läkemedel. Detta har i sin tur skapat ett nästan gränslöst behov av nya molekyler att testa.


Yrkesroll i förändring
Utvecklingen av den kombinatoriska kemins metoder har skett parallellt med att allt effektivare metoder för substansupprening tagits fram. Tillsammans med högkapacitetsmetoderna för test av biologisk aktivitet har detta förändrat läkemedelskemin i grunden.
? Yrkesrollen har förändrats kraftigt på senare år tack vare de nya verktygen. Den kombinatoriska kemin har inneburit ett uppsving för disciplinen och en oerhörd effektivisering av arbetet, samtidigt som tidspressen ökat markant, säger Mats Larhed, forskare vid avdelningen för organisk farmaceutisk kemi, Uppsala universitet.
? Idag hittar man betydligt oftare läkemedelskemisten framför datorn än intill rundkolven på labbänken. Förtrogenhet med datorer har blivit allt viktigare. Har man en kombinerad IT- och organkemisk kompetensprofil går man verkligen en ljus framtid till mötes på arbetsmarknaden.


Behov av kunskap kvarstår
Genom den kombinatoriska kemin kan man idag skapa ett nästan oändligt antal kemiska strukturer, och genom HTS-teknologin kan dessa snart testas mot i princip vilken biologisk måltavla som helst.   En fråga som lätt infinner sig är huruvida empirismen håller på att konkurrera ut vetenskapen inom läkemedelskemin. Behövs verkligen vetenskaplig skolning och fördjupade kemikunskaper när datorer och robotar ändå gör jobbet så bra?
? Fortfarande krävs ett stort mått av logik och organkemiska färdigheter om man ska lyckas ta fram en läkemedelskandidat. Många typer av molekyler är trots allt svåra att ta fram och organisk kemi tar fortfarande tid. Det blir visserligen allt lättare att analysera och upprena molekyler men samtidigt försöker vi lösa allt svårare uppgifter. Behovet av kemister i den prekliniska forskningen ökar hela tiden, säger Mats Larhed.


Värmning med mikrovågor
Anders Hallbergs och Mats Larheds forskargrupp arbetar bland annat med en mikrovågsbaserad teknologi för kombinatorisk organisk syntes. I konventionella mikrovågsugnar erhålls i regel en ojämn värmefördelning, men i den sk Single Mode Applicator som gruppen använder får man istället ett jämnt värmemönster och kan monitorera temperaturen noggrannt.
Uppvärmningen (så kallad ?microwave flash heating?) ? och därmed reaktionen ? går betydligt snabbare jämfört med konventionell värmning i autoklav.
Reaktionsblandningar baserade på en standardlösning förs in i reaktionskammaren med hjälp av en robotarm och bestrålas i exempelvis fem minuter vardera.


Nytt centrum skapas
Farmaceutiska fakulteten i Uppsala har nyligen i hård konkurrens med flera andra lärosäten i landet fått anslag från Wallenbergstiftelsen för att inrätta ett centrum för kombinatorisk kemi. Tio miljoner satsas av stiftelsen och samma summa från universitetet. Ett av huvudmålen är att få fram disputerade forskare som är skolade i dessa metoder, som idag alltså är väletablerade inom industrin.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng