Annons
Home 2025

Årlig arkivering 2025

Forssmed ny minister för läkemedelsfrågor

0

När Acko Ankarberg Johansson (KD) nu oväntat lämnar regeringen, är det inte den nya sjukvårdsministern som blir minister för läkemedelsfrågor. I stället tar partikamraten och socialministern Jakob Forssmed över ansvaret för detta område, meddelar regeringen.

Jakob Forssmed blir ansvarig för frågor som gäller läkemedel och även apoteksväsendet. Frågor som den avgående sjukvårdsministern Acko Ankarberg Johansson lade mycket kraft på. Hon har, som Läkemedelsvärlden rapporterat i år till exempel startat en ny utredning om ny lagstiftning för att minska läkemedelsbristerna.

Hon har även drivit den kritiserade försämringen av högkostnadsskyddet och fört den i hamn. Acko Ankarberg Johansson har också på olika sätt engagerat sig i arbetet med den nya nationella läkemedelsstrategin.

Tillbakavisar spekulationer

Efter beskedet om att Elisabet Lann (KD) tar över som sjukvårdsminister har det spekulerats kring om Acko Ankarberg Johansson tvingades lämna regeringen för att Kristerssons regering vill ”toppa laget” inför valet. Men den avgående sjukvårdsministern själv tillbakavisar detta och säger att beslutet att lämna är frivilligt och beror på att hon vill hinna med något mer än partipolitik i livet.

Hennes efterträdare Elisabet Lann är tidigare kommunalråd i Göteborg. Vid en pressträff när regeringen presenterade henne som ny sjukvårdsminister nämnde hon kortare vårdköer som en av sina prioriterade frågor.

– Vi behöver växla upp arbetet med att säkra en tillgänglig och jämlik vård i hela landet, sa hon.

Forssmed får ansvar för Läkemedelsverket

Förutom ansvaret för sjukvården blir Elisabet Lann ansvarig för frågor som gäller alkohol, tobak, narkotika och dopning samt för samordning och utveckling av ungdomspolitiska frågor.

Socialminister Jakob Forssmed tar alltså över läkemedels- och apoteksfrågorna. Det innebär även att han får ansvar för Läkemedelsverket.

Premiär i morgon för RSV-skydd till alla nyfödda

0

Från och med i morgon, 10 september, kommer förlossningsvården att erbjuda RSV-skydd till alla nyfödda runt om i Sverige. Erbjudandet omfattar även alla för tidigt födda inför att de skrivs ut från neonatalvården.

– Det känns jättebra att vi kan erbjuda detta nu. RS-virusinfektion är en jobbig sjukdom för dem som får en svår infektion. Det skapar också mycket oro för familjerna och leder till många inläggningar på barnklinikerna av i övrigt fullt friska barn, säger Lars Navér, överläkare inom neonatologi vid Astrid Lindgrens barnsjukhus och Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, till Läkemedelsvärlden.

RSV-skydd till alla nyfödda har dröjt

Den förebyggande behandlingen mot respiratoriskt syncytievirus, RS-virus, består av en injektion med antikroppsläkemedlet Beyfortus (nirsevimab). Det ger skydd mot allvarlig RSV-infektion i sex månader.

Det svenska införandet av RSV-skydd till alla nyfödda med Beyfortus föregicks, som Läkemedelsvärlden rapporterat, av långa diskussioner. NT-rådet, regionernas gemensamma organ för införande av nya terapier, sa först nej på grund av att rådet inte bedömde att kostnaden var rimlig i förhållande till nyttan av behandlingen.

Men många andra länder började använda Beyfortus till sina nyfödda och regionerna återupptog avbrutna prisförhandlingar med det ansvariga läkemedelsföretaget Sanofi. Till slut ledde de till ett hemligt avtal som gjorde att NT-rådet i våras kom med en ny rekommendation.

Ännu ingen nationell rutin

I morgon börjar alltså alla regioner att erbjuda RSV-skydd till alla nyfödda och till för tidigt födda inför utskrivning. I enlighet med NT-rådets rekommendation kommer detta att ske inom förlossningsvården respektive neonatalvården.

– Vi har haft kort tid på oss att förbereda sjukvården för införandet av Beyfortus så det kan nog hända att det inledningsvis kommer att gå till lite olika på olika ställen. Men målet är att alla föräldrar ska få information redan av mödravården inför förlossningen om att barnet kommer att erbjudas den här behandlingen när det är fött. Det finns också information på 1177, förklarar Lars Navér.

Han berättar att Svenska barnläkarföreningen och Svenska barnmorskeförbundet tillsammans med Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverket har försökt få till likartade rutiner i hela landet, men att ingen enhetlig nationell instruktion finns.

– De exakta rutinerna kring erbjudandet är upp till varje förlossningsklinik att bestämma om. Det vanligaste är att man planerar att ge Beyfortus vid den så kallade efterskötningen när barnmorskan undersöker barnet och väger och mäter det. Vissa förlossningsavdelningar planerar att ge Beyfortus samtidigt som man ger injektionen med K-vitamin.

Viktigt med journalföring

Om föräldrarna skulle vilja vänta lite bör det också gå att barnet får behandlingen vid ett återbesök på förlossningen, enligt Lars Navér.

– Men det är fördelaktigt att ge den så snart som möjligt.

En fråga som regionerna enats om inför Beyfortuspremiären är hur journalföringen ska gå till.

– Vi vill se till att vi journalför behandlingen på likartat sätt. Det är viktigt när vi som nu på bred front inför något nytt. Tidigare har inte friska nyfödda barn behövt en egen journal.

Ny plan nästa år

RS-virussäsongen startar vanligtvis någon gång i slutet av november. Enligt den nu gällande NT-rådsrekommendationen ska förlossningsvården fortsätta att ge Beyfortus till alla nyfödda till dess att Folkhälsomyndigheten bedömer att RSV-säsongen är över.

Inför säsongen 2026/2027 ska rådet komma med en ny rekommendation. Lars Navér menar att det kan vara ett bra tillfälle att fundera igenom organisationen kring Beyfortusbehandlingen. Bland annat för att på effektivast möjliga sätt se till att alla spädbarn har ett optimalt RSV-skydd under hela virussäsongen.

– Det skulle kanske vara vettigare att låta BVC kalla dem för att få behandling närmare inpå säsongsstarten. Sådant kan vi titta på när vi har mer tid på oss att planera.

Magnus Gisslén om interna missnöjet på FHM

0

Man kan lugnt säga att det stormar kring Magnus Gisslén.

Infektionsprofessorn och tidigare statsepidemiologen Magnus Gisslén, med sin milda framtoning, är centrum för en uppmärksammad konflikt.

Hans stenhårda sågning av Folkhälsomyndighetens smittskyddskompetens har synts nästan överallt de senaste tre veckorna.

Dagligen har artiklar och inslag publicerats om Magnus Gisslén och hans kritik av myndigheten. Läkemedelsvärlden har rapporterat om hans anklagelser mot bristande medicinsk kompetens i ledningen – men också hans angrepp mot ineffektivitet, maktspel och slöseri med skattemedel.

Magnus Gisslén i Läkemedelspodden

I Läkemedelspodden gör Magnus Gisslén nu sin första längre podcastintervju sedan han med buller och bång – via DN Debatt och en serie inlägg på Linkedin – offentliggjorde sin uppsägning.

Folkhälsomyndigheten ville peta infektionsprofessor Magnus Gisslén från posten som statsepidemiolog. Han erbjöds en annan roll, oklart vilken. Officiellt förklarade myndigheten att man haft olika syn på vad jobbet som statsepidemiolog innebär.

Men myndigheten uppgav andra orsaker till honom själv.

– De förklaringar man givit mig, de är inte hållbara. Jag kan visa att de är helt felaktiga, det kan jag säga, berättar han i podden.

Magnus Gisslén: ”Säger vad jag tycker”

Vi samtalar också om varför han inte, under sin drygt två år långa anställning, lyckades få gehör för sina krav på höjd medicinsk kompetens.

På frågan om det beror på att han är en besvärlig och osmidig person svarar Magnus Gisslén:

– Eller så är det tvärtom, att jag inte varit tillräcklig besvärlig. Jag tror att få upplever mig som en besvärlig och krånglig person. Jag har aldrig i mitt väldigt långa yrkesliv någonsin haft den här typen av konflikter.

– Samtidigt så håller jag inte tyst. Jag säger ju vad jag tycker när jag vet att jag har på fötterna. Och det har jag ju gjort på myndigheten. Det kan ju upplevas besvärligt av någon som får sin position hotad.

”Hade inte behövt vara så trögt”

Däremot medger Magnus Gisslén att bytet av yrkesroll, från att vara läkare och forskare till att bli en statens tjänsteman med all formalia det innebär, kan haft betydelse.

– Jobbar man i sjukvården så är det ju väldigt hands on. Den som kan någonting bestämmer och så blir det gjort. Annars skulle det inte fungera.

Samtidigt vidhåller han att Folkhälsomyndigheten arbetar onödigt långsamt.

– Det hade inte behövt vara så trögt på myndigheten. Man hade kunnat vara extremt mycket mer effektiv. Men absolut att det finns en viss krock i synsätt på hur man arbetar mest effektivt och bäst.

Magnus Gisslén har funderat, men vet inte vad han kunnat göra annorlunda.

– Jag är som jag är som person. Jag är inte mycket för det där att man ska hitta lojaliteter, hitta olika som kan hjälpa en. Det sociala spelet ligger inte för mig.

Fick inte vara med när besluten togs

Han rekryterades till jobbet av tidigare generaldirektören Karin Tegmark Wisell, som han påpekar har medicinsk kompetens. Men sen blev det annorlunda med nya generaldirektören Olivia Wigzell, som enligt Gisslén saknar sagda kompetens.

– Jag trodde att det skulle vara lättare att ha inflytande än det faktiskt var.

– Det har varit enstaka gånger jag blivit kallad till ledningsgruppen för att dra det epidemiologiska läget och vissa andra frågor. Absolut inte när man diskuterar prioriteringar och annat där det är viktigt att man har en medicinsk kompetens.

En ”hel del” missnöje internt

Den tidigare statsepidemiologen framhåller att han inte är ensam om att vara kritisk mot hur Folkhälsomyndighetens arbete bedriver sitt smittskyddsfrågor. Kritiken finns även inom myndigheten.

– Internt på myndigheten har det kommit fram en hel del missnöje, berättar han.

Tidigare kollegor, både läkare och andra, hör av sig.

– Det är oerhört många som kontaktat mig efteråt som tycker att det är bra att jag lyfter det här. Det har också funnits, under tiden, många som påtalat sådana här problem. Jag vet att jag har ett väldigt starkt stöd. Inte av alla, men av väldigt många.

Så planerade han sitt utspel

I poddavsnittet kan du också höra Magnus Gisslén utveckla vilka allvarliga konsekvenser som han anser att kompetensbristen får, varför Folkhälsomyndigheten inte kan rekrytera några ”topp-personer” inom forskningen och berätta vad han ska göra i höst.

Dessutom berättar han om sin hyllade kommunikationsstrategi och svarar på frågan om han spelade in sina kritiska Linkedin-inlägg inne på Folkhälsomyndigheten.

Du kan lyssna på avsnittet direkt i spelaren här ovan. Du hittar också det här och tidigare avsnitt av Läkemedelspodden där poddar finns.

Läkemedelsvärlden söker Folkhälsomyndigheten för en poddintervju.

Hur kan vården minska onödiga datortomografier?

Antalet undersökningar med datortomografi, även kallad skiktröntgen eller CT, har uppskattningsvis ökat trefaldigt i Sverige de senaste 20 åren. Det skriver utvärderingscentret Camtö i Region Örebro i en ny rapport.

Enligt Camtös uppskattning har användningen av datortomografi på de 20 åren ökat till omkring 250 undersökningar per 100 000 invånare och år. Och ökningen ser ut att fortsätta.

Höga stråldoser ger fler cancerfall

Samma utveckling ses internationellt. Datortomografi är en värdefull diagnostisk hjälp vid många olika sjukdomstillstånd. Samtidigt uppmärksammar forskare att det finns hälsorisker med detta. Datortomografi ger en högre stråldos än konventionell röntgen och flera studier har visat att den extra strålningen ökar risken för flera cancersjukdomar.

Tidigare i år publicerade till exempel amerikanska forskare en studie i Jama internal medicine om problemet. De kom fram till att de 93 miljoner undersökningar med datortomografi som gjordes i USA under år 2023 skulle orsaka 103 000 framtida cancerfall.

I Sverige hör Region Örebro till de regioner som använder den aktuella röntgenmetoden allra mest. Regionens center för utvärdering av medicinsk teknologi, Camtö, har nu därför kartlagt kunskapsläget när det gäller metoder för att förhindra onödig användning av datortomografi.

Elva studier analyserade

Elva randomiserade, kontrollerade forskningsstudier höll måttet för att ingå i Camtös analys. Studierna utvärderade olika metoder för att få ned användningen av datortomografi.

Det handlade om utbildningsinsatser för personal, olika typer av beslutsstöd i diagnostiken samt om alternativa diagnosmetoder som till exempel annan bilddiagnostik.

Den enda av metoderna som visades ge färre undersökningar med datortomografi, CT-undersökningar, gällde bedömningar av blindtarmsinflammation. CT-undersökningarna blev färre när man använde ett särskilt poängsystem vid bedömningarna.

Tre andra metoder ledde till att patienterna fick lägre stråldoser. Dessa var att ta blodprov först i stället för att göra datortomografi direkt vid skallskada, att använda ultraljud vid misstänkt njursten samt att använda ett särskilt beslutsstöd vid bröstsmärta.

Ökad datortomografi oroar

”Den synnerligen snabba ökningen av CT-undersökningar i Sverige och i modern medicin globalt inger oro. Att undersöka på svag indikation ”för säkerhets skull”, eller för att ”ta reda på hur det ser ut” utan en klar bild av varför – sådana motiv bakom CT-undersökningar må vara psykologiskt begripliga med inte etiskt försvarbara”, skriver Camtö i rapporten och efterlyser mer forskning om effektiva och säkra sätt att bromsa den oroande utvecklingen.

Rapportförfattarna framhåller att klinikerna behöver få solid evidens för att det går att minska CT-undersökningarna utan att vården blir sämre, men också att detta inte är hela lösningen:

”Det är dock inte troligt att det går att identifiera enbart en specifik åtgärd som kan lösa problemet. Det handlar också om tillgång till vårdplatser och, inte minst, uppvärdering av klinisk kompetens”.

Semaglutid dämpade kokainmissbruk

Det välkända diabetes- och fetmaläkemedlet semaglutid dämpade kokainmissbruk hos råttor i forskning som väcker om om nya behandlingsmöjligheter mot kokainberoende. Forskare vid Göteborgs universitet såg i en studie att semaglutid tydligt dämpade djurens intresse för drogen.

Studien är publicerad i tidskriften European Neuropsychopharmacology.

Visat effekt mot alkoholberoende

Semaglutid är godkänt mot diabetes typ 2, bland annat under namnet Ozempic, och mot obesitas under namnet Wegovy. Men läkemedlet studeras även som möjlig behandling vid andra tillstånd, inklusive beroendesjukdomar. Det finns, som Läkemedelsvärlden rapporterat exempelvis studier som tyder på att fetmaläkemedel kan hjälpa mot alkoholberoende.

Göteborgsforskarna ville därför undersöka om substansen även kan ha effekt mot beroende av kokain.

Semaglutid dämpade kokainmissbruk

I studien fick råttorna först lära sig att söka upp och använda kokain. Sedan behandlade forskarna dem med semaglutid. Då minskade djurens droganvändning med i genomsnitt 26 procent och de fick också färre återfall om de slutat.

Forskarna mätte även hur villiga råttorna var att anstränga sig för att få mer kokain, där denna motivation minskade med 52 procent med semaglutid.

En möjlig förklaring är att läkemedlet gör det svårare för kokain att höja dopaminnivåerna i hjärnan, och därmed minskar belöningskänslan.

Läkemedel saknas

Cajsa Aranäs, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, är en av forskarna bakom studien.

– Våra resultat visar att ett redan etablerat läkemedel påverkar centrala beteenden vid kokainberoende. Förhoppningen är att detta kan leda till nya behandlingsmöjligheter för människor, men det krävs kliniska prövningar innan vi vet om effekten finns även hos patienter, säger hon i ett pressmeddelande.

Den som leder forskningen bakom studien är Elisabet Jerlhag, professor i farmakologi på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet. Hon framhåller att det finns ett stort behov av läkemedel mot just kokainberoende:

– I dag saknas helt farmakologiska behandlingar och återfallsrisken är mycket hög. Om resultaten från råttstudierna håller i kliniska prövningar kan semaglutid bli det första läkemedlet som kompletterar psykologiska behandlingar och stödinsatser, säger hon.

”Fler behöver delta i cancerscreening”

För tredje året i rad startar landets regioner och 1177 nu en informationskampanj under september för att få fler att delta i programmen för cancerscreening. Kampanjen ska öka kunskapen om screening och sprida budskapet att det är viktigt att delta varje gång man får en kallelse.

Tre program för cancerscreening

Sverige har i dag tre nationella screeningprogram för tidig upptäckt av cancer. De tre programmen är inriktade på bröstcancer, livmoderhalscancer respektive tjock- och ändtarmscancer. Det pågår också utveckling av organiserad testning för tidig upptäckt av prostatacancer, men detta är åtminstone ännu inte något nationellt program.

Bröstcancer, livmoderhalscancer och tjock- och ändtarmscancer drabbar sammanlagt över 17 000 svenskar varje år. Ju tidigare sjukdomen upptäcks, desto större är chansen att den går att bota.

Men långt ifrån alla som erbjuds cancerscreening deltar. Statistik från 2024 visar att närmare 80 procent av de som kallades till bröstcancerscreening deltog. Täckningsgraden för screening mot livmoderhalscancer var 83 procent. För tjock- och ändtarmscancer är motsvarande siffra 65 procent.

Vill sänka trösklarna

Elin Ljungqvist, nationell screeningsamordnare vid Regionala cancercentrum i samverkan, framhåller i ett pressmeddelande att det pågår mycket arbete för att sänka trösklarna för att delta i screening och få fler att prioritera sin kallelse:

– Nu går till exempel regionerna mer och mer över till att erbjuda självprovtagning för HPV som kan leda till livmoderhalscancer. Det innebär att det räcker att gå till en brevlåda med sitt prov i stället för att besöka en gynekologisk mottagning, vilket kan underlätta mycket om man har lång resväg, säger Elin Ljungqvist.

– Vi har kommit långt, men vi är inte i mål. Varje person som deltar när de blir kallade gör skillnad – för sig själv, för sina närstående och för samhället.

Kampanjen kommer bland annat att synas på sociala medier samt på 1177.se. För vården finns också affischer, bildspel och foldrar som kan användas i väntrum.

Litium säkert vid bipolär sjukdom

0

Litium är en av de mest effektiva behandlingarna vid bipolär sjukdom, men kräver noggrann uppföljning. Säkerhetsaspekterna är omdiskuterade.

En ny avhandling från Umeå universitet visar att biverkningar som är så allvarliga att de kräver akut- och intensivvård är ovanliga, även om de förekommer.

– Litiumbehandling har visat god effekt vid bipolär sjukdom, och verkar i många avseenden kunna hanteras säkert, säger Petra Truedson, doktorand i psykiatri vid Umeå universitet och ST-läkare i Region Norrbotten, i ett pressmeddelande.

Litium är förstahandsval

Litium har använts i över 60 år och är förstahandsval vid bipolär sjukdom enligt nationella och internationella riktlinjer. Behandlingen minskar risken för återfall i både depression och mani. Behandlingen minskar också risken för självmord, suicid.

Med korrekt dosering och regelbunden uppföljning kan många patienter leva symtomfria och återfå god funktion i vardagen.

Därför kan litium ge biverkningar

Dock har litium ett smalt terapeutiskt fönster, vilket innebär att skillnaden mellan effektiv dos och toxisk dos är liten.

Förhöjda nivåer i blodet kan snabbt leda till förgiftning, särskilt vid uttorkning, njurpåverkan eller interaktion med andra läkemedel. På längre sikt kan litium även påverka njurarna och sköldkörteln, och i vissa fall ge neurologiska biverkningar eller påverkan på hjärtat.

Undersöker säkerheten med litium

Avhandlingen bygger på fyra delstudier som tillsammans undersöker olika risker med litiumbehandling. Bland annat redovisas biverkningar av litiumbehandling som utgår från journaldata från patienter i Norrbotten och Västerbotten.

En studie visar att det är ovanligt att personer som behandlas med litium upplever så svåra biverkningar att de behöver akut- och intensivvård. Totalt kunde 41 sådana episoder identifieras mellan 2001 och 2017, vilket innebär en förekomst på 1.9 fall på tusen personår.

Påverkar oftast inte hjärtat

En annan studie undersöker vad som händer med hjärtat när litiumhalten i blodet blir för hög, så kallad litiumförgiftning. Resultaten visar att hjärtat i de flesta fall inte påverkas på något allvarligt sätt. Av 55 granskade fall hittades bara ett fåtal förändringar på EKG, och i 13 fall sågs en viss förlängning av hjärtats återhämtningstid mellan slagen, det så kallade QT-intervallet.

Avhandlingen visar att risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar ökar med stigande ålder.

Behöver ge bättre stöd

Den tredje studien undersöker varför vissa patienter slutar ta litium flera gånger. Över 70 procent av de patienter som satt ut och återupptagit litium flera gånger gjorde det av psykiatriska skäl snarare än på grund av biverkningar. Det tyder på behovet av bättre stöd för långsiktig behandling.

– Bipolär sjukdom kräver i regel behandling under lång tid, ofta livslångt. Så det är klokt att vara försiktig med att sätta ut behandlingen vid förbättringar i tillståndet, för att inte riskera återinsjuknande i nya sjukdomsepisoder, säger Petra Truedson.

Frivilliga med naloxon ska rädda liv i Skåne

Genom att utbilda och förse frivilliga med naloxon tar Region Skåne nu ett nytt steg i arbetet för att minska dödligheten i opioidöverdoser. Det nya projektet har fått namnet Responder.

– Inspirationen kommer från det stora intresset för sms-livräddare vid misstänkta hjärtstopp, där 23 000 skåningar är aktiva sms-livräddare i dag. Precis som vid hjärtstopp krävs det tidiga insatser för att den höga dödligheten i överdoser ska kunna minska, säger Josephine Hansson, sjuksköterska och projektledare i Responder, i ett pressmeddelande.

Skåne tidigt ute

Sverige har internationellt sett en hög narkotikadödlighet. För att minska den har regeringen, myndigheter och vården de senaste åren bland annat arbetat för ökad tillgång till överdosmotgiftet naloxon. En av åtgärderna var som Läkemedelsvärlden rapporterat att göra läkemedlet receptfritt.

Region Skåne är en av de regioner som satsat mest för att minska narkotikadödligheten med hjälp av naloxon. År 2018 började den skånska vården att dela ut motgiftet till personer som missbrukar opioider.

En studie som Läkemedelsvärlden tidigare redovisatpublicerad i BMJ Open, visar att narkotikadödligheten minskade signifikant efter att man börjat dela ut naloxon. Antalet dödsfall i överdos minskade från 3,9 per 100 000 invånare under kontrollperioden 2013-2017, till 2,8 per 100 000 invånare under perioden med naloxonutdelning, 2019-2021.

Frivilliga med naloxon får utbildning och app

I det nya projektet Responder efterlyser Region Skåne personer som liksom sms-livräddare vill vara beredda att rycka ut och rädda liv. Genom att ge naloxon snabbt och inte behöva vänta på ambulans ökar chansen att häva överdosen. Projektet är samtidigt en vetenskaplig studie som ska utvärdera metoden.

Deltagarna får en kursbok och endagsutbildning i första hjälpen och om narkotika, hur naloxon används samt om etik och juridik. Sedan förses de med en liten väska med naloxonspray, andningsmask och hygienprodukter. De får tillgång till en mobilapp som larmar vid misstänkta överdoser i närheten. Och den som vill kan även bli sms-livräddare vid hjärtstopp.

För att delta ska man också vara beredd på att svara på forskarnas enkäter och eventuellt även vara med i intervjuer. Projektet startar i september 2025. Personer som är över 18 år och bor i Skåne kan anmäla sig för att delta.

Friska äldre har mindre nytta av covidvaccination

Kostnadseffektiviteten för covidvaccination bland äldre fortsatt är hög, särskilt för äldre som tillhör en medicinsk riskgrupp, har hemtjänst eller bor på särskilt boende.

Däremot är nyttan betydligt mindre för yngre personer som tillhör en medicinsk riskgrupp och för äldre utan medicinska riskfaktorer.

Det visar en ny hälsoekonomisk utvärdering från Folkhälsomyndigheten.

Analysen omfattar grupper som tidigare rekommenderats påfyllnadsdoser: personer över 65 år, medicinska riskgrupper, boende på särskilt boende och personer med hemtjänst.

Mest nytta för personer med hemtjänst

För dessa grupper jämförs kostnader och hälsonytta, uttryckt i kvalitetsjusterade levnadsår (QALY), mellan fortsatt vaccination och att inte vaccinera alls. Ett QALY är ett år med full hälsa.

Det är allra mest kostnadseffektivt att vaccinera personer med hemtjänst. För dem är vaccinationen till och med kostnadsbesparande för samhället. Covidvaccination både förbättrar individens hälsa och minskar hälso- och sjukvårdens kostnader.

Även för personer i särskilt boende är nyttan stor i förhållande till kostnaden.

Höga kostnader för yngre och friska

För andra grupper är bilden en annan. Bland yngre vuxna i riskgrupp och äldre utan riskfaktorer är kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår mycket hög.

Kostnaden är som allra högst för personer i åldern 65–79 år som varken har hemtjänst, bor på särskilt boende eller tillhör en medicinsk riskgrupp. Den ligger på drygt 4,7 miljoner kronor per vunnet QALY.

Motsvarande kostnad för personer 18-49 år i riskgrupp är nära 1,9 miljoner kronor per vunnet QALY.

Dessa resultat innebär att kostnadseffektiviteten för covidvaccin i dessa grupper är låg, och att nyttan av fortsatt vaccination är begränsad ur ett samhällsekonomiskt perspektiv.

Osäker nytta med vårdos

För personer 80 år och äldre har Folkhälsomyndigheten även undersökt om det är lönsamt att ge både vår- och höstdos.

Svaret är nej. Vårdosen innebär höga till mycket höga kostnader per vunnet QALY. Orsaken är främst att smittspridningen under våren har varit låg de senaste säsongerna.

Smittspridningen viktig

Analysen visar att resultaten är mycket känsliga för hur mycket viruset sprids. Vid högre incidens förbättras kostnadseffektiviteten för covidvaccin markant. Om spridningen minskar, ökar däremot kostnaden per vunnet QALY snabbt.

Analysen visar att resultaten är mycket känsliga för hur mycket viruset sprids i samhället – det vill säga sjukdomens incidens. Med incidens menas hur många personer som insjuknar under en viss tidsperiod. När fler smittas och incidens är hög blir vaccinationen mer kostnadseffektiv. Om smittspridningen däremot är låg, ökar kostnaden per vunnet QALY snabbt.

Därför är det viktigt att fortlöpande följa utvecklingen av covid-19 och uppdatera rekommendationerna efter aktuell epidemiologi, enligt myndigheten.

Även faktorer som vaccinets skyddseffekt, pris och kostnader för att ge vaccinet påverkar resultatet. I modellen antas vaccinet ge omkring 55 procents skydd mot symtom och 67 procents skydd mot sjukhusinläggning, men skyddet avtar gradvis över tid.

Analysen har osäkerheter

Resultaten i den svenska analysen ligger i linje med motsvarande bedömningar i andra länder, bland annat i Storbritannien och USA. Även där har man kommit fram till att nyttan med fortsatt covidvaccination framför allt är tydlig för äldre och riskgrupper, medan kostnadseffektiviteten är betydligt sämre för yngre och friska individer.

Samtidigt lyfter Folkhälsomyndigheten flera osäkerheter i underlaget. En viktig fråga är hur stor andel av infektionerna som aldrig registreras i vården, vilket särskilt påverkar beräkningarna för grupper med låg risk för allvarlig sjukdom. Det är också osäkert hur post-covid och eventuella biverkningar påverkar både kostnader och livskvalitet på längre sikt.

Myndigheten betonar att nyttan av vaccination behöver värderas på nytt inför varje säsong, utifrån aktuell kunskap om virusvarianter, vacciners skyddseffekt och hur mycket smitta som sprids i samhället.

Stort intresse för att delta i studie av RSV-vaccin

I en ny studie av RSV-vaccin kommer en forskargrupp vid Karolinska institutet att detaljstudera vad som händer i immunförsvaret efter vaccinering i två äldre åldersgrupper. Karin Loré, professor i vaccinationsimmunologi, leder studien som just nu efterlyser frivilliga försökspersoner.

Hittills har intresset för att delta varit stort. Ett första mejlutskick till 156 potentiellt intresserade personer i en särskild databas gav omedelbart 57 intresseanmälningar och de första personerna har redan fått sina sprutor.

– Det är roligt att så många anmält sig och vi hoppas att ännu fler vill vara med, säger Karin Loré till Läkemedelsvärlden.

Ny studie av RSV-vaccin

Hon leder en forskargrupp vid Karolinska institutet, KI, som är inriktad på att öka kunskapen om de immunologiska mekanismerna vid vaccinering. Den aktuella studien är ett samarbete mellan KI-forskarna, Akademiskt specialistcentrum och Familjeläkarna (läs mer i faktarutan).

I Sverige finns två godkända vacciner mot RSV, respiratoriskt syncytialvirus tillgängliga. Dessa är de proteinbaserade vaccinerna Arexvy från GSK och Abrysvo från Pfizer. Även ett tredje RSV-vaccin är godkänt i EU men ännu inte tillgängligt i Sverige. Det är Modernas mRNA-vaccin mResvia.

KI-forskarna kommer att undersöka hur immunförsvaret reagerar på GSK:s Arexvy. Studien är initierad av Karin Loré, GSK är med och sponsrar med vaccin samt kostnader för analyser.

Försökspersonerna kommer att vaccineras kostnadsfritt två gånger med ett års mellanrum. De kommer att få lämna blodprover flera gånger och svara på frågor. Sextio försökspersoner ska rekryteras. Siktet är inställt på 30 i åldersgruppen 60-65 år och ungefär lika många som är 80 år eller äldre.

Studerar skyddets hållbarhet

Genom att jämföra de två åldersgrupperna vill forskarna bland annat se hur vaccinsvaret påverkas av ålder och tidigare RSV-infektioner.

– Det finns inte så mycket data om vaccinsvaret hos dem som är 80 år och äldre och det är en grupp som verkligen behöver ett gott skydd mot RS-virus, säger Karin Loré.

Den revaccinering efter ett år som ingår i studien är inte något som är fastställt i godkännandet av vaccinet. I själva verket är vaccinskyddets varaktighet något som det för närvarande råder oklarhet kring.

En oklarhet som bland annat fått NT-rådet att be regionerna att avvakta med beslut om RSV-vaccinering av äldre i väntan på en förnyad utvärdering från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV. TLV har nu publicerat en tilläggsanalys av olika scenarion för skyddets varaktighet när det gäller Abrysvo men analysen innehåller många osäkerheter.

Djupgående analyser

Kanske kan den studie som Karin Loré och hennes medarbetare gör bidra till att göra kunskapsläget säkrare om vad som krävs för att hålla uppe skyddet hos de äldsta.

– Vi är försiktigt optimistiska om att kunna dra slutsatser om effekten av att ge en spruta till, säger hon.

Karin Loré förklarar att de planerade analyserna är mer djupgående än sådana studier som görs inför godkännandet av ett vaccin. I fas I-III studeras effekt och säkerhet hos försökspersoner.

Men nu handlar det om att studera bland annat vilket antikroppssvar som dras i gång, hur T-celllssvaret ser ut och vilka B-celler som bildas. Det här är en typ av studier som vanligen inte görs av läkemedelsföretag utan bara av akademiska forskare.

Genom blodprovsanalyser kommer forskarna att kunna följa utvecklingen i kroppens svar på vaccinet redan från första dygnet och sedan över tid.

– Det kommer att bli väldigt spännande!

Lekanemab för behandling hemma godkänt i USA

0

Alzheimerläkemedlet lekanemab i autoinjektor får nu klartecken av USA:s läkemedelsmyndighet FDA. Det innebär att patienterna själva, eller deras anhöriga, kommer att kunna genomföra behandlingen på egen hand i hemmet.

Detta väntas underlätta för såväl vården som för patienter, som slipper besöka en klinik för regelbundna infusioner.

Autoinjektor ny möjlighet

Den ursprungligen svenskutvecklade antikroppen lekanemab har under namnet Leqembi varit godkänd mot tidig Alzheimers sjukdom i USA sedan 2023 och i EU sedan 2024. Läkemedlet lanseras nu i Österrike och Tyskland, men som Läkemedelsvärlden rapporterat så dröjer det svenska beslutet om eventuellt införande ännu ett tag.

Leqembi ges i form av infusioner och kräver därför regelbundna vårdbesök. Men nu har det japanska läkemedelsföretaget Eisai som marknadsför Alzheimerterapin fått USA-godkännande för Leqembi i en ny beredningsform. Det är en så kallad autoinjektor med vilken man kan ge sig själv subkutana injektioner med läkemedlet. Eller få hjälp av någon annan att göra det.

Det amerikanska varumärket för den subkutana autoinjektorn är Leqembi Iqlik (uttalas ”I click”).

Välkomnar beskedet

USA-godkännandet gäller underhållsbehandling efter en inledande fas på 18 månader med infusioner. Patienterna kan då byta till underhållsbehandling med autoinjektor och ta en spruta antingen varje eller var fjärde vecka.

Det svenska läkemedelsföretaget Bioarctic stod för den tidiga utvecklingen av lekanemab och är partner till Eisai. Bioarctics vd Gunilla Osswald välkomnar i ett pressmeddelande nyheten om FDA:s godkännande:

– Eisais fortsatta arbete för att stödja och underlätta sjukvårdens administrering och patienternas behandling är ett viktigt arbete som syftar till att undanröja potentiella flaskhalsar inom hälso- och sjukvården och bredda patientpopulationen samtidigt som behandlingskostnaden över tid blir hållbar.

Lovande resultat för ny blodtrycksterapi

Läkemedelsföretaget Astrazeneca rapporterar lovande resultat för en ny blodtrycksterapi för patienter med svårbehandlat högt blodtryck. Det handlar om läkemedelskandidaten baxdrostat, en substans med en ny verkningsmekanism.

I en internationell fas III-studie sänkte baxdrostat det systoliska (övre) blodtrycket med 8,7-9,8 mm Hg mer än placebo. Studien är publicerad i New England journal of medicine.

Vad är svårbehandlat blodtryck?

Högt blodtryck, hypertoni, är enligt Världshälsoorganisationens, WHO:s, definition ett systoliskt blodtryck på 140 mm Hg eller däröver, ett diastoliskt (undre) blodtryck på 90 mm Hg eller däröver, eller både och.

Obehandlat högt blodtryck ökar risken för bland annat hjärt-kärlsjukdomar och njursvikt och är ett allvarligt hälsoproblem. En särskilt utsatt patientgrupp är de vars höga blodtryck inte svarar tillräckligt på dagens behandlingar med till exempel ACE-hämmare och urindrivande läkemedel.

Kvarstående högt blodtryck trots livsstilsförändringar och behandling med minst två läkemedel kallas okontrollerad hypertoni. Om blodtrycket är fortsatt högt trots att man har minst tre läkemedel talar man om resistent hypertoni.

Ny blodtrycksterapi var effektiv

Astrazenecas läkemedelskandidat baxdrostat riktar sig till skillnad mot befintliga terapier mot hormonet aldosteron som bidrar till högt blodtryck. Behandlingen dämpar tillverkningen av aldosteron och sänker på så vis blodtrycket.

I den aktuella studien lottades 794 patienter med okontrollerad eller resistent hypertoni till en av tre grupper. I en grupp fick patienterna en lägre dos baxdrostat, i nästa grupp en högre dos och i den tredje fick man placebo. Behandlingarna gavs som tillägg till den behandling patienterna redan hade.

Efter tolv veckor uppmättes ett i genomsnitt 8,7 mm Hg lägre systoliskt blodtryck än i placebogruppen hos den som fått den låga dosen av baxdrostat. I gruppen med den högre dosen hade trycket sänkts med 9,7 mm Hg mer än i placebogruppen.

Biverkningarna var i allmänhet milda. Omkring en procent av de som fick baxdrostat utvecklade dock hyperkalemi, förhöjda kaliumnivåer. Denna biverkning har rapporterats även för andra läkemedelskandidater som hämmar aldosteron.

Huvudprövaren kommenterar

I ett pressmeddelande från Astrazeneca kommenterar Bryan Williams, professor i medicin vid University college i London och den som ledde studien:

– Att uppnå en nästan 10 mm Hg placebojusterad sänkning av systoliskt blodtryck med baxdrostat är spännande, eftersom denna nivå av sänkning är kopplad till avsevärt lägre risk för hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt och njursjukdom.

– Dessa data visar att aldosteron spelar en större roll i svårbehandlad hypertoni än tidigare känt, vilket understryker betydelsen av baxdrostats nya verkningsmekanism och dess potentiella betydelse för de miljontals människor som lever med svårbehandlad hypertoni trots flera behandlingar.

Hoppas på godkännanden nästa år

Nyhetsbyrån Reuters rapporterar att Astrazeneca planerar att lämna in ansökningar om godkännande av baxdrostat som ny blodtrycksterapi i USA och EU före slutet av 2025. Siktet är inställt på godkännanden helst redan under 2026.

”Förtroendet för vårdens myndigheter är jätteviktigt”

Björn Eriksson, generaldirektör vid Socialstyrelsen, är gäst i ett extraavsnitt av Läkemedelspodden. Det handlar om avgående statsepidemiologen Magnus Gissléns stenhårda kritik mot sin tidigare arbetsgivare Folkhälsomyndigheten.

Björn Eriksson säger i Läkemedelspodden att situationen är ”mycket olycklig”.

– Vi systermyndigheter lider med Folkhälsomyndigheten. Vi tycker att det är jättejobbigt att ha blivit en sån här situation. Anseendet och förtroendet för vårdens myndigheter är jätteviktigt. Då är det så att man måste ha ett starkt förtroende för hur man leder en myndighet och se till att medicinsk expertis tas om hand. Och det kan göras på många olika sätt.

Kärnan i den tidigare statsepidemiologens kritik är att ledningen saknar relevant medicinsk kompetens, att ingen i ledningsgruppen är läkare. Han slår också ned på maktspel, ineffektivitet och slöseri med skattemedel.

Björn Eriksson har haft nytta av att vara läkare

Björn Eriksson har sin bakgrund inom vården som hjärtläkare.

Han tror att det spelar viss roll för hur han och Socialstyrelsen utför sitt arbete.

– Jag har haft nytta av att vara läkare. Det har ofta underlättat eftersom jag arbetat i medicinska sammanhang hela tiden. Framför allt underlättar det för mig i mina kontakter med hälso- och sjukvården.

Men i och med att jag är läkare så är det också en extra uppförsbacke för mig att få fullt gehör inom andra områden som Socialstyrelsen har. Om man kommer till socionomer, och den sociologiska vetenskapen, så antar man kanske att jag inte kan så mycket. Där är jag lärjunge som alla andra.

Vill att det ska finnas professionell förankring

Han poängterar att det, för Socialstyrelsen, är bra om myndighetens olika områden är representerade i ledningsgruppen, vare sig det gäller socialtjänst. hälso- och sjukvård, tandvård eller äldreomsorg.

– Personligen brukar jag alltid försöka se till att man har människor med förankring i den verksamhet som vi är till för, man kanske till och med har yrkeserfarenhet därifrån. Så det kan vara bra. 

Samtidigt påpekar han att ledarskap handlar om att skickliggöra, att se till att andra får möjlighet att göra sitt allra bästa.

– Det viktigaste är hur jag leder myndigheten och att vi verkligen får fram rätt kunskap och den bästa konsensus från olika typer av nationella experter.

I Socialstyrelsens ledningsgrupp på tolv personer sitter två läkare, Björn Eriksson själv och statschefläkaren Thomas Lindén. Sedan är andra professioner, som biomedicinska analytiker och socionomer, representerade.

Björn Eriksson framhåller att Socialstyrelsens högsta beslutande organ, styrelsen, har många vetenskapligt meriterade personer. Inom det medicinska området bland annat tidigare medicinprofessorn och generaldirektören Kjell Asplund.

– Så vi är ganska väl försedda just när det gäller ledningsfrågor.

Ledningen ska lyfta den medicinska expertisen

På frågan om den senaste tidens turbulens kring Folkhälsomyndigheten fått Socialstyrelsen att ta en titt på sin egen kompetens svarar Björn Eriksson att det är en diskussion som alltid behöver föras.

– Och jag tror, eller jag vet, att Folkhälsomyndigheten kanske velat ha en lugnare diskussion än vad det blivit.

– Men vi tycker att det är jätteviktigt. Vi bygger på vetenskap och beprövad erfarenhet, det är hela vitsen. Det vi ska göra som ledning är att se till att den medicinska expertisen syns och gör avtryck.

Björn Eriksson återkommer till hur viktigt det är att myndigheterna har stort förtroende bland allmänheten.

– Ingen vill att förtroendet för myndigheterna i Sverige, och särskilt inte vårdmyndigheterna, ska minska.

Måste vara öppna med sina brister

Han påpekar att myndigheternas anseende steg under pandemin.

– Det finns en nationell expertis som samlas upp i statens myndigheter och den ska man våga lita på i framtiden. Det ska vi göra allt för.

– Och det kommer att innebära att vi måste vara jätteöppna med allt som är våra brister och tillkortakommanden.

Hör också Björn Eriksson berätta i Läkemedelspodden om risken för att Socialstyrelsen skulle hamna i hetluften på ett liknande sätt, om förankringen i forskarsamhället och vad man kan lära av det som hänt.

Du kan lyssna direkt i spelaren här ovanför. Du hittar också Läkemedelspodden hos Spotify, Youtube, i din mobil och på andra ställen där poddar finns.

FDA ökar säkerhetskraven på Leqembi i USA

0

USA:s läkemedelsmyndighet FDA meddelar att man ökar säkerhetskraven på Leqembi (lekanemab). Undersökning med magnetkamera för att övervaka den potentiellt allvarliga hjärnbiverkningen Aria ska göras tidigare under behandlingen än hittills. Detta för att upptäcka biverkningen tidigare och eventuellt skjuta upp eller avbryta behandlingen.

Viktigt upptäcka hjärnsvullnad

I USA har den ursprungligen svenskutvecklade antikroppen lekanemab varit godkänd mot Alzheimers sjukdom sedan 2023 under namnet Leqembi. Liksom i EU, där läkemedlet godkändes 2024, är övervakning för att upptäcka biverkningen Aria en viktig del av säkerhetsuppföljningen.

Aria är en förkortning av Amyloid related imaging abnormalities och innebär svullnad och ibland blödningar i hjärnan. Biverkningen kan vara allt ifrån ofarlig och övergående till livshotande.

Leqembi ges i form av återkommande infusioner. Hittills har FDA rekommenderat undersökning med magnetkamera inför den femte infusionen. Europeiska Ema har liknande krav som föreskriver magnetkameraundersökning före den första, femte, sjunde och fjortonde dosen.

Fler fall upptäcktes

Men i USA ökar nu säkerhetskraven på Leqembi. Vården ska undersöka patienter som får Alzheimerläkemedlet med magnetkamera redan inför den tredje dosen.

Bakgrunden är att den rutinmässiga säkerhetsövervakningen identifierade sex dödsfall tidigt under behandlingen som ledde till en fördjupad säkerhetsanalys. Analysen var inriktad på att bedöma risken för att allvarlig ARIA kan uppträda redan tidigt under behandlingen.

I analysen identifierade FDA 101 fall av allvarlig ARIA med hjärnsvullnad. Av dessa fall inträffade 24 före den fjärde infusionen, 41 mellan den fjärde och femte infusionen, samt 36 efter den femte infusionen.

FDA påpekar att samtliga dessa patienter hade symtom som gjorde att de fick en magnetkameraundersökning tidigare än planerat. Det betyder att patienter med symtomfri tidig ARIA inte finns med i fallgenomgången och att förekomsten därför kan ha underskattats.

Säkerhetskraven på Leqembi höjs

FDA menar att de ökade säkerhetskraven på Leqembi syftar till tidig upptäckt av hjärnbiverkningen så att vård, patient och anhöriga kan ta ställning till om och i så fall hur behandlingen ska fortsätta.

Receptläkemedel utan subvention ökar snabbt

Försäljningen av receptläkemedel utan subvention har ökat med 9,4 procent det senaste året. Det kan jämföras med den femprocentiga ökningen för läkemedelsmarknaden i stort. Det här framgår av Läkemedelsindustriföreningen Lifs senaste månadsstatistik över läkemedelsförsäljningen i Sverige.

Siffrorna gäller läkemedelsföretagens försäljning under perioden 1 augusti 2024-31 juli 2025. Under dessa tolv månader ökade läkemedelsföretagens intäkter för receptläkemedel inom läkemedelsförmånen med 7,3 procent. Och intäkterna för förskrivning utanför förmånen alltså med drygt två procentenheter mer.

– Det tickar på mer i den delen av marknaden. Sannolikt ligger förklaringen i att förskrivningen av läkemedel mot obesitas har ökat och fortsätter att öka, säger Karolina Antonov, analyschef på Lif, till Läkemedelsvärlden.

Läkemedelsföretagen hade intäkter på totalt 65,4 miljarder kronor under de tolv månaderna. Av detta stod förskrivning utan subvention för 2,9 miljarder kronor.

Förskrivning utan subvention ökar

Det finns en stor efterfrågan på obesitasläkemedel som Wegovy (semaglutid) och Mounjaro (tirzepatid) trots att dessa inte ingår i läkemedelsförmånen. Dagens medicin rapporterade nyligen att det såldes obesitasläkemedel för minst 655 miljoner kronor under perioden januari till juni 2025 i år. Detta var mer än försäljningen på 574 miljoner kronor under hela 2024.

Även Lifs statistik tyder på att förskrivningen av läkemedel utan subvention har accelererat i år. Under de tre månaderna april-juni ökade den med hela 37,7 procent.

Även parallellimport växer

En annan sektor där försäljningen ökar kraftigt är parallellimporterade läkemedel. Parallellimporten växte med hela 41,7 procent under tolvmånadersperioden.

– Det här är en utveckling som vi har sett under några månader. Min tolkning är att den beror på att den svenska kronan har stärkts vilket gör det mer lönsamt att parallellimportera, säger Karolina Antonov.

För läkemedelsmarknaden som helhet har ökningstakten dämpats. Den femprocentiga uppgången på tolv månader är lägre än tidigare. En sektor där försäljningen till och med minskade med 0,1 procent var rekvisitionsläkemedel, alltså läkemedel som används inom sjukvården.

Tar hjälp av AI mot antibiotikaresistens

Forskare vid Karolinska institutet presenterar tillsammans med internationella kollegor en studie av hur man kan använda AI mot antibiotikaresistens. Forskarna har använt så kallad generativ djupinlärning för att lära AI-modellen att designa nya antibiotikamolekyler. De första resultaten har nu publicerats i en studie i Cell.

AI mot antibiotikaresistens

I den aktuella studien utvecklade forskarna en AI-plattform som kan generera molekyler med verkan mot sjukdomsframkallande bakterier. Forskarna kombinerade generativ djupinlärning med proteomik, alltså kunskapen om proteiners interaktioner, funktion, struktur och sammansättning.

På detta sätt lärde sig modellen att identifiera möjliga målmolekyler i bakterieceller och designa antibiotikamolekyler riktade mot dessa måltavlor. Detta kan gå snabbare och bli mer effektivt än andra metoder för att få fram nya antibiotika.

– Vi går in i en era där generativ AI driver fram upptäckten av helt nya antibiotika mot några av de mest svårbehandlade bakterierna genom att utforska outforskade delar inom den kemiska rymden, säger en av forskarna, professor James Collins vid Massachusetts institute of technology, USA, i ett pressmeddelande från Karolinska institutet.

Hittade två lovande molekyler

Med den nya AI-metoden syntetiserade forskargruppen 24 kemiska föreningar. Sju av dessa visade sig ha antibakteriell aktivitet specifikt mot vissa bakterier. Två av molekylerna är särskilt lovande. De hade i djurförsök stark effekt mot infektioner med gonorré som är en sjukdom där antibiotikaresistens är ett snabbt växande problem.

De hade även stark effekt mot meticillinresistenta gula stafylokocker som bland annat kan orsaka allvarliga sårinfektioner och bölder. Molekylerna hade också låg toxicitet och helt nya verkningsmekanismer.

– Med hjälp av två olika AI-metoder designade vi molekyler som inte liknar några kända antibiotika eller något som bakterier normalt möter i naturen. Det ger oss ett helt nytt sätt att tackla resistensproblematiken, säger studiens huvudförfattare Aarti Krishnan, Massachusetts institute of technology, i pressmeddelandet.