“Vi tar det säkra före det osäkra”

Läkemedelsvärlden besökte en klinik i Sverige som genomför kliniska prövningar för att ta reda på hur det går till.

31 Mar 2016, kl 14:44
0

Anders Millerhovf, vd på CTC. Foto: Micaela Toresson/Läkemedelsvärlden.

Cornelia Lif Tiberg, medicinskt ansvarig på CTC. Foto: Micaela Toresson/Läkemedelsvärlden.

Bengt Dahlström, vetenskapligt ansvarig på CTC. Foto: Micaela Toresson/Läkemedelsvärlden.

Om CTC:

CTC är ett svenskt kliniskt CRO, contract research organisation, som grundades 2011 och har sedan dess varit delaktiga i ett 90-tal studier. Där ingår ungefär 25 fas I-studier, varav sju av dem är first in human-studier.
I Uppsala finns en sjukhusbaserad fas I-enhet inne på Akademiska sjukhuset. CTC har även två så kallade SMO-kliniker, en i Uppsala och en i Linköping. Det är en slags professionella forskningskliniker som enbart bedriver kliniska prövningar.
CTCs team består främst av läkare, apotekare, forskningssjuksköterskor, projektledare och monitorer.

"Tidiga kliniska prövningar är rigoröst kontrollerade och därför inträffar det väldigt sällan olyckor"

På Akademiska sjukhuset i Uppsala, mitt emellan centralintensiven och neurointensiven ligger CTC Clinical Trial Consultants ABs, CTC, forskningsklinik. Just nu pågår tre stycken first in human-studier, där samtliga är under pågående dosering. Inne på avdelningen ser det ut som vilken avdelning som helst på sjukhuset, men forskningskliniken är specialutrustad för tidiga kliniska prövningar. Det finns tolv sängplatser, fördelade i två rum. Ovanför sängarna i ett av rummen sitter lappar med namn på försökspersonerna och framför varje säng finns ett set provrör och en pärm där alla undersökningar dokumenteras.

Vid CTC pågår prövningar från fas I till fas III, varav vissa är långtidsstudier som pågår upp till tre år. Vid en del studier kommer försökspersonerna till kliniken någon gång per månad, medan andra är under en intensivare fas och doseras oftare.

Det är främst Life science-företag som genomför sina kliniska prövningar via CTC, men CTC kan även medverka i forskarinitierade studier.

– Våra uppdragsgivare kommer både från Sverige, Europa och utomeuropeiska länder. Det är positivt att så många svenska små företag väljer att ha sina prövningar hos oss, säger Anders Millerhovf, vd på CTC.

Genomförandet av studien finns noggrant beskrivet i ett studieprotokoll, som den som vill utföra prövningen skickat in och fått godkänt för av Läkemedelsverket och etikprövningsnämnden innan prövningen får starta.

Vid screeningtillfället får tilltänkta försökspersoner genomgå en noggrann läkarundersökning, som bland annat kan bestå av blodprover, puls, ekg och blodtryck. I samband med detta lämnas blodprover för kliniskt kemiska laboratorieanalyser.

Personerna sover kvar på kliniken över natten och på morgonen görs en bedömning av läkaren som ger det sista godkännandet för att personen kan doseras.

Därefter får försökspersonerna ett randomiseringsnummer och en sjuksköterska doserar exakt på den bestämda tiden som satts upp.

– Vi följer protokollet strikt för hur man får dosera och hur länge man ska vänta mellan att man doserar första personen till den andra och så vidare. Man står faktiskt och tittar på klockan och väntar in exakt på sekunden, säger Cornelia Lif Tiberg, medicinskt ansvarig på CTC, och pekar upp mot en digital klocka med stora röda siffror som sitter uppsatt inne i ett av rummen ovanför dörren.

Grundtiden man utgår från är när dosen ges och därefter tas prover på förutbestämda klockslag. Exempelvis klockan 2, 4, 6, 8 och 10. Blodprover tas och kliniska undersökningar genomförs vid förutbestämda tidpunkter reglerade i studieprotokollet. Försökspersonernas hjärtrytm övervakas med telemetriutrustning under ett eller flera dygn efter dosering.

Vid en first in human-studie doseras en person i taget. I vanliga fall får personen gå hem efter ett eller flera dygn när alla prover tagits, alla procedurer i studieprotokollet är genomförda och läkaren bedömer att försökspersonen kan gå hem.

Mellan olika dosnivåer gör alltid en intern säkerhetskommitté en bedömning av säkerhets- och tolerabilitetsdata samt farmakokinetiska data och tar därefter beslut om nästkommande dosnivå.

– Efter varje dosnivå beslutar den interna säkerhetskommittén om man ska gå vidare med en högre dos eller inte. I protokollet finns en ram för hur man får dosera, grundat på säkerhetsdata. Det finns även en grund för hur man ska göra valen, säger Cornelia Lif Tiberg.

Alla beslut dokumenteras skriftligt och syftet är att det ska finnas spårbarhet, så att man ska kunna gå tillbaka och se exakt varför man valt att göra på vissa sätt. Till exempel ska en inspektör från Läkemedelsverket i efterhand kunna gå in och se vad man gjort och varför.

– När försökspersoner får biverkningar bedömer vi svårighetsgraden på biverkningarna, diskuterar och tar det säkra före det osäkra. Det är ingen som vinner på att driva på. Gentemot försökspersonerna vore det etiskt fel och läkemedelsutvecklingen vinner inte heller på det, säger Cornelia Lif Tiberg.

Hon har erfarenhet av att man vid tre olika tillfällen fått avbryta eller backa i dosering på grund av oväntade biverkningar. Vid ett tillfälle, när man kommit upp i högsta dosen, fick en person biverkningar och därför valde man att inte fortsätta dosera hen eller andra personer.

– Vid en annan prövning fick en person obehagliga, men inte farliga, biverkningar så vi gick inte vidare med prövningen. Ingen har kommit till skada någon gång men det har varit obehagligt för försökspersonerna, säger Cornelia Lif Tiberg.

Vid en läkemedelsprövning i Rennes i Frankrike i januari i år avled en person och fem andra lades in på sjukhus för allvarliga biverkningar från läkemedelskandidaten. Samtliga hade gått upp i den högsta dosen och trots att en person hamnade på sjukhus fortsatte man dosera fler personer. Om något liknande skulle kunna inträffa i Sverige tycker Bengt Dahlström, vetenskapligt ansvarig på CTC, är svårt att svara på, men påpekar att det alltid finns en risk.

– Vi måste vara ärliga och säga att det alltid finns en risk när man ger läkemedel för första gången till en människa, säger han.

– Det viktiga är att försökspersonerna kan göra ett informerat val, att man vet vad man ger sig in på. Man ska vara medveten om att det finns en risk, även om den är väldigt liten så finns den där.

I Frankrike fick man kritik för att ha fortsatt dosera övriga deltagare i studien efter en sjukhusinläggning samt att man inte informerade övriga patienter om de uppkomna biverkningarna.

– Om vi får en biverkning som vi inte förväntat oss, oberoende av vilken grad den är, så informerar vi nästa grupp och nästa person om det. Dels vill vi ha välinformerade försökspersoner, men vi har också en skyldighet att informera dem. Om det dyker upp ny information under studiens gång måste vi informera försökspersonerna om det, säger Cornelia Lif Tiberg.

– Om vi skulle ha en sjukhusinläggning av en i gruppen skulle vi vara väldigt försiktiga innan vi fortsatte studien och utvärdera noga innan vi gick vidare, säger Anders Millerhovf.

En risk finns när läkemedlet kommer ut i praktisk, storskalig användning i och med att det är många som tar läkemedlet i en okontrollerad miljö.

– Tidiga kliniska prövningar är rigoröst kontrollerade och därför inträffar det väldigt sällan olyckor. Men när ett läkemedel kommer ut på marknaden finns inte kontrollen över om personen exempelvis tar andra läkemedel i kombination, säger Bengt Dahlström.

Olyckan i Rennes har ännu inte lett till några förändringar av regelverket för hur man genomför denna typ av prövningar.

– Det har inskärpt vikten av det sätt vi arbetar på, det vill säga försiktighetsprincipen. Man får inte invaggas i falsk trygghet, utan vi måste vara medvetna om och planera för att det värsta kan inträffa, säger Bengt Dahlström.

När det gäller kliniska prövningar i tidig fas har man en liten möjlighet att upptäcka sällsynta biverkningar. De visar sig först i större studier längre fram eller när läkemedlet kommit ut på marknaden.

– Det finns fall där ett par patienter av tiotusen fått allvarliga biverkningar och det kan leda till att man avbryter utvecklingen eller försäljningen av produkten, säger Bengt Dahlström.

Fakta om first in human-studier:

För att bedriva first in human-studier måste man vara inspekterad och godkänd av Läkemedelsverket i Sverige. Därefter inspekteras kliniken var tredje år. CTC inspekterades första gången 2012 och sedan 2015.

Forskningskliniken måste vara sjukhusbaserad och det måste även finnas ett nära samarbete med intensivvården. Det krävs tränad personal för att ta hand om eventuella akuta situationer. Försökspersonerna övervakas 24 timmar om dygnet vid dosering i samband med first in human-studier. Man måste även ha tillgång till ett kliniskt kemiskt laboratorium för att kunna få snabba provsvar om det är nödvändigt.

Micaela Toresson
Tidigare webbredaktör/medicinjournalist Läkemedelsvärlden.se
Föregående artikelDags att på allvar se Norden som en marknad
Nästa artikelTio gånger för hög dos till prematur