Nytt samarbetsprojekt om läkemedelstransportörer

Aktiva transportmekanismer anses allt mer betydelsefulla för omsättningen av läkemedel i kroppen. Jämfört med enzymsystemen är området dock relativt lite utforskat. Ett samarbetsprojekt mellan Uppsala universitet och Astrazeneca ska nu kartlägga de viktigaste transportproteinerna hos människan.

18 nov 2004, kl 17:30
0

Flera läkemedel transporteras i kroppen via särskilda aktiva (energikrävande) transportproteiner i cellmembranen. På så sätt är det till exempel möjligt för vissa hydrofila substanser att lättare passera hydrofoba barriärer som epitellagret i tunntarmen. Penicilliner, cefalosporiner och ACE-hämmare är exempel på läkemedel som absorberas via ett bärarprotein för små peptider.

Det finns också transportörer, så kallade effluxproteiner, som pumpar ut substanser från celler. Det mest kända effluxproteinet heter P-glykoprotein och uttrycks i flera vävnader i kroppen, bland annat i blod-hjärnbarriären där det hindrar många substanser från att tränga in i centrala nervsystemet.

Blygsam kunskap

Trots att man länge känt till de aktiva transportmekanismerna och i enstaka fall lyckats utnyttja dem som måltavla vid design av läkemedelsmolekyler för att förbättra absorptionsegenskaper är kunskapen om de inblandade proteinerna liten ? åtminstone om man jämför med vad man känner till om enzymsystemet cytokrom P450 som är centralt för hur kroppen bryter ned läkemedel.

Men på Biomedicinskt centrum i Uppsala ligger man nu i startgroparna för ett samarbetsprojekt mellan Uppsala universitet och AstraZeneca i Mölndal som ska kasta mer ljus över de viktigaste transportproteinerna.

? Intresset för aktiva transportmekanismer har ökat markant på senare år, inte minst har man inriktat sig på P-glykoprotein. Men det finns många andra transportproteiner som kan påverka läkemedelsdistributionen, säger Per Artursson, professor i läkemedelsformulering vid Uppsala universitet och initiativtagare till projektet.

? Vi kommer att gå systematiskt till väga och kartlägga de 30 som vi tror mest betydelsefulla transportörerna. Dessa kommer vi bland annat att uttrycka i olika cellsystem och studera hur de påverkar membrantransporten av ett stort antal utvalda läkemedelssubstanser, säger Per Artursson.

Bättre beslutsunderlag

Projektet kommer bland annat att drivas som en del i verksamheten för ett nystartat farmacevtiskt informatiklaboratorium

på Biomedicinskt centrum. En grundtanke är att använda datormodellering för att ge ledtrådar till vilka strukturelement hos läkemedelsmolekylerna som är avgörande för att de ska kunna utgöra substrat för transportproteinerna.

Man har också fått en ansökan godkänd hos Human Proteome Resource, en stor svensk satsning på kartläggning av människans proteiner (se LMV 10/04), med vars hjälp forskarna i ett senare skede hoppas få bättre kunskap om i vilka vävnader som de 30 aktuella transportörerna uttrycks.

Anna-Lena Ungell är docent och gruppchef vid den prekliniska avdelningen för farmakokinetik och bioanalytisk kemi vid Astrazeneca R&D i Mölndal. Hon betonar det ökade intresset för aktiva transportmekanismer inom läkemedelsindustrin och exemplifierar med att vissa företag numera screenar bort kandidatläkemedel som är substrat för P-glykoprotein.

Kunskaperna som kommer fram i det aktuella samarbetsprojektet hoppas man på Astra Zeneca använda till att skapa bättre laboratoriemetoder för tidig karakterisering av bolagets läkemedelskandidater. Därigenom vill man få större möjligheter att förutsäga eventuella interaktioner med andra läkemedel eller kroppsegna ämnen som är substrat för samma transportörer.

? Vi vill få bättre beslutsunderlag för vilka kandidater som är värda att utveckla vidare. En del transportproteiner kan också vara intressanta i sig som läkemedelsmåltavlor för vissa sjukdomstillstånd, säger Anna-Lena Ungell.

Påverkan på digoxin

Även om den mesta forskningen om aktiva transportörer har gjorts på preklinisk nivå görs insteg även kliniskt. Nyligen kunde till exempel ett forskarlag i Uppsala visa att nivåerna av hjärtmedicinen digoxin är högre i blodet hos patienter som samtidigt medicineras med kända hämmare för P-glykoprotein. (Se BMC Med 2004 Apr 2;2(1):8.)

Fyndet är intressant, menar Folke Sjöqvist, professor emeritus i klinisk farmakologi vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge.
? Men sammantaget får man nog säga att betydelsen av P-glykoprotein är modest, i alla fall dess roll som effluxprotein i mag-tarmkanalen. Digoxin är ett undantag eftersom det ges i så liten dos att det inte mättar kapaciteten hos transportproteinerna. Däremot kan man säga att det på senare tid anses spela större roll på andra ställen i kroppen som blod-hjärnbarriären, säger han.

? Den kliniska forskningen om aktiva transportörer bör på alla sätt uppmuntras. I dag vet vi egentligen väldigt lite, till exempel hur eventuell genetisk variabilitet i uttrycket av transportproteiner påverkar upptaget av vissa läkemedel. Det kan ligga många intressanta upptäckter om hörnet inom det här forskningsfältet, säger Folke Sjöqvist.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng