Annons

De lyckades tämja kolatomerna

Vikten av den ”palladiumkatalyserade korskopplingen” illustreras bra av historien om det lilla svampdjuret Discodermia dissoluta. På 33 meters djup i det Karibiska havet hittade forskare mot slutet av 1980-talet den till synes försvarslösa varelsen. Den saknar klor och huggtänder, den har inga ben eller fenor att fly med. Däremot har den utvecklat ett effektivt kemiskt […]

7 dec 2010, kl 15:32
0

Annons

Vikten av den ”palladiumkatalyserade korskopplingen” illustreras bra av historien om det lilla svampdjuret Discodermia dissoluta. På 33 meters djup i det Karibiska havet hittade forskare mot slutet av 1980-talet den till synes försvarslösa varelsen. Den saknar klor och huggtänder, den har inga ben eller fenor att fly med. Däremot har den utvecklat ett effektivt kemiskt försvar; giftiga substanser, komplexa till sin struktur, som skyddar djuret mot angrepp.   
Kemister har lärt sig att svampdjurs gifter kan ha en läkande verkan i människokroppen. Därför letar de i haven efter nya arter. I fallet med Discodermia dissoluta hittade forskarna snabbt att substansen discodermolide hade effekt på cancerceller. Amos B. Smith III, professor i kemi vid University of Pennsylvania, kommer ihåg när han första gången såg en strukturformel av substansen. De vackra formerna fångade hans öga:
– Som kemist tittar jag på strukturer varje dag. De flesta av dem ser ut som fyrkantiga byggnader, men då och då passerar en Louvren, säger han.

För att kunna kartlägga anticancereffekten närmare bestämde han sig för att försöka tillverka den ovanliga substansen på sitt laboratorium. En stor utmaning.
− Vi gjorde flera olika generationer av syntesen. Till slut fick vi fram ett gram av molekylen. På den tiden var det oerhört att kunna tillverka så mycket av en så komplex molekyl, säger Amos Smith.
Det är här som årets Nobelpris i kemi kommer in i historien. Utan upptäckten av palladiumkatalyserade korskopplingar hade han sannolikt aldrig lyckats.
– Vi använde Negishis kemi för en kritisk förening av två delar av molekylen, säger Amos Smith.   

Ei-ichi Negishi disputerade vid samma universitet som Amos Smith, University of Pennsylvania. Den 10 december kommer Ei-ichi Negishi, tillsammans med Richard F. Heck och Akira Suzuki, att ta emot och fira Nobelpriset för de palladiumkatalyserade korskopplingarna. Det handlar om kemiska reaktioner där metallen palladium katalyserar en sammanlänkning av två kolatomer från två olika molekyler (i homokoppling är det två likadana molekyler, men i en korskoppling två olika). Enkelheten i denna reaktion har revolutionerat tillvaron för läkemedelskemister.
− Det har gjort det möjligt att sätta samman molekylära byggstenar med hög effektivitet. Det är en milsten. Det har förändrat vårt sätt att bygga komplexa molekyler, säger Amos Smith.

Skelettet i en läkemedelsmolekyl utgörs oftast av bindningar mellan kolatomer. Dessa ger molekylen en viss form. På kolatomerna sitter sedan funktionella kemiska grupper som exempelvis kan ge läkemedelsmolekylen olika laddningar. Genom att manipulera formen och de funktionella grupperna kan kemister skapa en hög träffsäkerhet för läkemedlet.
Innan de palladiumkatalyserade korskopplingarnas tid var det svårt för kemister att foga samman alltför komplexa kolskelett. Kolatomer reagerar inte spontant med andra kolatomer. Därför behövde forskare ta till olika kemiska knep för att aktivera dem. Men detta ledde ofta till att kolen reagerade med andra atomer i molekylen och bildade oönskade biprodukter. I en process som kräver tiotals reaktionssteg fungerar inte detta. Blir svinnet i varje steg för stort, finns till slut inget material kvar att arbeta med.

Men tack vare palladiumkatalyserade korskopplingar behöver synteskemisterna inte längre aktivera kolatomerna så mycket. Istället låter de svagt aktiverade kolatomerna mötas på en palladiumatom. Där uppstår en närhet som gör att kolatomerna reagerar med varandra.
− Suzukireaktionen är så tolerant att man nästan kan koppla ihop vad som helst utan att det förstör andra delar av molekylen, säger Daniel Wiktelius, kemist vid Medivir, som utvecklar läkemedel.
Han säger att de palladiumkatalyserade korskopplingarna totalt har förändrat hur kemister tänker när de bygger molekyler. Istället för att bygga hela molekylen i en lång sekvens, bygger de olika delar av molekylen separat. Sedan fogar de samman dessa med olika former av korskopplingar, det utvecklas hela tiden nya varianter.
Daniel Wiktelius kan inte berätta exakt i vilka molekyler Medivir har använt palladiumkatalyserade korskopplingar, det är en affärshemlighet. Men han uppskattar att 5–10 procent av alla kemiska reaktioner vid Medivir är korskopplingar. På andra företag kan andelen vara högre.
− Det har bedömts att cirka en fjärdedel av alla reaktioner som görs i internationell läkemedelsindustri är palladiumkatalyserade korskopplingar. De har spelat en utomordentligt stor roll inom läkemedelsindustrin, speciellt när det gäller att snabbt och effektivt syntetisera nya organiska testmolekyler, säger Anders Hallberg, tidigare kemichef vid Astrazeneca i Lund, numer professor i läkemedelskemi och rektor vid Uppsala universitet.

Känt är att palladiumkatalyserade korskopplingar används i tillverkningen av bland annat antiinflammatoriska naproxen och astmaläkemedlet montelukast.
Exemplet med discodermolide är alltså bara ett av många. Men det illustrerar väl vad årets Nobelpris i kemi betyder för läkemedelsutvecklingen. Det gram som Amos Smith lyckades ta fram var tillräckligt för att hans kollega, Susan Band Horwitz, professor i molekylär farmakologi vid Albert Einstein College of Medicine, Yeshiva University, skulle kunna göra funktionella studier. Hon konstaterade att discodermolide binder till samma målmolekyl i kroppen som Taxol, ett av världens mest använda cancerläkemedel.
Substansen gick vidare till Novartis. ­Företaget modifierade syntesvägen, de bytte bland annat Negishireaktionen mot Suzukireaktionen, och fick fram cirka 60 gram discodermolide. Det var tillräckligt för att börja kliniska prövningar i fas I.
− Tyvärr visade de kliniska prövningarna med discodermolide att en förlängd dosering gav allvarliga problem med lungorna hos vissa patienter, säger Susan Band Horwitz.

Novartis la ner prövningen. Men en del av de svårt sjuka patienterna hade en liten effekt av substansen. Susan Band Horwitz menar att analoger av discodermolide behöver utvärderas kliniskt. Hon har studerat Taxol under många år och har sett hur problem kan vändas till framgång. Tillsammans med Amos Smith, och med hjälp av palladiumkatalyserade korskopplingar, analyserar hon nu varianter av discodermolide. Vissa av dessa är till och med ännu effektivare än discodermolide i laboratorieförsök. Förhoppningsvis kan de i framtiden hjälpa människor med cancer.

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng