Tidig behandling tros vara nyckeln

Att sätta in biologiska läkemedel tidigt kan vara tricket vid reumatoid artrit.

6 feb 2014, kl 10:41
0

Ronald van Vollenhoven. Foto: Bildmakarna

Johan Brun och Esbjörn Larsson. Foto: Amina Manzoor

"Det är något med sjukdomens förlopp. Vi misstänker att de inflammatoriska processerna börjar tidigt. När sjukdomen syns har den fått fäste och är därför svår att bli av med."

Forskarna tror att Reumatoid artrit, eller ledgångsreumatism, orsakas av att flera faktorer samverkar, där både livsstil och ärftlighet kan bidra. När Ronald van Vollenhoven, professor i klinisk behandlingsforskning vid Karolinska institutet, började forska kring reumatiska sjukdomar under tidigt 90-tal var behandlingsmöjligheterna mycket begränsade. De kunde främst lindra lidandet, men inte hindra skadeutvecklingen.
– Det fanns så kallade guldinjektioner, som egentligen var guldsalter. Men verkan var begränsad och det kunde ge stora biverkningar. Sedan kom metotrexat, som används än idag. Det var effektivare, men gav inte en fullgod förbättring för alla. Många patienter led verkligen av sin sjukdom, säger han.

Men i slutet av 1990-talet kom de biologiska läkemedlen som inkluderade TNF-hämmare. För RA-patienter innebar behandling med TNF-hämmarna en stor skillnad i effekt. De två första TNF-hämmarna, Enbrel och Remicade, godkändes 1998 i USA och 1999 i Europa.
– Det fanns en stor grupp patienter som inte varit hjälpta av annan behandling där vi kunde se en dramatisk förbättring av TNF-hämmarna, det var fantastiskt. Även de patienter som blivit bättre av metotrexat kunde se en förbättring, men inte lika stor. Dessutom var TNF-hämmarna synnerligen effektiva för att förhindra skadeutvecklingen, säger Ronald van Vollenhoven.

Men på grund av att TNF-hämmare är dyra, om än effektiva, får RA-patienter först prova behandling med metotrexat, och om inte det fungerar kan biologiska läkemedel bli ett alternativ. En ny studie i tidskriften the Lancet kan kanske förändra det. Ronald van Vollenhoven är medförfattare till studien där forskarna jämfört en kombination av metotrexat och Humira, adalimumab, med metotrexat och placebo. Patienterna i studien hade inte tidigare fått någon behandling mot sin sjukdom. Fler patienter som fick TNF-hämmaren nådde sitt behandlingsmål. De patienter som blev mycket bättre av kombinationsbehandlingen slutade behandlas med Humira efter sex månader. Trots att TNF-hämmaren togs bort kvarstod effekten under hela uppföljningstiden på ett år hos de flesta patienterna. 

Forskarna tolkar resultatet med försiktighet, men tror att det kan leda till tidigare och kortare behandling med biologiska läkemedel.
– Det här är en helt ny behandlingsprincip. Resultaten är uppseendeväckande, men en studie räcker inte fullt ut för att börja behandla på det här sättet. Spåret måste följas upp, säger Ronald van Vollenhoven. 

Och flera försök är på gång, bland annat i en ny nordisk studie. I den ska patienterna också få tidig behandling med biologiska läkemedel och se om det går att avsluta behandlingen med bibehållen effekt.  

En annan ny behandlingsprincip vid reumatoid artrit som studeras av läkemedelsföretagen är intracellulära enzymhämmare. Medan TNF-hämmare binder till TNF utanför cellen och hindrar vidare signalering, så verkar enzymhämmarna genom att blockera signalvägar inne i cellen. En metod är att hämma proteinet JAK, januskinas. Det finns idag en godkänd JAK-hämmare i EU, Jakavi som används vid behandling av myelofibros, blodcancer. Men man tror att överaktivering av JAK-signalering även har en stor betydelse vid reumatoid artrit. 

Läkemedelsföretaget Pfizer har utvecklat JAK-hämmaren tofacitinib, Xeljanz, för behandling av RA. Den har i flera studier visat sig vara lika effektiv som en TNF-hämmare. 
– När TNF-hämmarna kom 1999 var det som en revolution för den här sjukdomen, men det finns ett behov av fler behandlingsalternativ. Tofacitinib har i fem studier visat god effekt och att den bromsar upp skadeutvecklingen, säger Esbjörn Larsson, medicinsk rådgivare vid Pfizer.

Det handlar alltså inte om att konkurrera ut dagens behandlingar utan att erbjuda ett alternativ till andra behandlingar inom reumatologi. Det finns patienter som inte blir hjälpta av TNF-hämmare eller som hellre vill ta en tablett än en spruta. För till skillnad från TNF-hämmare som ges som injektion eller infusion är tofacitinib en tablett som tas två gånger dagligen.  

Xeljanz godkändes i USA i slutet av 2012 för patienter med reumatoid artrit som haft otillräcklig nytta av standardbehandlingen metotrexat. Läkemedlet godkändes i den lägre dosen, 5 mg två gånger per dag, och i godkännandet inkluderas en text där risk för infektioner och tumörsjukdomar ska beaktas. Det beslutades också i samråd med Pfizer om en uppföljningsstudie.  
När läkemedlet utvärderades av EMAs vetenskapliga kommitté CHMP blev nytta-riskbedömningen en annan och det godkändes inte.
– Det finns en förväntan på fler läkemedel och framför allt på en tablett. Vården saknar behandling för vissa patienter, så nejet var inte vad vi hade räknat med. Vi tyckte att vi hade presenterat data som visade tofacitinibs effektivitet och säkerhet, men CHMP nöjde sig inte med effektstudierna och var oroliga för risken för vissa infektioner, säger Esbjörn Larsson från Pfizer.

Ronald van Vollenhoven blev också besviken över att tofacitinib inte blev godkänt i EU, eftersom han tycker att det är ett behandlingsalternativ som behövs.
– Jag har respekt för de beslutande myndigheterna, men jag hade gjort en annan bedömning. Det finns en liten ökad risk för infektioner, men i den kliniska studien som jag var med i kunde vi inte se någon dramatisk ökning. Tusentals patienter har varit med i de kliniska studierna och många andra länder har redan godkänt tofacitinib.

Pfizer planerar att lämna in en ny ansökan i samråd med EMA, det är ett av de högst prioriterade områdena just nu för företaget. Ett sätt att möta oron för biverkningar kan vara att skapa ett register där de som behandlas med JAK-hämmaren ingår, så som man gjorde med TNF-hämmarna i slutet av 1990-talet. 
– Detta register har till exempel visat att TNF-hämmarna medför en ökad risk för tuberkulos, men också lärt reumatologerna vilka åtgärder som ska till för att minska denna risk. Registret har även visat att det inte finns någon generellt ökad risk för att få tumörsjukdom, en risk som reumatologerna i början inte säkert kunde utesluta, säger Johan Brun, medicinsk chef vid Pfizer. 

– Vi vet idag att sjukdomen i sig innebär en ökad risk för infektioner, cancer och förkortat liv, där data visar på 5-7 års förkortat liv vid ineffektiv behandling av sjukdomen. Genom att alla nuvarande och nya läkemedelsbehandlingar framöver kommer att registreras i exempelvis det svenska RA-registret kommer vi lära oss mer om sjukdomen samt effekter och bieffekter av läkemedel och hur dessa kan hanteras på ett så bra sätt som möjligt, fortsätter han.

Det finns dock patienter som redan idag med god effekt behandlas med tofacitinib i Sverige eftersom studierna på läkemedlet fortsätter. Dessutom finns det ett compassionate use-program för läkemedlet. Sådana behandlingar är möjliga för läkemedel som ännu inte godkänts där det medicinska behovet är stort. 

Fortfarande vet forskarna inte varför sjukdomen inte går att bota eller varför patienterna reagerar olika på läkemedlen, men tror att en förklaring kan vara att reumatoid artrit orsakas av olika processer som ser lika ut på utsidan. 
– Fler sjukdomar än vi trott har en kronisk inflammation i botten. Vi kommer att söka efter fler sätt att hämma inflammationen. Vi vet inte innan vilka som svarar på de olika behandlingarna, därför behöver vi hitta igenkänningstecknen så att vi kan skräddarsy behandlingen, säger Johan Brun. 

– Det händer ibland att sjukdomen försvinner, kanske hos 10-15 procent. Men det sker spontant och vi vet inte varför. Det är något med sjukdomens förlopp. Vi tror att de inflammatoriska processerna börjar tidigt. När sjukdomen syns har den fått fäste och är därför svår att bli av med, säger Ronald van Vollenhoven.

Det pågår mycket forskning kring ämnet. Några sådana är signalsubstansblockerare, vaccin mot RA och andra försök att stimulera immunsystemets egna självreglerande mekanismer.
– Det finns många idéer och behovet finns. Det finns fortfarande patienter som inte blir hjälpta av de behandlingar som finns idag. Målet är så klart att patienterna på sikt ska kunna klara sig utan medicin. Den yttersta framgången vore att hitta ett botemedel, men det är i nuläget avlägset, säger Ronald van Vollenhoven.

Reumatoid artrit

Reumatoid artrit kallas även ledgångsreumatism. Det är en autoimmun inflammationssjukdom. RA är den vanligaste reumatiska sjukdomen i Sverige med cirka 60 000 är drabbade. Orsakerna till sjukdomen är okända, även om ärftlighet och livsstilsfaktorer kan öka risken.

Läkemedelsbehandling av RA omfattar fyra läkemedelsgrupper: NSAID, antireumatiska läkemedel som exempelvis metotrexat, kortison och biologiska läkemedel, till exempel TNF-hämmare. Nya behandlingsprinciper är bland annat intracellulära enzymhämmare. Förutom Pfizers JAK-hämmare tofacitinib finns till exempel Astrazenecas SYK-hämmare fosfatinib, men forskningsprogrammet lades ned då kandidaten inte gav de resultat i fas III-studier som företaget hoppats på.

Amina Manzoor
Tidigare medicinjournalist Läkemedelsvärlden.se
Föregående artikel Fortsatt låg arbetslöshet för farmaceuter
Nästa artikel Astrazeneca ska spara mer

Vi använder cookies för att ge dig den bästa upplevelsen på vår webbplats. Mer information

Dina kakinställningar för denna webbplats är satt till "tillåt kakor" för att ge dig den bästa upplevelsen. Om du fortsätter använda webbplatsen utan att ändra dina inställningar för kakor eller om du klickar "Acceptera" nedan så samtycker du till detta.

Stäng