Att Alzheimers sjukdom har samband med överproduktion av ett ämne som heter ß-amyloid har varit känt sedan länge. Däremot har man inte tidigare kunnat visa samband mellan sjukdomens svårighetsgrad och amyloidinlagringen i hjärnan. Det har nu apotekare Jan Näslund och medarbetare i samarbete med en amerikansk forskargrupp kunnat göra tack vare en förfinad mätmetodik och ett unikt patientmaterial i New York.
Studien, som nyligen publicerades i JAMA (2000;283:1571-1577), visar att redan innan amyloidplacken bildas finns höga halter av fritt ß-amyloid i hjärnan som direkt korrelerar med grad av demens.
Dessa nya data avgör en 10-årig debatt om vilken av de två förändringarna som finns i hjärnan vid Alzheimers sjukdom ? plack av ß-amyloid eller neurofibrillära förändringar med proteinet tau ? som har betydelse för sjukdomen.
? Båda förändringarna finns i hjärnan vid Alzheimers sjukdom men man har varit oense om vilken betydelse de har för sjukdomen, säger Jan Näslund.
Hans studie utgör bevis för att ackumuleringen av små fragment av ß-amyloid peptiden (Aß) i regioner av hjärnan som påverkar minne och kognitiva funktioner är en tidig förändring i utvecklingen av Alzheimers sjukdom och därför intressant som mål för terapi.
Två förändringar i hjärnan
Även om diagnostik av Alzheimers sjukdom har blivit mycket bättre bland annat genom utveckling av PET-kamera är det fortfarande först när man vid obduktion ser de typiska förändringarna i hjärnan som man vet att det är Alzheimers sjukdom. En stor del av hjärnans nervceller är då skadade eller döda, framförallt i regioner som har betydelse för minne, intellekt och känsloliv och det är i dessa områden som man hittar plack och neurofibrillära förändringar.
? Man kan även se plack hos normalt åldrade individer, men hos de som har Alzheimers sjukdom ser man mycket mer plack och det finns en brytpunkt i sjukdomsutvecklingen där plackbildningen tar fart, säger Jan Näslund. I början av 90-talet upptäckte man att ß-amyloiden bildas i kroppens alla celler. En ännu olöst fråga är varför peptiden bara fastnar i hjärnan när den cirkulerar runt i blodet.
Ett starkt bevis för att ß-amyloid är viktig i sjukdomen är att det finns familjära fall av Alzheimers sjukdom. Man räknar med att 5 till 10 procent har en genetisk komponent och där kan man med ett enkelt blodprov avgöra om personen kommer att få sjukdomen.
Forskningshypotes
Två huvudargument mot amyloidhypotesen har varit att om ß-amyloid är så viktig skulle graden av plack i hjärnan korrelera med hur sjuk patienten är, vilket alltså inte har kunnat visas tidigare, samt att man i vissa fall kan se att neurofibrillära förändringar kommer före bildandet av plack.
Jan Näslund utgick därför från hypotesen att all ß-amyloid inte bildar plack och med så kallad ELISA-teknik mätte man nivåerna av fritt ß-amyloid i hjärnan i stället för att räkna plack.
Studien gjordes på 79 avlidna patienter från olika hem för äldre på Manhattan i New York, som innan de avled blev neuropsykologiskt utvärderade regelbundet var 6:e månad. De klassificerades i fem kategorier? från att inte vara dementa alls till att ha tveksam, mild, moderat eller svår demens. Beroende på att de var undersökta maximalt sex månader innan dödsfallet kunde man få med personer med mycket tidig Alzheimers sjukdom och med en ovanligt säker diagnos.
Man undersökte fem olika regioner i hjärnan. Resultatet visade att graden av demens korrelerade med halten av ß-amyloid i fyra av fem regioner.
? Hos de som har mild demens kunde man se stora ökningar av intracellulära aggregat av ß-amyloid men ännu inga plack. När dessa aggregat sedan växer till plack dödas så småningom cellen inifrån.
Olika typer av demens
De neurofibrillära förändringarna som till stor del består av proteinet tau är oftast ett resultat av ansamling av amyloidplack, men de kan även utvecklas i frånvaro av plack. Det verkar som om tau är mer kopplat till andra typer av demens som frontallobsdemens.
? Det betyder att i framtiden kan olika typer av demens komma att behandlas med olika typer av läkemedel, säger Jan Näslund.
Mål för läkemedelsterapi
För forskningen har tillgången på cellulära system och transgena djur varit betydelsefull. Upptäckten 1992 att ß-amyloid finns i alla celler har underlättat framtagandet av cellkulturer.
Den lilla peptiden ß-amyloid är en del av det större amyloidprekursorproteinet APP som sitter i cellmembranet. Tre olika enzym är involverade i klyvningen av APP som ger ß-amyloid. De enzym som bildar intakt ß-amyloid är ß- och g-sekretas. De mest potenta substanserna har testats på transgena möss, men inga resultat har ännu publicerats. De flesta substanser som identifierats i sådan screening hämmar g- och inte ß-sekretas. Identifieringen av ß-sekretas förra året kommer att möjliggöra direkt screening av substanser som riktas direkt mot detta enzym.
? Men mycket talar för att g-sekretas är det bästa målet för läkemedelsterapi, säger Jan Näslund. Det har dock visat sig extremt svårt att identifiera trots stora ansträngningar av läkemedelsindustrin.
Fortfarande vet man inte vilken funktion ß-amyloiden har normalt i kroppen och vad som händer om den hämmas.
Forskare har även studerat hur ß-amyloiden klumpar ihop sig ? alltså i ett senare steg i utvecklingen. Att försöka förhindra ihopklumpningen är också en möjlig väg till terapi, även om Jan Näslund tror mer på att hämma sekretaset. En annan teori är att ß-amyloiden bildas i samma utsträckning hos alla individer, men att alzheimerpatienter har sämre möjligheter att bryta ner peptider som har fastnat i hjärnan.
Ytterligare ett angreppssätt för att sänka nivåerna av ß-amyloid kommer från nyligen gjorda observationer att upprepad immunisering på transgena möss med ß-amyloid producerande antikroppar kan minska plackbildningen. Där har det nyligen startats kliniska försök.
Jan Näslund kommer nu att gå vidare med att försöka ta reda på var de initiala ß-amyloid aggregaten i cellen bildas. Han skall också undersöka cerebrospinalvätska från de 79 patienterna i den publicerade studien för att se om halten av ß-amyloid i centrala nervsystemet korrelerar de med mängder som fastnar i hjärnan.
Tidig diagnos viktig
För en framgångsrik behandling är det också viktigt att ta fram diagnostik så att man med enkla biologiska markörer kan hitta de tidiga fallen av sjukdomen. I väntan på det är det viktigt att på andra sätt upptäcka sjukdomen tidigt via hälsokontroller. Även om det kräver resurser är det väl använda pengar eftersom demensvården är oerhört dyr för samhället, menar Jan Näslund.
? Att det inte görs redan beror på att det saknas effektiv behandling, säger han. Acetylkolinesterashämmare kan möjligen kallas för bromsmediciner, de skjuter upp sjukdomen i drygt ett år. Det finns också visst hopp för antiinflammatoriska läkemedel, man vet att det finns inflammatoriska celler runt placken. Men dels återstår det att visa och även om det fungerar så är det sent i sjukdomen man griper in då placken redan är bildade.
? Samtidigt måste man komma ihåg att även om man inte kommer åt sjukdomens orsak gör samhället stora besparingar om man kan skjuta upp vårdberoendet ett år, säger han.