Förvåning och besvikelse. Det är två reaktioner efter MSD:s snabba agerande när preliminära resultat från Elite-II-studien presenterades i november. Enligt den finns inga signifikanta skillnader mellan losartans (Cozaar, MSD) och kaptoprils effekt på dödlighet vid hjärtsvikt.
Trots det neutrala utfallet meddelade företaget att man i dagsläget inte ansöker om indikationen hjärtsvikt i USA. Dessutom drar företaget tillbaka förstahandsindikationen i ett 20-tal länder.
Det finns ingen medicinsk grund till MSD:s beslut. Den mest sannolika förklaringen är att företagets högsta ledning agerat med företagets anseende för ögonen. ?Man tar hänsyn till Wall Street och företagets traditionstyngda etiska kodex?, säger en person med insyn i företaget.
Hopp för sviktpatienter
Ronnie Willenheimer, kardiolog vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö, var koordinator för den svenska delen av Elite:
? Eftersom vi i tio år misslyckats med att förmå läkare att ge sina sviktpatienter ACE-hämmare i tillräcklig omfattning hade vi hoppats på nya angiotensin-II-antagonister som losartan, säger han.
Trots ACE-hämmarnas sedan länge dokumenterat livsförlängande effekt vid hjärtsvikt, och trots entydiga rekommendationer, får färre än var tredje sviktpatient ACE-hämmare. Ronnie Willenheimer säger att det finns en djupt rotad skepsis mot ACE-hämmare bland svenska läkare.
? Det grundar sig på fel som gjordes när ACE-hämmarna var nya. I början användes för höga doser, speciellt vid behandlingsstart, vilket orsakade skador för en del patienter. Trots att vi idag har lärt oss att använda dem rätt så finns det fortfarande ett stort inbyggt motstånd bland annat bland distriktsläkare; det första ryktet är svårt att tvätta bort. Vi har nästan gett upp kampen att vända strömmen och har i stället riktat blickarna mot andra alternativ.
?Inkonsekvent?
Ronnie Willenheimer är förvånad över MSD:s reaktion.
? Agerandet är inkonsekvent. Om några länder bedömde att Elite-I var tillräckligt för förstahandsindikation vid svikt så kan ju inte det neutrala utfallet av Elite-II vara skäl för omvärdering. Snarare stärker studien indikationen.
Företagets snabba reaktioner riskerar att skada losartans värde på lång sikt.
? MSD skic-kar ut dubbla signaler, vilket är det värsta man kan göra. Man säger att studien inte påvisar några skillnader, men ändå vidtar företaget drastiska åtgärder innan studien offentliggjorts. Detta skapar osäkerhet. Även om indikationen inte ändras i Sverige så kan det faktum att MSD dragit tillbaka indikationer i andra länder göra svenska läkare mer försiktiga att använda losartan. I värsta fall får vi då en upprepning av det som drabbade ACE-hämmarna ? patienter får inte en behandling de mår bra av.
Ronnie Willenheimer anser att företaget lika väl kunde ha vänt på slutsatserna från studien.
? Eftersom losartan statistiskt sett inte var sämre än kaptopril finns ingen anledning att inte söka förstahandsindikation för losartan. Dessutom tolereras losartan signifikant bättre än kaptopril.
I Sverige är losartan godkänt för behandling av hjärtsvikt i andra hand när ACE-hämmare inte är lämpliga. Någon ändring har ännu inte diskuterats inom Läkemedelsverket. Verket har nyligen haft en workshop kring behandling av hjärtsvikt. Rapporten därifrån är vilande i avvaktan på publicering av Elite-II.
Hoppgivande studie
När Elite-I-studien avslutades för ett par år sedan fann man, som ett bifynd , att losartan hade en signifikant bättre effekt på mortaliteten vid hjärtsvikt än kaptopril. Det rörde sig om närmare en halvering.
Med detta fynd i ryggen initierade MSD en ny studie, Elite-II, vars syfte var att direkt jämföra effekten på dödligheten av losartan och kaptopril, en väl beprövad ACE-hämmare. Förhoppningen var självfallet att studien skulle konfirmera de hypoteser som genererades av den första studien.
Men så blev inte fallet. Man såg inga signifikanta skillnader mellan substanserna med avseende på de primära frågeställningarna. Snarare fanns det en svag, statistiskt icke-signifikant tendens att kaptopril var effektivare än losartan. Definitiva analyser får vänta tills hela studien publicerats.
Förbryllande skillnader
I Elite-I var mortaliteten 46 procent lägre för losartan. I Elite-II var den 12 procent högre för losartan. Att skillnaden är så stor kan troligen inte förklaras enbart med att antalet patienter var drygt fyra gånger fler i den senare studien, eller att uppföljningstiden var olika lång.
Patienturvalet var sannolikt olika. Den första utfördes på centra med stor forskningsvana där man har ett stort antal ?proffspatienter? som levt länge med sin svikt. I Elite-II deltog företrädesvis ?vanliga? sjukhus. Möjligen har därför många patienter i Elite-II kortvarig sviktsjukdom.
? Kanske visar det sig att effekten av losartan och kaptopril beror på hur länge patienten haft sin svikt. Det får vi se när studien publiceras, säger Ronnie Willenheimer.
Om utfallet av Elite-II blev en besvikelse för MSD så kan det bädda för konkurrenterna till losartan, eftersom MSD:s tidsmässiga försprång minskar. Inom något år förväntas resultat från två andra sviktstudier med angiotensin-II-antagonister: Val-Heft (valsartan, Novartis) och Charm (kandesartan, AstraZeneca).
Upplägget i dessa studier är dock annorlunda. I Val-Heft liksom i en del av Charm ges angiotensin-II-antagonister på toppen av annan behandling ? inklusive ACE-hämmare. I båda studierna används högdoser till skillnad mot Elite-studierna.
? Jag skulle vilja prova effekten av losartan i motsvarande höga dos, säger Ronnie Willenheimer.