Det finns tre dominerande faktorer som i grunden styr företagens läkemedelsforskning: kunskapsläget, marknaden och politiska beslut. En sammanställning av 18 företags forskningssatsningar 2003, visar hur dessa faktorer inverkar (figur 1). Kunskapsläget baseras på klinisk forskning och grundforskning. Av de upptäckter som görs inom grundforskningen, beror en del på slump andra på målinriktad forskning. Ett tidigt exempel på slumpens betydelse är Jenners kontakt med mjölkerskor i England och hans slutsats att kokoppor kunde användas i vaccin mot smittkoppor.
Samspel och feedback
Då man upptäckte att det fanns bakterier, och senare att de kunde orsaka sjukdom, kunde man inrikta sig på att skapa medel som dödade eller hindrade bakteriernas förökning utan att skada den sjuka individen. Så tillkom först sulfa och senare penicillin och efterföljare.
Receptorteorin är en annan viktig kunskap, som ledde till många olika typer av läkemedel. Man kunde med små molekyler till exempel stimulera receptorer på cellytan och fick så bland annat adrenerga medel mot astma. Om man blockerade andra adrenerga receptorer fick man betablockerarna. Framgångarna inom den genetiska forskningen har lett till nya behandlingar av tumörsjukdomar och mycket är säkert att vänta här för framtiden. Upptäckter i grundforskningen kan även leda till att etablerade terapier helt förändras. Ett exempel på detta är behandlingen av magsår.
Läkemedelsforskningen är starkt beroende av de tekniska förutsättningarna. Utvecklingen inom spektroskopi, separationstekniker, bildtekniker med eller utan radioaktiv inmärkning, djurmodeller, screeningmetoder och nu senast informationsbehandling öppnar nya fält och sätter gränser för forskningen. De många teknikerna gör att forskningen mot en sjukdomsgrupp numera bedrivs på många fronter. Inom cancer forskas till exempel kring monoklonaler, anti-angiogenes, klassiska cellgifter, kinasinhibitorer, apoptos, antisense, immunstimulering, hormoner och genterapi. Centrum i denna värld av möjligheter är den enskilde forskaren. Forskning är lagarbete, men utan hårt arbetande ledare, som till exempel Erik Jorpes, Görans Schill, Ivan Östholm, Bengt Samuelsson och Arvid Carlsson, hade vi inte haft alla de läkemedel vi har idag.
Viktiga forskningskomponenter kring nya terapier är samspelen med akademin och feedback från kliniken. Sådan feedback förekommer nu liksom tidigare, men det är möjligt att rapporter om biverkningar nu dominerar över rapporter om terapimöjligheter och det är därför oklart om kliniken nu ger lika många uppslag till nya användningsområden som tidigare. Man kan till exempel fråga sig om en läkemedelsgrupp som betablockerare skulle kunna utvecklas idag. Dessa medel skapades av entusiastiska forskare under viss tvekan från marknadssidan. Motståndet berodde på att indikationsområdet tycktes vara för smalt; betablockerare kunde kanske användas vid angina och arytmi. I kliniken fann man att de även sänkte blodtrycket och de blev därmed en jätteaffär för flera företag.
De nya läkemedel vi väntar på skall helst kunna användas för att hjälpa multisjuka äldre. För att dessa produkter skall komma fram måste informationsutbytet mellan sjukvården och läkemedelsforskarna öka. Denna växelverkan, som fått namnet ?translational medicine?, motverkas av gällande datalagstiftning, som hindrar att även avidentifierade terapidata kan användas i läkemedelsutvecklingen.
Skapar nischföretag
En andra faktor som styr företagens läkemedelsforskning är marknadskrafterna. Företagen måste kunna tjäna pengar på läkemedlen som de utvecklar och marknadsför. De stora företagen, Big Pharma, är globala och vill kunna marknadsföra sina produkter på många marknader. Med rätt produkter ger detta en möjlighet till mycket stora förtjänster, samtidigt som det ger en begränsning av hur många läkemedel, som man kan satsa på. Följden har blivit att färre läkemedel har kommit fram under de senaste åren trots mycket stora satsningar på forskning.
Analysföretaget IMS uppskattar antalet substanser i prekliniska försök år 2003 till cirka 3 700. Motsvarande uppskattning av Pharmaprojects för 2005 anger 7 500 substanser, en tredubbling sedan 1980. Under samma period har forskningskostnaderna innan godkännande mer än femdubblats, med övervikt för kliniska kostnader. Kostnaderna är olika för terapiområdena, till exempel mindre för cancer än för CNS beroende på mer omfattande prövningar för de senare. Detta förhållande, tillsammans med relativt hög betalningsvilja i västvärlden för cancerläkemedel, gör att vi nu ser allt fler nya preparat inom detta område.
Nya läkemedel inom olika grupper uppvisar även varierande möjligheter att nå marknaden. Antiinfektiva produkter har störst chans att lyckas och CNS-preparat kanske sämst. När rätt dos fastställts för de senare är chansen ändå endast 15 procent att de kommer ut på marknaden. Det finns tre huvudanledningar som stoppar ett forskningsprojekt, nämligen bristande säkerhet, för dålig effekt eller att preparatet med gällande ersättningssystem och patientantal blir olönsamt (figur 2). Bortfall på grund av brister i säkerhet och effekt kan företagen åtgärda själva genom tekniker för tidig utsortering och större integration mellan preklinik och klinik. Efterfrågan och ersättning styrs däremot av samhälleliga beslut.
Under senare år har även forskningens lokalisation blivit beroende av marknaden. Den flyttar till miljöer där dess förutsättningar är bäst. Det innebär indirekt en styrning av riktning och tempo. Till marknadsmekanismerna måste man även räkna det omfattande forskningsstöd som åstadkoms via ideella stiftelser som Cancerfonden, Hjärtlungfonden med flera i Sverige och för u-länderna tack vare Melinda och Bill Gates stiftelser för att utrota TBC och malaria.
Tidigare fanns många mindre bolag, som agerade internationellt, men på begränsade marknader med för dessa avpassade produkter. Fusioner bland dessa har skapat Big Pharma. Inom dessa bedöms läkemedel med mindre försäljningspotential ofta som ointressanta och de kommer därför inte ut på marknaden. Nya marknader och nya företag står emellertid för dörren, närmast i Asien. Marknaden generar också nya nischföretag, i Sverige främst inom biotechområdet. Det finns en tendens att dessa skapar och utvecklar smalare indikationsområden än de som intresserar Big Pharma.
Staten styr
Politiska beslut är den tredje faktor, som styr läkemedelsforskningen. Det sker via lagstiftning och ekonomiska styrmedel. Lagar och regelverk av betydelse är till exempel djurskyddslagar, patent- och datalagstiftning samt krav på dokumentation för läkemedels godkännande. De senare har som bekant vuxit enormt sedan regelverket introducerades 1968. Ett belysande exempel gavs nyligen i Läkartidningen, som visade att i FASS första upplaga 1966 fanns 36 korta rader om Tegretol och i årets upplaga 522. Ett annat exempel på regelstyrning är den upprensning i floran av fasta kombinationspreparat, som Socialstyrelsens dåvarande läkemedelsavdelning gjorde i början på 70-talet. Avdelningens då berättigade negativa inställning mot fasta kombinationer påverkade området i decennier och än idag.
Statens ekonomiska styrmedel avser tjänstetillsättningar och anslag till universitet och forskningsprogram som administreras av Vetenskapsrådet, Vinnova, Nutek med flera. Utformningen av företagsskatter och avdrag, läkemedelssubventioner, liksom anslag till landstingen, styr också läkemedelsforskningen. Statsmakternas uttalade värderingar är också styrande. Betoningen på prevention har haft stort genomslag. Samhällets rädsla för HIV resulterade via såväl forskningsanslag som snabbare godkännanden i nya, effektiva läkemedel. Kanske får vi en repris med nya läkemedel mot fågelinfluensa. En annan rädsla, nämligen för biverkningar, har lett till att forskningen styrts till att minimera dessa, till exempel via läkemedel med enkel metabolism. Vi kommer därför att få fler och dyrare läkemedel mot smala patientgrupper.
Tidigast om tio år
Vi kan konstatera att läkemedelsforskningen påverkas av många krafter. Det nuvarande kraftfältet ger oss inte alltid de läkemedel, som vi mest behöver. Skulle situationen förbättras om politikerna pekade ut de läkemedel de ansåg mest angelägna att ta fram och om läkemedelsföretagen tidigare offentliggjorde sina strategier? De läkemedelskandidater som idag dockar proteiner på kemisternas dataskärmar finns på marknaden tidigast om tio år.
I nästa artikel, den femte och sista i denna serie, tar vi upp hur läkemedel bör användas bättre.